HEDEFE YÖNELİK TEDAVİLERDE GEÇ YAN ETKİLER. DR. MELİH CEM BÖRÜBAN Selçuk Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji B.D.

Transkript

1 HEDEFE YÖNELİK TEDAVİLERDE GEÇ YAN ETKİLER DR. MELİH CEM BÖRÜBAN Selçuk Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji B.D.

2 HEDEFE YÖNELİK TEDAVİLER Kemoterapiye göre: Tümör hücreleriini spesifik olarak hedef alırlar. Normal hücrelere kemoterapiye göre yan etkileri daha azdır. İlaç direci gelişimi daha azdır. Kümülatif yan etkileri daha azdır. Doz sınırlayıcı yan etkileri daha azdır.

3 Anti-VEGF Stratejileri 1. AntiVEGF antikorları 2. AntiVEGF Reseptör Antikorları p85 ras PLCg GRB2 SOS 3. VEGFReseptör Tirozin kinaz inhibitörleri

4 Bevacizumab VEGF yi bağlar Anti-VEGF antikoru (Bevacizumab) VEGF P P P P VEGFR-1 P P P P VEGFR-2 Endotel hücresi Presta et al. Cancer Res. 1997;57:4593.

5 Bevacizumab Rekombinant İnsan monoklonal IgG1 antikoru VEGF e bağlanarak VEGF ün yüzey endotel hücreleri üzerindeki reseptörleri ile etkileşimini engeller(flt-1 ve KDR) Endotel hücre proliferasyonu ve yeni damar oluşumunu engeller.

6 ENDİKASYONLARI Metastatik kolorektal kanserlerde intravenöz 5- Florourasil bazlı kemoterapilerle birlikte 1. ve 2. basamakta Unrezektabıl, lokal ileri evre veya metastatik KHDAK da karboplatin ve paklitakselle birlikte Metastatik Her-2 (-) kemoterapi almamış meme kanserli hastalarda paklitakselle birlikte.

7 SIK GÖRÜLEN YAN ETKİLER Gastrointestinal perforasyon, fistül formasyonu, intra-abdominal abse ( %2,4) Gastrointestinal sistem dış fistül formasyonu (< %3) Yara iyileşmesi komplikasyonları (%0,8) Hemoraji

8 Arteriyel tromboembolik olaylar Hipertansiyon Reversibıl posterior lökoensefalopati Nötropeni ve enfeksiyon Proteinüri Konjestif kalp yetmezliği İnfüzyon reaksiyonları

9 GEÇ YAN ETKİLER Gastrointestinal perforasyon (fistül formasyonu, intra-abdominal abse ile komplike olabilir ( %2,4) Pazarlama-sonrası klinik çalışmalarda %1 % 30 u fatal seyirli Genellikle ilk 50 haftada Bir yıla kadar görülebilir. Perforasyon olan hastalarda tedaviyi kalıcı olarak kesmek gereklidir.

10 Gastrointestinal perforasyon çalışma kontrol Kemo-Bev % 3. kol AVF2107 (IFL+-bev) AVF2192(Fl +-bev) 0, FU/LV+bev ECOG 3200 (FOLFOX+bev 0 1 1,3 bev tek başına

11 GI perforasyon için risk faktörleri Akut divertikülit İntra abdominal abse GI obstrüksiyon Perforasyon bölgesinde tümör Abdominal karsinomatozis Abdominopelvik radyoterapi Daha önce abdominal cerrahi (kolorektal, pankreas, over)

12 Gastrointestinal sistem dışı fistül formasyonu (< %3) Fatal olabilir. Trakeo-osefajiyal, bronkoplevral, biliyer, vajina ve mesane. 6 ay içinde gelişebilir. Tedaviyi kalıcı olarak kesmek gerekir.

13 Proteinüri Çalışmalarda : Grade 3-4 proteinüri (> 3,5gr/24 saat) % 3 - En sık metastatik RCC lu hastalarda yapılan çalışmalarda görülmüştür % Nefrotik sendrom % 0,5 Bevacizumabın kesilmesinden sonra geç dönemde de protienüri normal sınırlara gelmemektedir.

14 Konjestif kalp yetmezliği % 2 oranında Daha önce antrasiklin alanlarda % 3,8 Paklitaksel + Bevacizumab alanlarda % 2,2

15 Hipertansiyon Grad 3-4 HT Görülme sıklığı % 8-18 arasında değişmektedir. Hastaların % 1,7 sinde kontrol edilemeyen HT gelişebilir. ACE inhibitörleri, Beta blokerler, diüretikler, Ca kanal blokerleri ile kontrol altına alınabilir. Tedavi sırasında 3-4 haftada bir tansiyon kontrolü Tedavi sonrasında 4 aya kadar tansiyon takibi gerekir geç dönemde de HT görülebilir.

16 Tümör EGFR Ekspresyon oranı Meme 14 % - 91 % Kolon 25 % - 77 % Akciğer kanseri 40 % - 80 % (KHDAK) Baş-Boyun 80 % - 95 % Over 35 % - 70 % Pankreas 30 % - 50 %

17 İnsan Epidermal Büyüme Faktörü Reseptör Ailesi EGF, TGFa, b Cellulin Amfiregulin, HB-EGF Spesifik ligantı yoktur dimer parteneri olarak fonksiyon görür Heregulinler NRG2 NRG3 Heregulinle β-selulin TK TK TK erbb1 HER1 EGFR erbb2 HER2 neu erbb3 HER3 erbb4 HER4

18 EGFR nin Yapısı Ekstraselüler Domain Transmembran Domain TK Intraselüler Domain

19 EGFR tyrosine kinase inhibitörleri EGFR sinyallerini inhibe etme stratejileri Anti-ligand Anti-EGFR mab ler mab ler Bispesifik Ab ler Immune effectör hücreler ATP TK TK TK TK

20 CETUKSİMAB Cetuximab + radyoterapini x radyoterapi çalışmalarında bütün toksisite düzeyleri göz önüne alındığında geç radyasyon toksisitesi eş zamanlı Cetuximab alan gurupda daha fazla bulunmuştur. Grad 3 ve 4 toksisite yönünden ise guruplar arasında geç toksisite yönünden fark bulunamamıştır.

21 En çok etkilenen bölgeler Tükrük bezleri Larinks Subkutan doku Mukozmemranlar Osefagus Deri

22 Panitumumab Vectibix (panitumumab) bir rekombinant, insan IgG2 kappa monoklonal antikorudur spesifik olarak EGFR ye bağlanır EGFR eksprese eden kolorektal tümörlerde endikedir. Hipomagnezemi yapar. Tedavi sırasında ve tedavi sonrasında 8 hafta boyunca Mg ve Ca düzeyleri izlenmelidir.

23 ERLOTİNİB Epidermal büyüme Faktör Reseptörü (HER1/EGFR) tyrosine kinaz inhibitörü. Lokal ileri evre ve metastatik KHDAK unda daha önce en az bir kemoterapi alanlarda Lokal ileri evre anrezektabıl ve metastatik pankreas kanserinde gemcitabin ile birlikte

24 Yan Etkiler Cilt döküntüleri Diyare Ateş Pulmoner toksisite

25 Erlotinib Erlotinib ile yapılan tüm çalışmalarda (4900 hastada) pulmoner toksisite %0,7 Semptomlar erlotinib tedavisi başladıktan 5 gün ile 9 ay arasında ortaya çıkabilir.( ortalama 39 gün)

26 pnömoni, radyayon pnömonisi, hipersensitivite pnömonisi, interstisyel pnömoni, interstisyel akciğer hastalığı, obliteratif bronşiolitis, pulmoner fibrozis, ARDS,

27 Akciğer kanseri çalışmalarında vakaların çoğu Eşzamanlı veya daha önceden kemoterapi alan hastalarda Daha önce radyoterapi alan hastalar Akciğer parankim hastalığı olanlar Metastatik akciğer kanseri olanlar Pulmoner enfeksiyonu olanlar

28 . Açıklanamayan ateş, öksürük, dispne varsa tedavi kesilmeli. Tanısal işlemler yapılmalı İnterstisyel akciğer hastalığı tanısı konulursa tedavi kalıcı olarak kesilmeli

29 Gefitinib Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörü (HER1/EGFR) tiyrozin kinaz inhibitörü. Benzer pulmoner toksisite görülmektedir.

30 TRANSTUZUMAB EGFR-2 proteini (her-2) ye karşı geliştirilen monoklonal antikor.her-2 proteininin ekstraselüler domainini bağlar

31

32 KARDİYOTOKSİSİTE PATOGENEZİ Her-2 embriolojik kardiogenezisde önemli bir rol oynamaktadır. Her-2 yetişkin miyokardında PCR la gösterilmiştir. Antrasiklin kullanan hastaların miyokardında daha fazla HER 2 saptanmıştır. Radyoaktif olarak işaretlenmiş herseptinin miyokartta da tutulduğu gösterilmiştir. Lee et al; Nature, 1995 Behr et al; N. England J Med; 2001

33 Doksorubisinle daha önce tedavi edilen hastlarda Gizli miyokart hasarı Supklinik disfonksiyon ve anormal histoloji oluşturur. HER2-neu + GP130 kardiak hasarın tamiri için gereklidir Herseptin bu mekanizmayo bloke ediyor olabilir. Ewer et al; Proc. ESMO 2002 Abs.# 184

34 Trastuzumaba bağlı kardiotoksisitenin ErbB/neuregülin yolu üzerinden geliştiği düşünülmektedir.transtuzumab neuregülinin miyokarttaki koruyucu etkisini kısmen bloke etmektedir. ChienKR..Cell1999;98: Crone SA,, et al..natmed 2002;8:

35 Transtuzumab+antrasiklin kardiyotoksisite %27, KKY %16 (NYHA klas III, IV) Transtuzumab+paklitaksel kardiotoksisite %13, KKY %2 Transtuzumab (tek başına) Kardiotoksisite % 3-7, tedavi dozu veya süresinden bağımsız.

36 Docetaksel,vinorelbin, platinlerle kombinasyonunda toksisite daha az. HERA,NCCTG N9831,NSABP-B31 çalışmaları adjuvan Kt+ transtuzmabın hastalıksız sağkalım katkısını göstermiştir. LVEF nundaki düşüşe bağlı olarak tedavi kesilir. Tedavi kesildikten sonra genellikle düzelir.

37 MONİTORİZASYON Endomyokardiyal biopsi LVEF (RNVG, 2D EKO) Antimyozin antikor sintigrafisi Troponinler

38 Glomerulopatİ: Pazarlama sonrası çalışmalarda nadirde olsa glomerulupati ve nefrotik sendrom görülmüştür Vakalar tedavinin 4. ayı ile 18.ayı arasında bildirilmiştir. Patoloji membranöz glomerulonefrit, fokal glomeruloskleroz Komplikasyonlar Volüm yüklenmesi Konjestif kalp yetmezliği.

39 Lapatinib EGFR/ErbB1 ve Her2/ErbB2 yi inhibe eden oral dual bir tyrozinkinaz inhibitörü. Refrakter metastatik meme kanserinde ve beyin metaztazlarında etkili hasta 1674 ü meme CA 1094 ü 6 aydan fazla lapatinib kullanmış. Semptomatik ve asemptomatik LVEF azalması meme CA lı ve diğer hastalarda %1,3 Semptomatik LVEF azalması nonprogresif ve geri dönüşümlü.

40 Imatinib Mesylate (Gleevec, STI571, CGP57148B) ABL, BCR-ABL, PDGFR and KIT tyrozine kinazların potent inhibitörü

41 Geç yan etkiler Klinik çalışmalarda : Ciltte incelme Kolay yaralanma Saçlarda incelme Supkonjiktival hemoraji Halsizlik Anemi

42 Uzun dönem kullanımda Yapılan hayvan deneylerinde : Hapatik : hepatoselüler nekroz, safra yolu nekrozu safra yolu hiperplazisi Renal : BUN, Kreatininde artış Kardiak : kardiyomyopati İmmünsüpresyona bağlı yan etkiler : fırsatçı enfeksiyonlarda artış

43 Sunitinib Gastrointestinal stromal tümörlerde İmatinib mesilat sonrası ve RCC da endike olan bir mültikinaz inhibitörü. Sunitinib ile tedavi olan hastaları %21 inde LVEF nunda normalin altına düşüş izlenmiş ancak geri dönüşümlü ve asemptomatikmiş. Bulgular 1. ay ile 14. ay arasıda çıkabiliyor. LVEF %50 nin altına inerse veya %20 den fazla azalırsa doz azaltılmalı yada tedavi kesilmelidir.

44 Uzun süreli tedavilerde hastalar HT (%20) ağır HT (%4) Hipotiyroidi (%4) yönünden yakın takip edilmelidir.

45 CD20 antigen - Hidrofobik 35 kd fosfoprotein - Sadece B hücrelerinde eksprese edilir. - B hücreli lenfomaların %90 nından fazlasında mevcuttur. - Hücre siklusunun başlaması ve diferansiyasyon için gereklidir. Rituximab Kanser tedavisi için FDA onayı alan ilk antikor. NHL tedavisinde endike Rituximab: Anti-CD20 Monoklonal Antikor

46 B lenfositler üzerindeki immünoterapi hedefleri DR CD19 slg CD20 CD22 B lymphocyte

47 Rituksimab ın etki mekanizması Anderson et al. Biochem Soc Trans 1997; 25:705-8; Golay et al. Blood 2000; 95:3900-8; Reff et al. Blood 1994; 83:435-45; Clynes et al. Nat Med 2000; 6:443-6; Shan et al. Cancer Immunol Immunother 2000; 48:673-83

48 Uzun dönem yan etkileri B hücre deplesyonu yapmaktadır.( RA,SLE, MS de de kullanılmaktadır. ) Enfeksiyon Bakteriyel ve viral enfeksiyon riski artar. Hepatitis B reaktivasyonu olabilir.

49 Rituksimab viral enfeksiyonlara neden olabilir veya viral enfeksiyonları reaktive edebilir. Rituximaba bağlı Progresif multifokal lökoansefalopati (PML) vakaları bildirilmiştir. JC virüsü yetişkinlerin % 80 nında latent olarak bulunur ve rituksimab kullanımıyla reaktive olarak PML yapabilir. Yaklaşık SLE hastanın katıldığı bir çalışmada 2 vaka bildirilmiştir. Pazarlama sonrası geri bildirimlerde vakaları sayısı artmıştır.

50 1.Vaka : 70 y bayan lupus nefriti ve hemolitik anemi. Yılda iki kez Rituksimab alıyor. Steroid kullanıyor 2. yılın sonunda vertigo, yürüme güçlüğü gelişiyor. MRI : multibıl lezyonlar. Biobsi : klasik PML bulguları. 45 y bayan hasta, steroid ve siklofosfamid kullanıyor yılları arasında 3 kür rituksimab alıyor da PML gelişiyor.

51 Romatoid artritli ve rituksimab kullanan 3 hastada psöriasis aktivasyonu rapor edilmiştir.( tedavinin 16. ve 20. aylarında ) B hücre deplesyonuna bağlı T hücre hiperaktivasyonu? B hücrelerinin T hücreleri üzerindeki kontrolünün kaybolması? Kleinman M.D Arthritis & Rheumatism. 2007

52 İbritumomab Tiuxetan (Zevalin) Relaps ve refrakter düşük gradlı follüküler veya transforme B-hücreli lenfomalarda, ritüksimaba refrakter NHL de endike.

53 İkincil Maliynite: Zevalinle tedavi gören 349 hastadan %2 sinde gelişmiştir. Tedavi başlangıcından ortalama 8-34 ay sonra Tanıdan 4-14 yıl sonra Bir hastada grad 1 menenjioma Üç hastada miyelojenik lösemi İki hastada myelodisplastik sendrom

54 3 ay ile 4 yıl arası takiplerinde hastalarda hayatı tehdit eden enfeksiyonlar görülmüştür. Sepsis Ampiyem Pnomoni Febril nötropeni Kolanjit

55 Karsinojenik ve mutajenik etkisini test etmek için uzun dönem hayvan çalışmaları ve erkek ve kadın fertilitesine etkileriyle ilgili çalışmalar yoktur. Radyasyon potansiyel bir karsinojen ve mutajen olduğundan zevalinin potansiyel olarak erkek ve kadın gonadları üzerinde toksik etkisinin olması beklenir. Tedavi sırasında ve sonraki 12 ayda etkili bir doğum kontrolü gereklidir.

56 Bexxar I-131 Tositumomab Tositumomab ve I 131 Tositumomab içeren anti-neoplastik radyoimmünoterapotik. Tositumomab CD20 antijenine karşı bir murine IgG 2a lambda monoklonal antikorudur. CD20 pozitif, transforme veya olmayan rituksimaba dirençli, kemoterapi sonrası nüks eden folliküler, non-hodgkin lenfomalarda endikedir.

57 Klinik çalışmalara katılan hastalarda : miyelodisplatik sendrom ve lösemi gelişme riski %8, uzamış hasta alımında ise % 2 bulunmuştur. 20. ile 35. aylar arasında tespit edilmiştir.

58 Görülen diğer kanserler non-melanomatöz cilt kanserleri. Meme Akciğer Mesane Baş-boyun Kolon melanoma

59 Hipotiroidizm gelişebilir yıllık tiroid fonksiyonu takibi yapılmalıdır.

60 ALEMTUZUMAB Alemtuzumab rekombinant DNA teknolojisi ile üretilen Hücre yüzeyi CD52 glikoproteinine karşı geliştirilen antikordur. Alkilleyici ajanları kullanmış ve fludarabine dirençli B-hücreli KLL hastalarında endikedir.

61 Orta ve uzun dönemde Ciddi yan etkiler Skonder maliyniteler Testiküler tümörler, Prostat kanseri, Plazma hücre diskrazileri, Sekonder lösemi, Yassı hücreli karsinoma, Agresif lenfomaya dönüşüm

62 Pazarlama sonrası araştırmalarda Tümörlizis sendromu, Good-pasture sendromu, Graves hastalığı, Guillan barre sendromu optik nöropati, MS li hastalarda yapılan bir çalışmada bir hastada ITP bildirilmiştir.

63 BERTOZOMİB Bertozomib hücrelerde 26S proteozom un kimotripsin benzeri aktivitesini bloke eder. Daha önce en az bir basamak tedavi almış olan Multibıl myeloma hastalarında Daha önce en az bir tedavi almış mantle hücreli lenfoma hastalarında endikedir..

64 Kronik kullanımında görülen yan etkiler. Hayvan çalışmalarında insanlara uygulanan doz ve sürede verildiğinde Anemi, trombositopeni,gastrointestinal, nörolojik, ve lenfoid sistem toksisiteleri izlenmiş Nörotoksik etki aksonal şişme, periferik sinirlerde, dorsal sinir köklerinde, medulla spinalis yollarında dejenerasyon şeklinde izlenmiş Klinik çalışmalarda : daha çok duyu nadiren miks tipte duyu kaybı izlenmiş. Beyinde, gözde, ve kalpde multifokal kanamalar görülmüş.

65 PN nin derecesi,belirti ve bulgular Doz modifikasyonu Grad 1(parestezive/veya refleks kaybı)ağrı veya fonksiyon kaybı olmadan Değişiklik yok Grad 1 ve ağrı veya grad 2(fonksiyonları etkiliyor ama günlük aktiviteleri değiştirmiyor) Doz 1mg/m² ye düşülür Grad 2 ve ağrı veya grad 3(günlük aktiviteleri etkiliyor) Tedaviyi durudur,toksisite geçince 0,7mg /m² den başla haftada bir doz ayarlaması yap Grad 4(kalıcı duyukaybı) Tedaviyi kes