2016 DSÖ beyin tümörleri sınıflaması

Transkript

1 2016 DSÖ beyin tümörleri sınıflaması Neler değişti? Neler değişti Dr Büge Öz İÜ Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Patoloji AD

2 Morfolojiye dayalı sınıflama Molekülere giriş 2016 Morfoloji + Moleküler genetik veriler ışığında sınıflama

3 10 ülkeden 28 patolog Nöro onkolog, nöro radyolog, nöroşirürjiyen,medikal onkologun deneyim bilgileri

4 Neden Harlem toplantısı????? Sınıflamada yenilenmeye ihtiyaç var!!! Moleküler verilerin sınıflamaya dahil edilmesi Bunları saptamak için en doğru, yaygın kullanıma uygun tekniklerin saptanması Mevcut klinik hasta yaklaşımını bozmadan Gelecekteki klinik, deneysel ve etiyolojik korelasyon şansını gözeterek Güncel tanı yöntemlerinin kullanılabilirliğini ve maliyetini göz önünde bulundurarak

5 2014 Haarlem toplantısı Öncelikle düşük dereceli glial tümörler ele alındı; İnterobserver değişkenliğini mümkün olduğunca minimalize etmek, Tedavi seçeneklerini bilerek sınıflama yapmak, Katmanlı «entegre» tanı sistemi Medulloblastomlar için yeni sınıflama önerildi.

6

7 2016-Oligodendrogliom Entegre Tanı: Oligodendrogliom, WHO grade II, IDHmut, 1p/19q kodel Histolojik Tanı: Oligodendrogliom fenotipi Grade: II Moleküler testler: IDH mut, 1p/19q kodel I II III IV

8 2016-Oligodendrogliom Entegre Tanı: Oligodendrogliom, WHO grade II, IDHmut, 1p/19q kodel Histolojik Tanı: Oligodendrogliom fenotipi Grade: II Moleküler testler: IDH mut, 1p/19q kodel I II III IV

9 2016 DSÖ Major değişiklikler Diffuz gliomlarda Medulloblastomda Embiryonal tümörlerde

10 Tümörleri moleküler özelliklerine göre sınıflamak Klinisyene doğru ve güvenilir bilgi vermek Erişkin ve bazı pediatrik tümörleri birbirinden ayırmak kimseyi oyun dışında bırakmamak Güncel moleküler gelişmeler Temek tanısal gereklilikler

11

12 2016 DSÖ

13 Gliomlar Lokalize Diffüz

14 Glial neoplaziler Astrositik tümörler Pilositik A. PXA SEGA Difüz Astrositom Anap Astrositom Glioblastom Ependimom Oligodendrogliom D G Oligodendrogliom Anaplastok Oligo. Oligoastrositom D G Oligoastrositom Anap Oligo Ast. Glial neoplaziler ESKİ YENİ Difuz gliomlar D G Astrositom An. Astrositom Glioblastom D G Oligodendrogliom Anaplastok Oligo Difuz Ortahat gliiomu Ependimom Diğer astrositomlar Pilositik astrositom PXA SEGA

15

16 IDH mutasyonları ATRX mutasyonu CIC mutasyonu FUBP1 mutasyonu

17

18 Diffuz gliom IDH mutant IDH mutant olmayan 1p/19q kolelesyon TERT 1p/19q intakt P53, ATRX mutant EGFR PTEN CKDN2A Oligo. II/III Astro. II/III Astro II/IV İyi prognoz Orta prognoz Kötü prognoz

19 2016 DSÖ Diffuz astrositom (GR II ve III) 3 kategori var: IDH mutant Astrositom Gr II ve III astrositomlarınçoğunluğu IDH mutant olmayan Astrositom IHK negatifse ve DNA çalışması ile olduğu ispatlanan vakalar Astrositom NOS (tanımlanmamış) Moleküler çalışması hiç yapılamamış yada eksik yapılmış olgular

20 Erişkin diffuz Astrositom

21 2016 DSÖ SSS Tümörleri Listesi ve Türkçe Karşılıkları Diffuse astrocytic and oligodendroglial tumors Difüz astrositik ve oligodendroglial tümörler Diffuse astrocytoma, IDH mutant Difüz astrositom, IDH mutant 9400/3 Gemistocytic astrocytoma, IDH mutant Gemistositik astrositom, IDH mutant 9411/3 Diffuse astrocytoma, IDH wildtype Difüz astrositom, IDH mutant olmayan 9400/3 Diffuse astrocytoma, NOS Difüz astrositom, tanımlanmamış 9400/3 Anaplastic astrocytoma, IDH mutant Anaplastik astrositom, IDH mutant 9401/3 Anaplastic astrocytoma, IDH wildtype Anaplastik astrositom, IDH mutant olmayan 9401/3 Anaplastic astrocytoma, NOS Anaplastik astrositom, tanımlanmamış 9401/3 Glioblastoma, IDH wildtype Glioblastom, IDH mutant olmayan 9440/3 Giant cell glioblastoma Dev hücreli glioblastom 9441/3 Gliosarcoma Gliosarkom 9442/3 Epithelioid glioblastoma Epiteloid glioblastom 9440/3 Glioblastoma, IDH mutant Glioblastom, IDH mutant 9445/3 * Glioblastoma, NOS Glioblastom, tanımlanmamış 9440/3 Diffuse midline glioma, H3 K27M mutant Difüz orta hat gliomu, H3 K27M mutant 9385/3 * Oligodendroglioma, IDH mutant and 1p/19qcodeleted Oligodendrogliom, IDH mutant ve 1p/19q 9450/3 kayıplı Oligodendroglioma, NOS Oligodendrogliom, tanımlanmamış 9450/3 Anaplastic oligodendroglioma, IDH mutant and Anaplastik oligodendrogliom, IDH mutant ve 9451/3 1p/19q codeleted 1p/19q kayıplı Anaplastic oligodendroglioma, NOS Anaplastik oligodendrogliom, tanımlanmamış 9451/3 Oligoastrocytoma, NOS Oligoastrositom, tanımlanmamış 9382/3 Anaplastic oligoastrocytoma, NOS Anaplastik oligoastrositom, tanımlanmamış 9382/3 Other astrocytic tumors Diğer astrositik tümörler Türkiye Klinikleri

22

23

24 DSÖ 2016: Glioblastom 3 kategori var: Glioblastom, IDH mutant olmayan Glioblaston IDH mutant Glioblastom NOS

25 Glioblastom 2016 DSÖ Glioblastom, IDH mutant olmayan Dev hücreli glioblastom Gliosarkom Epitelioid glioblastom Diffuse midline glioma, H3 K27M mutant 57

26 Glioblastom IDH mutant olmayan Tüm glioblastomaların%90 kadarı Yıllık insidans 3 4 / 100,000 nüfus Median yaş 62, erkeklerde biraz daha sık Eski primer yada De novo glioblastom ALT TİPLERİ Küçük Hücreli Glioblastom Primitif Nöronal Bileşenli Glioblastom Granüler Hücreli Glioblastom Lipid içeren hücreli yada Lipidize Glioblastom

27 Glioblastom IDH mutant Glial hücrelerin ortak kök hücrelerinden IDH1 veya IDH2 genlerinin mutasyonu ile başlayan yolak Eski sekonder glioblastom GBM O artık yok! Median yaş 45, kadın erkek insidansı eşit Daha sıklıkla frontal bölgeyi tutar

28 Glioblastom IDH mutant Genetik Özellikler IDH 1 veya IDH 2 mutasyonları IDH1 En sık R132H mutasyonu (CGT CAT) daha az oranda R132C, G, L, S IDH2 En sık R172K ATRX mutasyonu veya ATRX protein kaybı TP53 mutasyonu Hipermetilasyon (IDH mutasyonuna bağlı)

29 Spekületif bir soru: IDH mutant Glioblastomun adı ne olmalı??? Glioblastom IDH mutant, Gr IV Anaplastik astrositom Glioblastom,GR III

30 Glioblastom IDH non mutant VARYANTLARI DEV HÜCRELİ GLİOBLASTOM TP53 mutasyonu (90%), AURKB, PTEN Daha iyi prognoz ( median sağkalım 9 aya oranla 13 ay) GLİOSARKOM PTEN, CDKN2A, TP53 Glial ve mezenkimal bileşenlerin genetik yapıları aynı EPİTELİOİD GLİOBLASTOM Daha genç yaş ve kötü prognoz (~6 ay) BRAF V600E mutasyonu, EGFR, PTEN

31 PTEN kaybı (10q ) 10 cen ve PTEN CTF

32 2016 Glioblastom Epiteloid varyant Yeni varyant Dev hücreli GB ile gliosarkom arasında belirgin nükleoluslu, geniş koyu eozinofilik sitoplazmalı büyük epitoloid hücreler Rabdoid hücreler Genç erişkinlerde sık BRAF V600E nokta mutasyonu Düşük grade li prekürsör tm ilişkisi??? (PXA)

33

34 EGFR amplifikasyonu Cep 7 7p12

35 BRAF V600E nokta mutasyonu

36 İmmünhistokimya :VE1

37

38 2016 Glioblastom Primitif nöroektodermal komponentli Glioblastom; Bir patern olarak sınıflamaya eklendi. Önceden GB PNET benzeri komponent Herhangi bir grd gliomda iyi sınırla ayrılan nöronal diferansiyasyon (HW rozet syn +, GFAP ) komponenti MYC ve/veya MYCN amp. SSS ile diseminasyon %25 i düşük grdli gliomdan (IDHm) gelişir

39 PNET GB GFAP SYN IDH 1

40 Oligodendrogliomda 1p/ 19q kodelesyonu Dengesiz t(1;19) (q10;p10) bir hibrid kr kaybı LOH 1994 de Hem diagnostik, hem prognostik, hem de prediktif değer %80 Oligo, %60 Anap O, %30 50 OA, %20 30 Anap OA, %10 Ast. FISH/ PCR bazlı LOH

41 FUBP1 (far upstream binding protein 1 ) mutasyonu Kr 1 %15 CIC (drosphilia capucua) mutasyonu Kr 19q13.2 % 40 53

42 1p/19q kodelesyonu 1p36 1q25 19q13 19q13 CTF Feriha Öz FISH LAB

43 2016-Oligodendrogliom Entegre Tanı: Oligodendrogliom, WHO grade II, IDHmut, 1p/19q kodel Histolojik Tanı: Oligodendrogliom fenotipi Grade: II Moleküler testler: IDH mut, 1p/19q kodel I II III IV

44 Oligoastrositom artık yok!

45 USCAP 2016 A. Perry

46 2016 DSÖ diffuz gliom Bazı varyantlar silindi; Protoplazmik astrositom Fibriler astrositom Bazı antiteler silindi; Gliomatozis serebri Şimdi herhangi bir astrositomda büyüme paterni olarak raporlanacak

47 2016 DSÖ difuz leptomeningiyal glio nöronal tümör Çocukluk ve adolesan yaşlarda Parankim tutulumu olmaksızın Oligodendroglia benzeri hücreli difuz leptomeningiyal yayılımlı tm Tüm leptomeninks, spinal kanal (Sık) boyunca yayılım Hücreler Syn,Olig 2 ve S 100 pozitif IDH ( ) BRAF duplikasyon füzyon (pilositik ast ile ilişki????) 1p kaybı

48 2016 DSÖ difuz leptomeningiyal glio nöronal tümör Olig 2 Synap 1p kaybı BRAF füzyon

49 2016 Ependimom Ependimom RELA füzyon pozitif Yeni varyant eklendi DSÖ Grd II/III Çocuklarda Yerleşim Supra tentoryal (ST) Genetik C1 10rf95 RELA RELA: NF sinyal yolağında transkripsiyon faktörü IHK ile L1CAM «+» Kötü prognoz Sellüler Ependimom silindi

50 2016 Ependimom Süheyla Bozkurt un Türkiye klinikleri yazısından

51 L1CAM Brain Tumor Pathology April 2015, 32,2,

52 Pediatrik beyin tümörlerde 2016 değişiklikleri

53 Pediatrik beyin tümörleri ; Büyük çoğunluğu GR I ya da Gr II, Yerleşim farklı Histolojik grade (GR III/ IV) çok fazla fark ettirmiyor, Gr II astrositom nadiren grade atlıyor( %10) Aynı grade li tm olan erişkine oranla yaşam süresi daha uzun

54 2016 Pediatrik gliomlar

55 Lokalize pediatrik astrositik tümörler

56 BRAF -Pilositik astrositom 7q34 da bulunan proto onkogen %80 oranında tipik Pilositik A. da duplikasyon ve ardından füzyon, nadiren nokta mutasyon En sık BRAF KIAA1549 füzyonu (FISH yöntemi ile)

57 BRAF Dup +Füzyon tm yerleşimi ile ilişkisi

58 CTF Patoloji BRAF Duplikasyonu

59 Pediatik tm. lerde yaşlanma Onkogen uyarımlı yaşlanma

60 P16*

61 Pediatrik gliomlar BRAF BRAF KIAA1549 duplikasyon/fuzyon Pilositik astrositom (%70 serebellum, diğer lokalizayonlarda az) MEK inhibitörlerine yanıt???? BRAF V600E nokta mutasyonu PXA de % 67, GG da %20, PA da %10, Pediatrik GB de/difuz gliomda %5 10 BRAF inhibitörlerine yanıt???? (özellikle tekrarlayan yada dissemine olgularda)

62

63 Pediyatrik Gliyal Tümörler SOLİD Pilositik Astrositom WHO I Pilomiksoid Astrositom WHO II Pleomorfik Ksantoastrositom WHO II Subependimal Dev Hücreli Astrositom WHO I İNFİLTRATİF Difüz Astrositom WHO II Anaplastik Astrositom WHO III Gliyoblastom WHO IV Difüz intrinsic pontin gliyom, talamik gliyom 63

64 Difuz pediatrik astrositik tümörler

65 Pediatrik GB subgruplar 202 pediatrik Glioblastom Genomik ve DNA metilasyon profilleri çıkarıldı Bilinen aday genler hem direkt sekanslama hem de FISH yöntemi ile araştırıldı.

66 2016 pediatrik GB subgruplar PXA /pilositik benzeri metilasyon profili olan (%20) BRAF V600E nokta mutasyonu İyi prognoz H3K27M mutasyonu (%34) Orta hat lokalizasyonu( DIPG) Çok kötü prognoz H3 G34G mutasyonu (%12) IDH mutasyonu (%5) İyi prognoz H3/IDH mutasyonu olmayan (%29)

67 2016: Diffüz orta hat gliomu H3 K27M mutant Yeni antite olarak eklendi İlk defa bir tm yerleşimi isimlendirmeye eklenmiş oldu Histoloji Pediatrik GB = Erişkin GB Moleküler Pediatrik GB = Erişkin GB Kötü prognoz

68 Difuz orta hat gliomu

69

70

71

72

73 ATRX p53 H 3K27M

74 Medulloblastom ve diğer embiryonal tümörler

75 2016 Medulloblastom Histopatoloji ve moleküler özellikleri harmanlayan entegre tanıya geçildi. Genetik özelliklerine göre 4 subgrup var. Histolojik olarak da 4 varyant var. SHH grubu için p53 mutasyonu varlığı araştırılıp raporlanmalı

76 J Clin Oncol 28, 2010

77 Medulloblastom

78 Medulloblastom 4 histolojik varyant

79 2016 Medulloblastom WNT alt tip WNT sinyal yoloğı mutasyonları Büyük çocuklarda Klasik morfoloji Kr 6 monosomisi Nükleer katenin + İyi prognoz (5yıl YŞ %90) 4 alt grup tanımlandı SHH alt tip Sonig Hodgehog yoloğı mutas. İnfantlarda ve genç erişkin lerde Desmoplastik /noduler morfoloji MYCN amplifikasyonu P53 mutasyonu İntermediyer prognoz Grup 3 MB Çocuk ve infantlarda MYC amplifikasyonu izokromozom 17 (i17q) Klasik yada büyük hücreli morfoloji Kötü prognoz Grup 4 MB İ17q MYC amp yok, MYYN amp Klasik yada büyük hücreli morfoloji İntermediyer prognoz

80 P53 mutasyonu: WNT de %16, SHH de %21,3 ve 4. grupda yok WNT grubunda prognostik önemi yok SHH de var; çocuklarda kötü prognoz İnfant ve erişkinlerde iyi prognoz

81

82

83 2016 Medulloblastom alt tiplendirmede IHK yardımı WNT SHH nonwnt/non SHH katenin + GAB 1 + YAP p53 INI 1 + (korunmuş = mutayon yok) + (korunmuş = mutayon yok) + (korunmuş = mutayon yok) katenin nükller pozitiflik GAB 1

84 Diğer Embiryonal tümörler 2007 DSÖ: PNET kötü prognozlu bir çok tümörü içeren ortak isimlendirme Serebral nöroblastom / Ganglionöroblastom Yaygın nöropil ve rozet içeren Embiryonal tümör Ependimoblastom Medullo epitelyom 2016 DSÖ: Primitif Nöroektodermal tümör isimlendirmesi tümü ile sınıflamadan çıkarıldı.

85 Diğer Embiryonal tümörler 2007 DSÖ: PNET kötü prognozlu bir çok tümörü içeren ortak isimlendirme Serebral nöroblastom / Ganglionöroblastom Yaygın nöropil ve rozet içeren embiryonal tümör Ependimpblastom Medulloepitelyom = Çok katlı rozet içeren embiryonal tümör (ÇKRET) C19MC pozitif IHK LIN28A DSÖ: Primitif Nöroektodermal tümör isimlendirmesi tümü ile sınıflamadan çıkarıldı.

86

87

88 Diğer Embiryonal tümör: AT/RT 2016 DSÖ; Atipik teratoid/rabdoid tümör (AT/RT) Mutlaka genetik yada IHK çalışmak gerek! INI1 expresyon kaybının gösterilmesi SMARCB1 yada daha nadir BRG1 mutasyon/kayıp Eğer INI1 kaybı gösterilemezse tanı Rabdoid morfolojili Embiryonal Tümör olarak kalacak.

89 2016 DSÖ major değişiklikler (özet) En büyük değişiklik Difuz gliomlar, Medulloblastom ve Embiryonal tm.lerde Ependimomlara genetiği belirlenmiş bir tümör katıldı Pediatrik tümörlerde ilk defa lokalizasyonun da önem kazandığı genetiği ve prognozu farklı bir antite eklendi difuz orta hat gliomu,h3k27m Yeni antiteler eklendi; Meningiomlarda beyin invazyonu direkt GrdII ye taşıyor (Atipik meningiom) Soliter Fibröz tümör/hemangioperistom diğer organlarda olduğu gibi yer aldı ve grade leniyor.

90 Hala morfolojik tanıya ihtiyaç var; Moleküler testleri istemeden önce kesinlikle histolojik değerlendirmeye ihtiyaç var ; DSÖ tümör Grd i hala morfoloji ile; Moleküler testler ile kesinleşmiş yaklaşım yapılamadığında histoloji ile tanı hala altın kural; (örn IDH mutant olmayan difuz gliomalar)

91

92 Sınıflama eklenen moleküler değişiklikler özellikle difuz glial tümörleri daha uygun ve hatasız kategorize etti. Entegre tanı kimseyi yarış dışında bırakmadan ancak ne derece veri içerdiğini de klinisyenin anlayacağı raporlama imkanı sunuyor. 3 moleküler grupta difuz glial tümör ; IDH mut,1p/19q kodel IDH mut. 1p/19q intakt iyi prognoz ara prognoz IDH non mut kötü prognoz Medulloblastomlarda morfoloji ve moleküler veriler ile sınıflandırıldığında prognostik anlamı olan subgruplandırma mümkün.

93