n vivo tümör anjiyogenezi görüntülemesi

Transkript

1 DERLEME Hcettepe T p Dergisi 2008; 39: n vivo tümör njiyogenezi görüntülemesi Br fl Türkey 1,2, Mufltury Krclt nc 3, Peter L. Choyke 2 1 Dr., Hcettepe Üniversitesi Tıp Fkültesi Rdyoloji Anilim Dlı, Ankr 2 Dr., Moleculer Imging Progrm, Ntionl Cncer Insitute, Ntionl Institutes of Helth, Bethesd, Mrylnd, Amerik Birleşik Devletleri 3 Doç. Dr., Hcettepe Üniversitesi Tıp Fkültesi Rdyoloji Anilim Dlı, Ankr ÖZET Anjiyogenez, tümör üyümesi ve yyılımı için nhtr ir smktır. Günümüzde, knser tedvisi için pek çok yeni ntinjiyojenik jnlr geliştirilmektedir. Görüntüleme, hem tümör njiyogenezinin sptnmsı, hem de ntinjiyojenik tedviye ynıtın tkiinde önemli ir rol oynr. Bu çlışmd, tümör njiyogenezinin kısc ptofizyolojisini ve günümüzde in vivo olrk tümör njiyogenezinin görüntülenmesinde kullnıln yöntemleri trtışıyoruz. Anhtr Kelimeler: Tümör njiyogenezi, ntinjiyojenik tedvi, in vivo görüntüleme. ABSTRACT In vivo imging of tumor ngiogenesis Angiogenesis is key step for tumor growth nd metstsis. New ntingiogenic drugs re eing developed for cncer therpy. Imging plys criticl role in oth detection of tumor ngiogenesis nd monitoring response to ntingiogenic cncer therpy. In this review, we riefly discuss pthophysiology of tumor ngiogenesis nd currently ville imging modlities used for in vivo imging of tumor ngiogenesis. Key Words: Tumor ngiogenesis, ntingiogenic therpy, in vivo imging. TÜMÖR ANJ YOGENEZ ve GENEL MEKAN ZMALARI Anjiyogenez önceden vr oln ir dmrlnm ypısı içerisinde yeni dmr oluşumu işlemi olup, fizyolojik olrk emriyogenez, yr iyileşmesi ve menstrüsyon sırsınd meydn gelir. Bunun ynı sır njiyogenez, diyetik retinopti, romtoid rtrit, psöriyz, klp yetmezliği, infeksiyonlr ve knser gii ptolojik durumlrd d rol oynr. Anjiyogenez, knser üyümesi ve yyılımı için gerekli ir smktır, çünkü solid ir tümör dokusunun 2 mm çp erişmesinden sonr cnlı klilmesi için gereksinimlerini difüzyon krşılymz ve u şmd njiyogenez kçınılmzdır [1]. Norml ypıdki ir dokud dmrlr orgnize hiyerrşik ypı gösterir, u hiyerrşik ypı sırsıyl rteriyoller, kılcl dmrlr ve venüllerden oluşur, nck tümör dokulrınd u hiyerrşi tmmen kyolur ve u ypının yerini düzensiz, tortüyöz ve frjil ypıdki dmrlr lır (Şekil 1). Bu düzensiz ypılnmy ilveten dmrlrın geçirgenliğinin rtmsın neden oln zl memrn ve endotel hücreleri rsınd geniş oşluklr ve hücreler rsı ğlntılrd normllikler izlenir (Şekil 2). 144 H ACETTEPE T IP D ERG S

2 n vivo tümör njiyogenezi görüntülemesi αvβ 3 -integrin en fzl üzerinde çlışılmış integrin çeşidi olup, tümör njiyogenezi sırsınd şırı miktrd üretilir ve rjinin-glisin-sprtik sit (RGD) içeren interstisyel mtrikse ğlnır [7]. VEBF ve integrinler dışınd, mtriks metlloproteinzlrı (MMP) ve çeşitli dezyon molekülleri de tümör njiyogenezi sırsınd önemli rol oynr. Şekil 1. Çizimde, tümör dokusun it düzensiz, tortüyöz ve frjil ypıdki dmrlr izlenmekte. GÖRÜNTÜLEME Tümör njiyogenezi görüntülemesi günümüzde knserlerin erken tnısınd, knser sürecinin prognozunun elirlenmesinde, uygun ve etkin tedvinin seçil- Şekil 2. Çizimde, norml dokuy it dmr () ile krşılştırıldığınd tümör dokusun it dmrd () geçirgenlik rtışın neden oln geniş oşluklr izlenmekte. Fizyolojik njiyogenez, vücutt oldukç sıkı ir şekilde düzenlenir ve kontrol edilir; tümör njiyogenezinde u düzenleme ve kontrol meknizmlrı etkisiz hle gelir ve şırı neovskülrizsyon meydn gelir. Bu işlemi çeşitli üyüme fktörleri [vsküler endotelyl üyüme fktörü (VEBF)], sitokinler, onkojenler indükler. VEBF lokl hipoksi trfındn indüklenen önemli ir njiyojenik fktördür. VEBF, tirozin kinz reseptörleri oln VEBFR1 ve VEBFR2 üzerinden etkilerini gösterir. VEBFR1 fizyolojik ve gelişimsel njiyogenezden sorumlu iken, VEBFR2 tümör njiyogenezinde rol oynr ve tümör hücrelerinde fzl miktrd ulunur [2,3]. Knser dokulrınd VEBF ve VEBFR2 nin rtmış miktrd sptnmsı zı knser türlerinde kötü prognoz ile ilişkilendirilmiştir [4,5]. Tümör njiyogenezi ile ilişkili diğer ir molekül çeşidi de integrinlerdir. İntegrinler, hücre-hücre ve hücre-mtriks dezyon molekülleridir ve iki det nonkovlent memrn lt ünitesi içerir (lf ve et). İntegrinler norml endotel dokusund endotel hücresi prolifersyonunu, hücre göçünü ve sğklımını sğlrken, tümör dokusund uzk metstzl sonuçlnn hücre işglini ve dmr oyunc göçü sğlr [6]. Cilt 39 Sy Resim 1. Kırk sekiz yşındki erkek olgunun opklı rteryel fzd elde edilmiş ksiyel BT kesitinde krciğer sğ loun yerleşim gösteren heptoselüler krsinom ile uyumlu kitle lezyonu görülmekte (ok) (); koronl reformt BT görüntüde kitlenin (ok) dmrlnmsı görülmekte (). 145

3 Türkey, Krclt nc ve Choyke mesinde oldukç önemli rol oynr. Bu mçlr yönelik görüntüleme teknikleri iki temel şlıkt inceleneilir. Bunlr; günümüzde yygın olrk kullnıln ultrsonogrfi (USG), ilgisyrlı tomogrfi (BT), mnyetik rezonns görüntüleme (MRG) gii konvnsiyonel görüntüleme teknikleri ve dh çok deneme şmsınd oln, tümöre it dmr dokusund norml dokulr ornl dh fzl ulunn molekülleri sptmyı mçlyn hedefli görüntüleme teknikleridir. Konvnsiyonel görüntüleme teknikleri USG oldukç yygın olrk kullnıln, ucuz, tekrrlnilen ve tşınilen ir görüntüleme yöntemidir. USG ile tümör lezyonlrı, lezyonlrın komşu ntomik ypılrl oln ilişkileri, tümör lezyonu komşuluğundki dmrsl ypılrın çıklığı ve kım dinmikleri noninvziv olrk değerlendirileilir. Gri skl görüntülerde dmrsl ypılr kolylıkl görüntülenemez, fkt doppler ve power doppler seçenekleri kullnılrk tümöre it dmrsl ypılr rhtlıkl görüntüleneilir, nck çpı 50 µ dn küçük dmrlr kım duyrlılığının düşük olmsı seeiyle görüntülenemez [8]. Renkli doppler USG de enign ve mlign lezyonlrın yırımı rezistivite indeksi (RI) ne it frklılıklr kullnılrk ypılilir nck u yöntemin özgüllüğü düşüktür [9]. Mikroloncuklr kullnılrk gerçekleştirilen kontrstlı USG dh küçük oyutlrdki tümörlerin sptnmsın ve u lezyonlrın dmrsl ypılnmsının gösterilmesine olnk verir; u teknikte kullnıln kontrst mddeler lipid, polimer vey protein kpsülleri ulunn kustik olrk ktive edileilir gz loncuklrıdır, u prtiküller kustik sınç ile krşılştığınd loncuklrın osilsyonu dokulrd güçlü kustik sinyl oluşumu ve görüntülerde ekojenite rtışı ile sonuçlnır [10]. Kontrstlı USG ile çeşitli tümör tiplerinin njiyogenezi ve ntinjiyojenik tedviye ynıtı zı çlışmlrd gösterilmiştir [11-13]. BT çeşitli knser tiplerinin erken tnısınd ve tkiinde yygın olrk kullnıln ir görüntüleme yöntemidir. Klsik kontrstlı BT de tümör lezyonlrının oyutu ve komşu ntomik ypılrl ilişkisinin tespitinin ynı sır frklı fzlrd (rteryel, venöz, geç venöz) görüntüler lınrk tümör dmrlnmsı konusund d ilgi elde edileilir (Resim 1); çok detektörlü BT teknolojisindeki gelişmeler sonrsınd dh hızlı ir şekilde trm gerçekleştirerek dinmik görüntüler üzerinden tümör dmrlrı konusund dh fzl ilgi elde edileilir nck u tekniklerde mikrodolşım ile ilgili fonksiyonel ilgi elde etmek mümkün değildir (Resim 2). BT perfüzyon kullnılrk ir dokuy it mikrodolşım hkkınd fonksiyonel ilgi elde edileilir. BT perfüzyon ilk olrk kut inme olgulrınd kullnılmıştır, u teknikte çeşitli nliz modelleri kullnılrk zı kinetik prmetreler (kn hcmi, kn kımı, ortlm geçiş zmnı v.) elde edileilir ve etkilenmiş dokunun dolşım durumu hkkınd fonksiyonel ilgi elde edileilir. Benzer şekilde ynı teknik kullnılrk tümör dokusu ve norml doku rsındki kontrstlnm pterni frklılıklrı fonksiyonel zd, kn kımı, kım hcmi, ortlm geçiş zmnı, yüzey lnın geçirgenliği, mksimum opklşm miktrı ve zmnı gii kntittif değerler kullnılrk gösterileilir. BT perfüzyonun en üyük vntjı dokudki iyotlu kontrst mdde miktrı ile görüntülerde ölçülen dnsite değerinin hemen her zmn lineer ilişki göstermesi ve sonuçt nlizin kendi içerisinde tutrlı, tekrrlnilir ve göreceli olrk dh sit olmsıdır. Bu tekniğe Resim 2. Otuz iki yşındki kdın olgunun opklı ksiyel BT kesitinde, rektum solund yerleşim gösteren ve opklşn kitle lezyonu görülmekte (ok) (); ynı olgunun ntinjiyojenik tedvi ldıktn sonr gerçekleştirilen kontrol görüntülemesinde kitlede (ok) elirgin değişiklik izlenmemekte (). 146 H ACETTEPE T IP D ERG S

4 n vivo tümör njiyogenezi görüntülemesi it temel dezvntjlr rdysyon mruziyeti, kontrst mddeye ğlı nefrotoksisite, llerjik reksiyonlr ve eyin dışındki orgnlrın görüntülenmesi sırsınd orty çıkilecek hreket rtefktlrıdır. Çeşitli çlışmlrd BT perfüzyon tekniğinin tümör njiyogenezi görüntülenmesi konusund fydlı ir teknik olduğu gösterilmiştir [14-16] (Resim 3). MRG tümör lezyonlrının sptnmsınd ve tedvi tkiinde yüksek çözünürlükte ntomik görüntüleme imknı sunr. Klsik MRG tekniğinde elli ir zmnd elde edilen görüntülerde lezyonlrın kontrstlnmsı ve çevre dokulrl oln ilişkileri gösterileilir nck elde edilen görüntüler tümör mikrodolşımı hkkınd fonksiyonel ilgi içermez. Dinmik kontrstlı MRG (DK-MRG), hızlı MRG seknslrın dynn ve kontrst enjeksiyonu öncesinde, sırsınd ve sonrsınd seri görüntülerin elde edildiği morfolojik ilginin ynı sır fonksiyonel ilginin de elde edilmesini sğlyn yeni ir MRG tekniğidir. Bu şekilde elde edilen görüntülerde tümör dokusunun ve çevresindeki norml dokunun kontrstı lm ve ırkm pternleri çeşitli nliz yöntemleriyle kntittif olrk hesplnilir. İlk olrk Tofts trfındn kullnıln iki komprtımnlı model, dmr komprtımnı ile tümör interstisyel dokusu rsındki kontrst dolşımını gösterir. Bu modele göre dmrdn tümöre kontrst geçişi (wsh in) K trns irimi ile, tümörden dmr kontrst geçişi (wsh out) k ep irimi ile, tümör hcminin ekstrselüler ekstrvsküler oşluk trfındn kullnıln kısmı v e irimi ile, son olrk toplm doku hcmi ile ilişkili plzm hcim ornı fpv irimi ile tnımlnır [17] (Şekil 3). Bu prmetreler tümör dokulrınd norml dokulrdn dh yüksek değerdedir ve ntinjiyojenik tedvi sonucund tedviye ynıt göstergesi olrk zlm gösterir. Tnımlnn 4 prmetre için kntittif değerlerin ynı sır kodlnmış hritlr d elde edileilir (Resim 4,5). DK-MRG tekniğinin temel sınırlılıklrı elde edilen prmetrik değerlerin frklı kontrst mddelerle, frklı güçteki MRG mkinelerinde değişkenlik göstermesi, günümüzde kullnılmsı önerilen kinetik model konusund henüz ir konsensus oluşmmış olmsı ve gdolinum içeren kontrst mddelere ğlı nefrojenik sistemik firozis gelişme riskinin ulunmsıdır. DK-MRG günümüzde sıklıkl düşük molekül ğırlıklı kontrst mddelerle gerçekleştirilmektedir, nck moleküler ğırlığı çok dh yüksek oln mkromoleküler kontrst mddelerle de u teknik gerçekleştirileilir. Mkromoleküler kontrst mddelerin kullnılmsıyl dh geçirgen oln tümör dmrlrı selektif olrk görüntüleneilir [18] (Şekil 4,5). Pozitron emisyon tomogrfi (PET) tekniğinin temeli düşük dozd enjekte edilmiş rdyoktif mddelerin yydığı enerjinin görüntülenmesine dynır. PET de rdyoktif mdde tutulumu, tüm vücuttki mdde konsntrsyonun göre dokudki ortlm tutulum konsntrsyonunu gösteren stndrdize edilmiş tutulum değeri [stndrdized uptke vlue (SUV)] ile elirtilir [19]. PET günümüzde njiyogenez görüntülemesi konusund oldukç önemli ir yere shiptir. PET ile kn hcmi görüntülenmesi işretlenmiş C 11 vey O 15 inhlsyonu ile gerçekleştirileilir [20]. Yine, O 15 işretli H 2 O enjeksiyonu ile tümör dokulrının görüntülenmesi mümkündür [21]. Son dönemde F 18 -fluorodeoksiglukoz (FDG) PET görüntüleme için yygın olrk kullnılmy şlnmıştır. Bu tekniğin temeli pek çok tümör çeşidinde hücrelerde glukoz metolizmsının norml doku hücrelerine göre rtmış olmsın dynır (Resim 6). Tümörlerdeki FDG tutulumunun tümör njiyogenezi ile ykın ilişkisini gösteren çlışmlrın ynı sır, unun ksini ildiren çlışmlr d ulunmktdır [22-25]. Hedefli görüntüleme teknikleri Anjiyogenez için idel görüntüleme yklşımı tümör dokusun it dmrlrın üzerinde ulunn spesifik moleküllerin hedeflenmesi ve öylece ylnızc tümör dokusunun görüntülenmesidir. Tümör dokusun it dmrlrın üzerinde ulunn spesifik moleküller immünhistokimysl tekniklerle dh önceden gösterilmiş ve knser sürecinde kötü prognoz ile ilişkilendirilmiş oln VEBF2, VEBF2 reseptörleri, integrinler, MMP ve ekstrselüler mtriks proteinleridir. Hedefli görüntülemenin temel mcı elde oln görüntüleme yöntemlerinin kontrst mddeleri ile u hedeflere yönlendireilecek molekülleri ğlmk ve tümör njiyogenezini selektif olrk göstermektir. Mevcut USG teknolojisi ile çeşitli tümör modellerinde USG kontrst jnlrı kullnılrk VEBF2 reseptörleri, integrinler selektif olrk gösterilmiştir [26-29]. MRG de ise integrin ntikorlrı ile konjuge edilmiş prmnyetik nnoprtiküller kullnılrk selektif tümör njiyogenezi görüntülenmesi çeşitli tümör modellerinde şrıyl gerçekleştirilmiştir [30-34]. PET görüntüleme tümör njiyogenezinin selektif olrk görüntülenmesinde deneysel çlışmlrd oldukç sık kullnılmktdır, irçok rdyoktif mdde yukrıd elirtilen molekülleri hedef lck şekilde frklı ileşiklerle konjuge edilip frklı tümör modellerinde hedefli njiyogenez görüntülemesi ypılmıştır [35-44] (Resim 7). Cilt 39 Sy

5 Türkey, Krclt nc ve Choyke A B C D E F G H Resim 3. Elli ltı yşındki erkek olgunun BT görüntüsünde sol kciğer üst lo pikoposterior segmentinde kitle lezyonu görülmekte (A-H). Ortlm geçiş zmnı eğrisi (A), kn kımı (C), kn hcmi (D), ortlm geçiş zmnı (E) ve yüzey geçirgenlik (F) prmetrik hritlrınd tümöre it yüksek değerler görülmekte. CD54 oynm ile lezyond çok syıd immtür dmrlnm görülmekte (G), lezyon yüksek miktrd VEBF içermekte (H) (14 no lu kynktn izin ile kullnılmıştır). Plzm K trns Ekstrvsküler ekstrselüler oşluk k ep K trns k ep Şekil 3. İki komprtımnlı modelin çiziminde plzm ile ekstrvsküler ekstrselüler oşluk rsınd kontrst mdde geçişi gösterilmekte (K trns = wsh in, k ep = wsh out). Resim 4. Altmış üç yşınd erkek olgunun ksiyel T2 ğırlıklı prostt MRG sinde sol periferik zond prostt knseri çısındn şüpheli hipointens lezyon (ok) görülmekte (); dinmik kontrstlı MRG de lezyonun yoğun opklştığı görülmekte (ok) (); dinmik kontrstlı MRG de elde edilen K trns (wsh in) ve k ep (wsh out) hritlrınd elirtilen prmetrelerin sol periferik zondki lezyond çevre dokuy göre rtış gösterdiği görülmekte (ok) (c ve d). 148 H ACETTEPE T IP D ERG S

6 n vivo tümör njiyogenezi görüntülemesi c * K trns K trns * k ep k ep * v e v e Resim 5. Otuz iki yşındki kdın olgunun (resim 2 ile ynı olgu) ksiyel T1 ğırlıklı olrk MRG sinde rektum sol kesiminde opklşm gösteren kitle lezyonu izlenmekte (ok) (); ynı olgunun ntinjiyojenik tedvi ldıktn sonr gerçekleştirilen kontrol MR görüntülemesinde kitlede (ok) elirgin değişiklik izlenmemekte (), nck ynı olgunun ntinjiyojenik tedvi öncesi (sol sütun) ve sonrsınd (sğ sütun-yıldızlr) gerçekleştirilen dinmik kontrstlı MRG sinde elde edilen prmetrik hritlrı krşılştırıldığınd K trns (wsh in), k ep (wsh out), v e (tümör hcminin ekstrselüler ekstrvsküler oşluk trfındn kullnıln kısmı) prmetrelerinde tedviye ynıt ile uyumlu olrk zlm görülmekte (c). Şekil 4. Çizimde, düşük molekül ğırlıklı kontrstlrın norml doku dmrlrındn () ve tümör dokusun it geçirgenliği yüksek dmrlrdn () dokulr geçişi görülmekte; molekül ğırlığı düşük kontrst mdde kullnıldığınd lezyonlr dh z selektif olrk opklşmkt. Şekil 5. Çizimde, mkromoleküler kontrst mddelerin norml dokulr it dmrlrdn dokulr geçemediği () nck geçirgenliği rtmış tümör dmrlrındn ise rhtlıkl dokuy geçeildiği görülmekte (); mkromoleküler kontrst mddelerin u özelliği kullnılrk selektif tümör njiyogenez görüntülemesi ypılilir. Cilt 39 Sy

7 Türkey, Krclt nc ve Choyke c Resim 6. Kırk eş yşınd melnom olgusunun USG görüntüsünde sfr kesesi içerisinde ekojeniteler izlenmekte (), ksiyel opklı BT görüntüsünde ise kese duvrınd difüz opklşm ve kese içerisinde melnom tutulumu çısındn şüpheli hiperdens görünüm mevcut (ok şı) (), FDG PET görüntüsünde melnom metstzı ile uyumlu tutulum görülmekte (ok) (c). 5 mins p.. 52 mins p mins p mins p.. Resim 7. Kırk üç yşınd opere meme knseri olgusunun seri koronl 18 F-AH (siklik RGD zlı ir rdyolignd) PET görüntülerinde sol sererl hemisferde metstz ile uyumlu işretlenmiş rdyoktif jn tutulumu izlenmekte (oklr) (GE Helthcre den Dr. Ai Min Hui ktkılrıyl). Optik görüntüleme son dönemde geliştirilmiş, iyonizn rdysyon gereksinimi olmyn, mliyeti düşük ve tşınilir ir tıi görüntüleme yöntemidir. Optik görüntülemede görüntü oluşumu için infrred ve fr red rlığınd sçıln fotonlr kullnılır; u yöntemin en önemli sınırlılığı derinlik penetrsyonudur, u nedenle optik görüntüleme günümüzde sdece yüzeyel dokulrd ve intropertif kullnım yönelik olrk tsrlnmıştır, unun ynı sır kn sorpsiyonu ve otofloresns etkileri de u yöntemin diğer sınırlılıklrıdır. Optik görüntüleme yöntemiyle deneysel çlışmlrd çeşitli tümör modellerinde njiyogenez görüntülenmesi ypılmıştır [45-48] (Resim 8). 150 CNR st 6 st 24 st Resim 8. Sukütn olrk çeşitli tümör tipleri implnte edilmiş frelerden elde edilen eyz ışık (WL) ve optik kontrst jn enjekte edilerek elde edilen floresns (NIRF) görüntülerinde tümör lezyonlrınd 3., 6. ve 24. stlerde kontrst jnın spesifik tutulumu ile uyumlu güçlü floresns sinyli () ve kntittif nliz sonucund nlmlı derecede yüksek kontrst gürültü ornlrı (CNR) () görülmekte (Wll A, Persigehl T, Huff P, et l. Brest Cncer Res 2008; 10:R23 den izin ile kullnılmıştır). SONUÇ Anjiyogenez tümör gelişimi ve yyılımınd önemli ir smktır. Tümör njiyogenezinin erken sptnmsı ve tkiinde görüntüleme temel ir rol oynr. Görüntüleme yöntemleri ve kontrst mddelerdeki son gelişmeler tümör njiyogenezi görüntülemesinin mcını morfolojik ve ntomik görüntülemeden fonksiyonel görüntülemeye kydırmıştır; u gelişmeler ykın ir gelecekte tedvi jnlrının spesifik olrk tümör dokulrın tşınmsının ve knserde hedefli tedvinin yolunu çcktır. H ACETTEPE T IP D ERG S

8 n vivo tümör njiyogenezi görüntülemesi Kynklr 1. Folkmn J. New perspectives in clinicl oncology from ngiogenesis reserch. Eur J Cncer 1996; 32A: Hicklin DJ, Ellis LM. Role of the vsculr endothelil growth fctor pthwy in tumor growth nd ngiogenesis. J Clin Oncol 2005; 23: Brown LF, Berse B, Jckmn RW, et l. Expression of vsculr permeility fctor (vsculr endothelil growth fctor) nd its receptors in rest cncer. Hum Pthol 1995; 26: Ait M, Fsol G, Defferrri C, et l. Trgeting the VEGF pthwy: ntingiogenic strtegies in the tretment of non-smll cell lung cncer. Crit Rev Oncol Hemtol Lee SY, Kim DK, Cho JH, Koh JY, Yoon YH. Inhiitory effect of evcizum on the ngiogenesis nd growth of retinolstom. Arch Ophthlmol 2008; 126: Hood JD, Cheresh DA. Role of integrins in cell invsion nd migrtion. Nt Rev Cncer 2002; 2: Xiong JP, Stehle T, Zhng R, et l. Crystl structure of the extrcellulr segment of integrin lph Vet3 in complex with n Arg-Gly-Asp lignd. Science 2002; 296: Meyerowitz CB, Fleischer AC, Pickens DR, et l. Quntifiction of tumor vsculrity nd flow with mplitude color Doppler sonogrphy in n experimentl model: preliminry results. J Ultrsound Med 1996; 15: Cosgrove D. Angiogenesis imging--ultrsound. Br J Rdiol 2003; 76: Dyton PA, Choms JE, Lum AF, et l. Opticl nd cousticl dynmics of microule contrst gents inside neutrophils. Biophys J 2001; 80: Lgll R, Cruso G, Urso R, Bizzini G, Mrsà L, Miceli V. The correltions etween color Doppler using contrst medium nd the neongiogenesis of smll prosttic crcinoms. Rdiol Med (Torino) 2000; 99: D Arcy TJ, Jyrm V, Lynch M, et l. Ovrin cncer detected non-invsively y contrst-enhnced power Doppler ultrsound. BJOG 2004; 111: Hott N, Tgy T, Meno T, et l. Advnced dynmic flow imging with contrst-enhnced ultrsonogrphy for the evlution of tumor vsculrity in liver tumors. Clin Imging 2005; 29: M SH, Le HB, Ji BH, et l. Peripherl pulmonry nodules: reltionship etween multi-slice spirl CT perfusion imging nd tumor ngiogenesis nd VEGF expression. BMC Cncer 2008; 8: Ippolito D, Sironi S, Pozzi M, et l. Heptocellulr crcinom in cirrhotic liver disese: functionl computed tomogrphy with perfusion imging in the ssessment of tumor vsculriztion. Acd Rdiol 2008; 15: Sir A, Schor-Brdch R, Wilcox CJ, et l. Perfusion MDCT enles erly detection of therpeutic response to ntingiogenic therpy. AJR Am J Roentgenol 2008; 191: Choyke PL, Dwyer AJ, Knopp MV. Functionl tumor imging with dynmic contrst-enhnced mgnetic resonnce imging. J Mgn Reson Imging 2003; 17: Pdhni AR. MRI for ssessing ntivsculr cncer tretments. Br J Rdiol 2003; 76: Hung SC. Antomy of SUV. Stndrdized uptke vlue. Nucl Med Biol 2000; 27: Mintun MA, Richle ME, Mrtin WR, Herscovitch P. Brin oxygen utiliztion mesured with O-15 rdiotrcers nd positron emission tomogrphy. J Nucl Med 1984; 25: Tniguchi H, Kunishim S, Koh T. The reproduciility of independently mesuring humn regionl heptic rteril, portl nd totl heptic lood flow using [15O]wter nd positron emission tomogrphy. Nucl Med Commun 2003; 24: Cho SM, Prk YG, Lee JM, et l. 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomogrphy in ptients with recurrent ovrin cncer: in comprison with vsculrity, Ki-67, p53, nd histologic grde. Eur Rdiol 2007; 17: Bos R, vn Der Hoeven JJ, vn Der Wll E, et l. Biologic correltes of (18)fluorodeoxyglucose uptke in humn rest cncer mesured y positron emission tomogrphy. J Clin Oncol 2002; 20: Guo J, Higshi K, Ued Y, et l. Microvessel density: correltion with 18F-FDG uptke nd prognostic impct in lung denocrcinoms. J Nucl Med 2006; 47: Buck AK, Reske SN. Cellulr origin nd moleculr mechnisms of 18F-FDG uptke: is there contriution of the endothelium? J Nucl Med 2004; 45: Lyshchik A, Fleischer AC, Humni J, Hllhn DE, Brissov M, Gore JC. Moleculr imging of vsculr endothelil growth fctor receptor 2 expression using trgeted contrstenhnced high-frequency ultrsonogrphy. J Ultrsound Med 2007; 26: Rychk JJ, Gr J, Cheung AM, et l. Microultrsound moleculr imging of vsculr endothelil growth fctor receptor 2 in mouse model of tumor ngiogenesis. Mol Imging 2007; 6: Ellegl DB, Leong-Poi H, Crpenter JE, et l. Imging tumor ngiogenesis with contrst ultrsound nd microules trgeted to lph(v)et3. Circultion 2003; 108: Leong-Poi H, Christinsen J, Klinov AL, Kul S, Lindner JR. Noninvsive ssessment of ngiogenesis y ultrsound nd microules trgeted to lph(v)-integrins. Circultion 2003; 107: Sipkins DA, Cheresh DA, Kzemi MR, Nevin LM, Bednrski MD, Li KC. Detection of tumor ngiogenesis in vivo y lphvet3-trgeted mgnetic resonnce imging. Nt Med 1998; 4: Schmieder AH, Winter PM, Cruthers SD, et l. Moleculr MR imging of melnom ngiogenesis with lphnuet3-trgeted prmgnetic nnoprticles. Mgn Reson Med 2005; 53: Mulder WJ, Strijkers GJ, Hets JW, et l. MR moleculr imging nd fluorescence microscopy for identifiction of ctivted tumor endothelium using imodl lipidic nnoprticle. FASEB J 2005; 19: Zhng C, Jugold M, Woenne EC, et l. Specific trgeting of tumor ngiogenesis y RGD-conjugted ultrsmll superprmgnetic iron oxide prticles using clinicl 1.5-T mgnetic resonnce scnner. Cncer Res 2007; 67: Lee HY, Li Z, Chen K, et l. PET/MRI dul-modlity tumor imging using rginine-glycine-sprtic (RGD)-conjugted rdioleled iron oxide nnoprticles. J Nucl Med 2008; 49: Cilt 39 Sy

9 Türkey, Krclt nc ve Choyke 35. Beer AJ, Lorenzen S, Metz S, et l. Comprison of integrin lphvet3 expression nd glucose metolism in primry nd metsttic lesions in cncer ptients: PET study using 18F-glcto-RGD nd 18F-FDG. J Nucl Med 2008; 49: Ngengst WB, de Vries EG, Hospers GA, et l. In vivo VEGF imging with rdioleled evcizum in humn ovrin tumor xenogrft. J Nucl Med 2007; 48: Wng H, Ci W, Chen K, et l. A new PET trcer specific for vsculr endothelil growth fctor receptor 2. Eur J Nucl Med Mol Imging 2007; 34: Huner R, Wester HJ, Weer WA, et l. Noninvsive imging of lph(v)et3 integrin expression using 18F-leled RGD-contining glycopeptide nd positron emission tomogrphy. Cncer Res 2001; 61: Huner R, Weer WA, Beer AJ, et l. Noninvsive visuliztion of the ctivted lphvet3 integrin in cncer ptients y positron emission tomogrphy nd [18F]Glcto- RGD. PLoS Med 2005; 2:e Beer AJ, Huner R, Sri M, et l. Positron emission tomogrphy using [18F]Glcto-RGD identifies the level of integrin lph(v)et3 expression in mn. Clin Cncer Res 2006; 12: Li ZB, Ci W, Co Q, et l. (64)Cu-leled tetrmeric nd octmeric RGD peptides for smll-niml PET of tumor lph(v)et(3) integrin expression. J Nucl Med 2007; 48: Decristoforo C, Hernndez Gonzlez I, et l. (68)G- nd (111)In-lelled DOTA-RGD peptides for imging of lphvet3 integrin expression. Eur J Nucl Med Mol Imging 2008; 35: Rossin R, Berndorff D, Friee M, Dinkelorg LM, Welch MJ. Smll-niml PET of tumor ngiogenesis using (76)Br-leled humn recominnt ntiody frgment to the ED-B domin of fironectin. J Nucl Med 2007; 48: Edwrds D, Jones P, Hrmis H, et l. 99mTc-NC trcer for imging vitronectin receptors ssocited with ngiogenesis: preclinicl investigtion. Nucl Med Biol 2008; 35: Chen X, Conti PS, Mots RA. In vivo ner-infrred fluorescence imging of integrin lphvet3 in rin tumor xenogrfts. Cncer Res 2004; 64: Jin ZH, Jossernd V, Foillrd S, et l. In vivo opticl imging of integrin lphv-et3 in mice using multivlent or monovlent crgd trgeting vectors. Mol Cncer 2007; 6: Ain OH, Mrik J, Gndour-Edwrds R, Lm KS. Ner-infrred opticl imging of ovrin cncer xenogrfts with novel lph 3-integrin inding peptide OA02. Mol Imging 2005; 4: Ci W, Shin DW, Chen K, et l. Peptide-leled ner-infrred quntum dots for imging tumor vsculture in living sujects. Nno Lett 2006; 6: H ACETTEPE T IP D ERG S