Ateroskleroz ve bağırsak mikrobiyotası ilişkisi

Transkript

1 Ateroskleroz ve bağırsak mikrobiyotası ilişkisi Dr. Ahmet Temizhan SBÜ Türkiye Yüksek İhtisas SUAM Kardiyoloji Kliniği

2 E n d o t e l Endotel disfonksiyonu (İnflamasyon)

3 İ n t e s t i n a l m u k o z a

4 Disbiyozis; barsak mikrobiyota kompozisyonunun değişmesi Disbiyozis epitelyal bariyeri bozup bakteriyel DNA ve üremik toksinlerin dolaşıma girmesine yol açabilir Sistemik inflamasyonu tetikler Aterosklerotik plaklarda koloni bakteriyel DNA gösterilmiştir Ahmadmehrabi, Curr Opin Cardiol 2017

5

6 Disbiyozis e bakteri grupları olarak baktığımızda; Bacteroidetes yararlı Firmicutes zararlı?

7 Bogalusa HEART study katılımcıları 55 hasta en yüksek yaşamboyu KVH risk faktörü yükü 57 hasta en düşük yaşamboyu KVH risk faktörü yükü Dışkı örneklerinden alınan mikrobiyal DNA analizi Yüksek riskli olgularda 4 genera baskın Prevotella 2 Prevotella 7 Tyzzerella Tyzzerella 4 2 genera yok Alloprevotella Catenibacterium Genera olarak bakıldığında Bacteroidetes; Prevotella 2 ve Prevotella 7 KV riski artırıyor Alloprevotella KV riski azaltıyor Firmicutes; Tyzzerella ve Tyzzerella 4 KV riski artırıyor Catenibacterium KV riski azaltıyor Circ Res 2016;119:

8 Trimetilamin N-Oksid Ahmadmehrabi, Curr Opin Cardiol 2017

9 stabil hastada plazma kolin, betain ve TMAO düzeyleri bakılıyor - Bunlar ve KVH arasında klasik risk faktörlerinden bağımsız ve doz bağımlı bir ilişki var - Ateroskleroza yatkın fareler 20-hafta süreyle yüksek kolin veya TMAO içeren diyete tabi tutuluyor - Yüksek kolin veya TMAO alanlarda 20 haftada aortik aterosklerotik plak ilerlemesi gözleniyor - Aterosklerotik plak büyüklüğü ile TMAO düzeyleri arasında pozitif korelasyon gösteriliyor Nature 2011;472 (7341):57-63

10 Kolinden TMAO oluşumunda barsak florası rol oynar - 3-hafta AB ile tedavi edilen farelerde oral fosfatidilkolin TMAO oluşumuna yol açmıyor - AB almayanlarda ise oral fosfatidilkolin TMAO oluşumuna yol açıyor - Farelere kolin verildiğinde makrofaj köpük hücresi oluşumu artıyor - Bu etki 3-hafta AB alanlarda görünmüyor Nature 2011;472 (7341):57-63

11 Diyet Barsak Florası TMAO Ateroskleroz Denklemi TMA: trimethylamine, FMO: Flavin monooxygenases Nature 2011;472 (7341):57-63

12 İLK ÇALIŞMA : FOSFATİDİLKOLİN CHALLENGE Sağlıklı erişkinler 2 haşlanmış yumurta sonrası TMAO ölçümü Vizit 1 bazal test (n=40) Vizit 2 AB sonrası (metronidazol + siprofloksasin) (n=6) Vizit 3 - AB kesildikten 1 ay sonra (n=6) N Engl J Med 2013;368:

13 Fozfatidilkoline bağlı TMAO artışının barsak florası tarafından yapıldığının kanıtı N Engl J Med 2013;368:

14 İKİNCİ ÇALIŞMA TMAO VE KV OLAYLAR Elektif diagnostik kateterizasyona giden 4007 olguda TMAO ve KV olaylar N Engl J Med 2013;368:

15 Çoklu analizde de TMAO anlamlı olarak ilişkili Model 3: Klasik risk faktörleri, yd CRP, miyeloperoksidaz düzeyi, egfr, beyaz küre, VKİ, ilaçlar (ASA, statin, ACEİ, ARB,BB), anjiografik olarak hastalığın yaygınlığı. N Engl J Med 2013;368:

16 *: L-carnitine kımızı et içinde çokça bulunur ve endüstriel gıdalarda kullanımı giderek artmaktadır.

17 Gönüllü bireylerde L-karnitin challenge : Diyette yüksek doz L-karnitin verip, plazmada TMAO artışı gösteriliyor Bir hafta AB tedavisi sonrası L-karnitin challenge tekrarlanıyor, TMAO artışı olmuyor AB kesildikten birkaç hafta sonra aynı challenge yapılıyor, TMAO artışı geri dönüyor Nat Med 2013;19(5):

18 İkinci bulgu : -Vegan/vejetaryenler ile omnivorların farkı -Vegan/vejetaryenlerde bazal TMAO düzeyi omnivorlara kıyasla düşük -Vegan/vejetaryenlerde L-karnitine TMAO artış yanıtı yok -Omnivorlarda var!! -Muhtemelen floraları farklı olduğu için -Beslenme alışkanlıkları barsak mikrobiyotasını belirler Üçüncü bulgu : -Prevotella vs Bacteriodes daha fazla bazal TMAO -Kronik karnitin suplementasyonu barsak flora içeriğinde değişikliğe yol açarak karnitinden TMAO üretmeye uygun taxaların zenginleşmesine yol açabilir Nat Med 2013;19(5):

19 Dördüncü bulgu : -Elektif kardiyak incelemeye gelen 2595 olguda plazma L-karnitin düzeyi ile KVH riski ilişkisi irdeleniyor -KAH, PAH ve tüm KVH prevalansı ile L-karnitin plazma düzeyi arasında doz bağımlı ve konv KV RF den bağımsız bir ilişki var -Yüksek karnitin (Q4) 3-yıllık MACE nin bağımsız belirleyicisi - Ama sadece birlikte yüksek plazma TMAO olanlarda Beşinci bulgu : -Farelere L-karnitinden zengin diyet verince ateroskleroz (aort kökü aterosklerotik plak yükü) artıyor. Antibiyotik verilirse, hem TMAO baskılanıyor, hem de bu yolla gösterilen ateroskleroz ortadan kalkıyor -AB verilen farelerde daha belirgin plazma L karnitin artışı oluyor intestinal mikrobiyal katabolizma ortadan kalktığı için Nat Med 2013;19(5):

20 Altıncı bulgu : TMAO ateroskleroza nasıl yol açar? -Nitrik oksit sentezini azaltabilir -Makrofajlarda kolesterol birikimini arttırabilir - Makrofajlar üstündeki CD36 ve SRA reseptör ekspresyonunu arttırarak köpük hücresi oluşumuna yol açar -Reverse kolesterol transportu baskılar bunu göstermişler -Mekanizma net değil ancak muhtemelen safra asit sentez yolağına etki ederek vücuttan kolesterol atılımına etki ediyor Reverse kolesterol transportun azalması : -Diyetle alınan kolin ve karnitin RCT nu azaltır -Bu etki AB tedavisi sonrası ortadan kalkar - Yani flora ve TMAO ilişkili -Diyetle TMAO verilince de RCT azalıyor Nat Med 2013;19(5):

21 Beslenme, insan mikrobiotası ve KVH arasında kabul gören ilişki

22 - Fizyolojik düzeylerde TMAO plateletlerin ADP, trombin ve kolajene duyarlılığını arttırır - Çekal mikrobiyal transplantasyon sıçanlarda, TMAO aracılı artmış platelet hiperreaktivitesini taşıyabilir

23 - Hayvan deneyi - Ateroskleroza yatkın ve yüksek TMAO-üreten fareler C57BL/6J - Ateroskleroza dirençli ve düşük TMAO-üreten fareler NZW/LacJ - Bu farelerden Apolipoprotein-e null farelere, önce AB verildikten sonra, çekal mikrop transplantı yapılıyor - C57BL/6J2den transplant yapılanlarda, NZW/LacJ ye kıyasla daha belirgin kolin diyet bağımlı aterosklerotik plak yükü artışı ortaya çıkıyor ATEROSKLEROZA YATKINLIK BARSAK MİKROBİYOTA TRANSPLANTASYONU İLE NAKLEDİLEBİLİR!

24 - Multietnik bir toplumdan kesitsel bir çalışma olgu - 99 KVH kontrol - Bazal TMAO ve L-karnitin düzeyleri ile KVH arasındaki ilişki irdeleniyor Canadian Journal of Cardiology 2015;31:

25 *:L-karnitin ile KVH prevalansı arasında ilişki yok TMAO ile var 3.17 kat Canadian Journal of Cardiology 2015;31:

26 stabil KAH - Ciddi KAH medikal izlem - Plazma TMAO düzeyi ile 5-yıllık mortalite ilişkisi J Am Heart Assoc. 2016;5:e doi: /JAHA

27 J Am Heart Assoc. 2016;5:e doi: /JAHA

28 J Am Heart Assoc. 2016;5:e doi: /JAHA

29 Cleveland Kohort (n=530) Swiss Kohort (n=1683) Geliş TMAO düzeyi ile MACE ilişkisi

30 Akut koroner sendrom olguları; Geliş TMAO yüksek olanlar- Tn yüksek olmasa bile-yüksek riskli European Heart Journal (2017) 38,

31 - 720 stabil KY olgusu 5 sene izleniyor - Total mortalite bakılıyor J Am Coll Cardiol 2014;64:

32 Stabil KY olguları; TMAO ne kadar yüksek ise toplam mortalite o kadar yüksek J Am Coll Cardiol 2014;64:

33

34 Terapötik girişimler - 1 Diyet Barsak Florası TMAO Ateroskleroz Denklemi Diyet Diyetle flora değişimini irdeleyen çok fazla çalışma yok Hayvan deneylerinde kronik L-karnitine diyetinin TMA üretim kapasitesini 10 kat arttırdığı gösterilmiştir Kronik diyet alışkanlığı florayı tanımlıyor Vegan/omnivor farkı Umut vadediyor Circ Res 2017;120:

35 Kolinsiz veya karnitinsiz beslenmek İnsan sağlığı için gerekli Günlük 425 gr (kadın), 550 mg (erkek) alım gerekli Kolin deplesyonu alkolik olmayan yağlı KC hastalığı veya kas hasarına yol açabilir Bu nedenle TMAO üretimini baskılamak amacıyla kolinsiz beslenmek mümkün değildir Gut Microbes 2014;5:5-10

36 13 RCT, toplam 3629 post MI hasta L-Carnitin mortaliteyi, aritmileri ve angina sıklığını azaltıyor *:Karnitin TMAO yu arttırır ve zararlı tezi var Sorun karnitin dozunda olabilir. Optimal dozlarda alınırsa faydalı mı? Mayo Clin Proc 2013;88(6): Mayo Clin Proc 2013;88(8):

37 Terapötik girişimler - 2 Antibiyotikler Spesifik olmak lazım ama nasıl? Antimikrobiyal enzim tedavisi DMB (dimetil butanol) Umut vadedici Bakterilerin TMA sentezine engel olmak Circ Res 2017;120:

38 - DMB = 3,3 dimetil 1 butanol kolin analoğudur ve TMA oluşumunu engeller - Apolipoprotein-e null farelere DMB veriliyor - Kolesterol düzeylerinde değişiklik olmaksızın, kolin-diyetine bağlı köpük hücre ve aterosklerotik lezyon oluşumu baskılanıyor Wang et al. Cell 2015;163:

39 Beslenme, insan mikrobiotası ve KVH arasında kabul gören ilişki

40 Trimetilaminüri FMO 3 inhibisyonu FMO 3 genetik defekti TMA TMAO ya dönüşmüyor Balık kokusu sendromu TMA balık gibi kokan bir gaz Bu olgular KVH dan korunmuş olabilirler Hastalık çok nadir olduğundan bu husus net bilinmiyor FMO 3 inhibisyonu iyi bir hedef olabilir Koku sorun Başka ne fonksiyonları var bilinmiyor

41 Fekal mikrobiyota transplantasyonu Şişman ve metabolik sendromlu olgularda İnsülin duyarlılığını arttırdığı gösterildi Sorunlar var : Endotoksin ve infeksiyon transferi riski Fayda?? Feçes yerine, sadece tanımlı bir grup bakterinin transferi daha mantıklı olabilir Circ Res 2017;120:

42 Jean-François Brugère, Guillaume Borrel, Nadia Gaci, William Tottey, Paul W O Toole, and Corinne Malpuech-Brugère Arkaebiyotikler bir tür barsak flora bileşeni mikroplar TMA yı metana dönüştürüyor, dolayısıyla TMAO üretimi düşüyor Gut Microbes 2014;5:5-10

43

44 Probiyotik tanım (WHO) Yeterli miktarda tüketildiğinde, bireyin sağlığı üstünde olumlu etkileri olan canlı mikroorganizmalar Sık kullanılan probiyotik yoğurtlarda Bifidobakteriyum laktis Laktobasillus asidofilus Bunların ACE-I aktivitesi olan peptidleri ürettiği iddia olunuyor Kefir Daha başka türler 2001 WHO raporunda probiyotiklerle ilişkili akut negatif etki bildirilmemiştir

45

46

47 - 9 probiyotik çalışmasının metaanalizi (543 olgu) - Kan basıncında anlamlı azalma - Sistolik 3.56 mmhg - diyastolik 2.58 mmhg - Multipl tür içeren probiyotiklerde daha fazla azalma - En az 8 hafta kullanılmalı - Probiyotik günlük en az CFU (colony-forming unit) içermeli

48

49

50 Ateroskleroz bir yangı ise? Kardiyolog görüşü Diyet bir karma ise? Diyet Barsak Florası TMAO Ateroskleroz Denklemi