T.C. GAZİ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI MEDİKAL ONKOLOJİ BİLİM DALI

T.C. GAZİ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI MEDİKAL ONKOLOJİ BİLİM DALI RİTUKSİMAB-CHOP KOMBİNASYON TEDAVİSİ ALAN CD 20 POZİTİF DİFFÜZ BÜYÜK B HÜCRELİ LENFOMA HASTALARINDA PROGNOZUN BELİRLENMESİNDE R-İPİ NİN RETROSPEKTİF OLARAK STANDART İPİ İLE KARŞILAŞTIRMALI DEĞERLENDİRİLMESİ UZMANLIK TEZİ Uz. Dr. YUSUF GÜNAYDIN TEZ DANIŞMANI Prof. Dr. MUSTAFA BENEKLİ ANKARA MAYIS 2014

TEŞEKKÜR Çalışmamın her aşamasında desteklerini esirgemeyen başta değerli hocam Prof. Dr. Mustafa Benekli olmak üzere Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Medikal Onkoloji Bilim Dalı öğretim üyelerine; Tıp sanatını bizlere özveri ile aktaran değerli hocalarıma; Canım kadar sevdiğim annem, babam, kardeşlerim ve her anlamda benden desteğini esirgemeyen eşim Evrim, kızlarım Zeynep ve Zehra ya, Teşekkür ederim. Uz. Dr. Yusuf GÜNAYDIN i

İÇİNDEKİLER Sayfa No: TEŞEKKÜR... i İÇİNDEKİLER... ii KISALTMALAR... iv ŞEKİLLER... vi TABLOLAR... vii 1. GİRİŞ VE AMAÇ... 1 2. GENEL BİLGİLER... 3 2.1. Diffüz Büyük B Hücreli Lenfoma... 3 2.1.1. Non-Hodgkin Lenfomalara Genel Bakış... 3 2.1.2. Diffüz Büyük B Hücreli Lenfoma: Patogenez ve Sınıflama... 4 2.1.3. Diffüz Büyük B Hücreli Lenfoma: Tanı ve Evreleme... 7 2.1.4. Diffüz büyük B hücreli lenfoma: Tedavi... 9 2.2. Prognostik İndeksler... 12 2.2.1. Prognostik indeksler: Standart İPİ... 12 2.2.2. Prognostik İndeksler: Yaş Düzeltilmiş İPİ... 15 2.2.3. Prognostik İndeksler: Evre Düzeltilmiş İPİ... 16 2.2.4. Prognostik İndeksler: Rituksimab Sonrası Revize Edilmiş İPİ... 17 2.2.5. Prognostik indeksler: Diğer Prognostik Faktörler... 18 3. HASTALAR VE YÖNTEM... 20 3.1. Hastalar... 20 3.2. Yöntem... 20 3.2.1. Tedavi Öncesi Değerlendirme... 20 3.2.2. Yanıt Değerlendirme... 21 3.2.3. Prognostik İndeks lerin Belirlenmesi... 21 3.3. İstatistiksel Yöntemler... 22 4. BULGULAR... 23 4.1. Hasta Özellikleri... 23 4.2. Prognostik İndekslere Göre Yanıt ve Sağkalım... 26 ii

4.2.1. Tedaviye Yanıt... 26 4.2.2. Progresyonsuz Sağkalım... 27 4.2.3. Genel Sağkalım... 28 5. TARTIŞMA VE SONUÇ... 31 KAYNAKLAR... 39 ÖZET... 48 ABSTRACT... 50 EKLER... 51 EK-1. ETİK KURULU ONAY FORMU... 51 iii

KISALTMALAR ABC AIDS BCR BCL-6 BL BOS BT CHOP DBBHL EBV ECOG EKO ELISA FL GCB GELA HIV HL IgG İPİ İTAM LDH MİnT NHL NK OS PET PET/BT : Aktive B hücre alttip : Kazanılmış immün yetmezlik sendromu : B hücre reseptörü : B hücre lenfoma protein : Burkitt Lenfoma : Beyin omurilik sıvısı : Bilgisayarlı Tomografi : Siklofosfamid, adriamisin, oncovin, prednison : Diffüz Büyük B hücreli lenfoma : Epstein-Barr virüs : Eastern Cooperative Oncology Group : Elektrokardiyografi : Enzyme-linked immunosorbent assay : Foliküler Lenfoma : Germinal merkez B hücre alttipi : Yetişkin Lenfoma Çalışma Grubu : Human immunodeficiency virus : Hodgkin Lenfoma : İmmün globulin G : Uluslararası prognostik indeks : İmmunreseptör Tirozin bazlı aktivasyon motifi : Laktat dehidrogenaz : Uluslararası Mabthera Çalışması : Non-Hodgkin Lenfoma : Naturel Killer : Genel sağkalım : Positron emisyon tomografisi : Positron emisyon tomografisi/bilgisayarlı Tomografi kombinasyonu iv

PFS PH PMBL PR R-CHOP R-CEOP R-IPI R-CVP SSS SWOG TR WHO : Progresyonsuz sağkalım : Progresif hastalık : Primer mediastinal B hücre lenfoma alttipi : Parsiyel remisyon : Rituksimab- Siklofosfamid, Adriamisin, Vincristin, Prednisolon : Rituksimab, siklofosfamid, epirubisin, vinkristin, prednison : Rituksimab sonrası revize edilmiş uluslararası prognostik indeks : Rituksimab- Siklofosfamid, Vincristin, Prednisolon : Santral Sinir Sistemi : Southwest Oncology Group : Tam remisyon : World Health Organization v

ŞEKİLLER Sayfa No: Şekil 1. Risk faktörleri puanına göre progresyonsuz sağkalım... 27 Şekil 2. İPİ gruplarına göre progresyonsuz sağkalım eğrisi (A) standart İPİ (B) R-İPİ... 28 Şekil 3. Prognostik faktör puanına göre genel sağkalım... 29 Şekil 4. İPİ gruplarına göre genel sağkalım eğrisi (A) standart İPİ (B) R-İPİ... 30 vi

TABLOLAR Sayfa No: Tablo 1. Ann-Arbor evreleme sistemi... 8 Tablo 2. İPİ puanlamasında kullanılan parametreler... 14 Tablo 3. Standart İPİ ye göre NHL hastalarının risk durumları... 15 Tablo 4. Tablo 5. Yaş düzeltilmiş İPİ ye göre 60 yaş NHL hastalarının risk durumları... 15 Yaş düzeltilmiş İPİ ye göre >60 yaş NHL hastalarının risk durumları... 16 Tablo 6. R-İPİ skoruna göre NHL hastalarının risk durumları... 18 Tablo 7. Hastaların demografik verileri... 24 Tablo 8. İPİ gruplarına göre hasta oranları... 25 Tablo 9. İPİ gruplarına göre yanıt, PFS ve OS oranları... 26 vii

1. GİRİŞ VE AMAÇ En sık görülen Non-Hodgkin lenfoma alttipi diffüz büyük B-hücreli lenfomadır. Agresif lenfomaların büyük çoğunluğunu oluşturmaktadır. Yıllık insidansı 3.8-6.3/100.000 kişi arasındadır. Tedavi edilmediği takdirde yaşam süresi aylarla sınırlıdır(1-5). Buna karşın, siklofosfamide, doksorubisin, vincristin ve prednisolon gibi kombinasyon tedavileri ile kür sağlanabilmektedir. Daha az toksik olması nedeniyle CHOP kombinasyon rejimi DBBHL nın tedavisinde standart olarak uzun yıllar kullanılmıştır. Diğer kombinasyon tedavilerinin CHOP rejimine üstünlüğü gösterilememiştir (6). CD20, olgun B hücreleri üzerinde bulunan bir hücre yüzey proteinidir. Hücre siklusunun başlamasında ve hücrenin diferansiyasyonunda rol aldığı bilinmektedir. Rituksimab, bu hücre yüzey antijenini spesifik olarak bağlayan IgG1 yapısında kimerik bir antikordur. Kemoterapi ile sinerjistik etki yaparak, kompleman aracılı hücre ölümü, antikor bağımlı hücre ölümü, apoptozun indüklenmesi gibi mekanizmalarla lenfoma hücrelerinin ölümüne sağlamaktadır (7). Düşük gradlı ve nüks agresif lenfomalarda rituksimab kullanılmasının etkin olduğu görülmüştür (8,9). 2000 li yılların başından itibaren, DBBHL tedavisinde CHOP kombinasyon rejimine rituksimab ın eklenmesinin toksisiteyi artırmadan progresyonsuz ve toplam sağkalımda iyileşme sağladığı görülmüştür (10-12). Günümüzde DBBHL nın standart tedavisi R-CHOP kombinasyon tedavisidir (13). 1

DBBHL lı hastalarda beş temel bağımsız faktörün prognoz üzerine etkisi olduğu saptanmıştır (14). Bu faktörlerden yola çıkarak İPİ geliştirilmiştir. İPİ skoruna göre hastalar 4 gruba ayrılmıştır. Oluşturulan bu standart İPİ gruplarında, doksorubisin bazlı tedavi ile 5 yıllık sağkalım oranları çok farklıdır. Yeni tedavi modalitelerinin geliştirildiği çalışmalarda, hastaların randomize edilmesi aşamasında önemli bir yere sahip olmuştur. Rituksimab ın kullanıma girdiği çalışmalarda da bu skorlama sisteminin kullanılabilir olduğu saptanmıştır (15). Fakat başka bir çalışmada, revize edilmiş İPİ nin, riskin belirlenmesinde daha etkili olduğu bulundu (16). Bu aşamadan sonra, en iyi risk gruplandırması tartışılmaya başlanmıştır. Ancak gerçek olan şu ki; iyi bir prognostik skorlama, randomize çalışmalar için temel teşkil etmektedir. Bu nedenle, prognostik faktörlerin ve skorlama sisteminin daha iyi belirlenmesi gerekmektedir. Bu çalışmada, DBBHL tanısı ile R-CHOP tedavisi alan hastalarda standart ve revize edilmiş İPİ nin karşılaştırılması planlanmıştır. 2

2. GENEL BİLGİLER 2.1. Diffüz Büyük B Hücreli Lenfoma 2.1.1. Non-Hodgkin Lenfomalara Genel Bakış Lenfomalar, maligniteler içinde en küratif grubu oluşturmaktadır. Hodgkin lenfoma ve non-hodgkin lenfoma olmak üzere başlıca iki grup altında toplanırlar. En sık görülen tipi Non-Hodgkin lenfoma lardır. NHL lar, heterojen bir gruptur. Öncü B hücre, öncü T hücre, olgun B hücre ve olgun T hücre gibi hemopoetik hücrelerin çeşitli farklılaşma basamaklarından kaynaklanırlar. Gelişim basamaklarından birinde kalarak malign hücreye dönüşüm gözlenir. Köken aldıkları farklılaşma basamaklarına göre farklı immünolojik, morfolojik ve klinik görünümlere sahiptir. Amerika Birleşik Devletleri nde her yıl yaklaşık 70,000 yeni olgu saptanmaktadır. Tüm kanser türleri içinde görülme sıklığı açısından, kadınlarda altıncı, erkeklerde yedinci sıradadır. Diğer kanser türlerine göre insidansı son yıllarda artmaktadır (17). Bunun nedeni, AİDS, böcek ve bitkilere karşı kullanılan kimyasal zehirler, immünsupresif ilaç kullanımı gibi immünsupresyon sağlayan faktörlerdeki artış olduğu düşünülmektedir. En fazla artış yaşlı populasyonda ve agresif alttiplerde olmaktadır. Etyoloji tam olarak bilinmemektedir. Kimyasal öldürücü maddelerin kullanımında artış, sigara, saç boyaları ve diğer toksik maddelerin rolü net olarak gösterilememiştir. Bununla birlikte, özellikle bazı enfeksiyonlar ve immünsuprese 3

kişiler yatkınlık oluşturmaktadır. Mekanizması ise tam olarak ortaya konulamamıştır. İnsidansı artmakla birlikte, etkin tedavi ajanları sayesinde hastalığa bağlı ölüm oranı azalmakta ve 5 yıllık sağkalım oranı artmaktadır. Kansere bağlı ölümler içinde kadınlarda yedinci, erkeklerde dokuzuncu sıradadır. NHL ların büyük çoğunluğu B hücre kökenlidir. Tüm olguların %80-85 ini oluşturmaktadır. B- ve T/natural killer hücreli lenfomalar ise %15-20 oranındadır. B hücreli lenfomalar içinde yaklaşık %30-35 görülme sıklığı ile en çok DBBHL görülmektedir(18). Folliküler lenfoma ikinci en sık görülen alttiptir ve yaklaşık olarak %25 oranındadır. Bunun yanında daha az oranda marjinal zon lenfoma, mantle cell lenfoma, MALT lenfoma gibi alt tipler bulunmaktadır. 2.1.2. Diffüz Büyük B Hücreli Lenfoma: Patogenez ve Sınıflama Diffüz büyük B hücreli lenfoma, NHL nın en sık görülen tipidir. Agresif lenfomaların prototipidir. Adından da anlaşılacağı gibi, nodüler olmayan, diffüz büyük B hücreleri ile karakterizedir. Heterojen bir yapıdadır. Sitolojik, morfolojik ve klinik olarak çok farklı varyantları mevcuttur. Yaş ile insidansı artmaktadır ve yedinci dekatta pik yapmaktadır. Bununla birlikte her yaşta görülebilir. Lokalize veya yaygın hastalık olarak kendini gösterebilir. Erkeklerde daha sık görülür (2). Moleküler patogenezi oldukça karışıktır. Olgun B hücrelerinden köken almaktadır. Aktive B hücrelerin iki farklı tipi olan immünoblast ve sentroblasta benzeyen, normal lenfositlerin 2-3 katı büyüklükte hücreler ile karakterizedir. 4

Kemik iliği kök hücreleri lenfoid prekürsör hücrelere dönüştükten sonra, sırasıyla progenitör B hücre, pre B hücre ve immatür B hücresi oluşmaktadır. Kanda dolaşan bu hücreler antijenle karşılaştıktan sonra folliküllere giderek germinal merkezde yerleşmektedir. Bu aşamada malign potansiyel kazanan hücrelerden DBBHL, FL, BL ve HL gibi lenfomalar oluşmaktadır. DBBHL, denovo oluşmakla birlikte, B hücreli kronik lenfositik lösemi, lenfoplazmositik lenfoma, folliküler lenfoma, marjinal zon lenfoma ve splenik marjinal zon lenfoma gibi daha yavaş seyirli lenfomalardan da dönüşebildiği bilinmektedir. Morfolojik olarak 3 varyantı vardır. Fakat bunun klinik önemi bilinmemektedir. En sık görülen tipi, germinal merkez sentroblastlara benzeyen hücreler ile karakterize sentroblastik varyanttır. Bazofilik dar sitoplazma ve 1-3 nükleolusa sahiptir. Bazı olgularda bu sentroblastlar çok parçalıdır. İkincisi, daha az görülen immünoblastik varyanttır. Baskın merkezi nükleolus ve geniş bazofilik sitoplazma içeren immünoblastlar ile karakterizedir. Anaplastik varyantta ise pleomorfik nükleus, geniş sitoplazma ve sinüzoidal bütüme paterni mevcuttur. Bu ana 3 tip dışında daha nadir görülmekle birlikte, iğsi hücreli, taşlı yüzük hücreli, psödo rozet görünümlü, miksoid ve fibriller matriks varyantları da mevcuttur. Morfolojik sınıflamanın yanında klinikopatolojik olarak da 4 alttipe ayrılmaktadır. T-hücre/histiyosit zengin alttipi, lenfosit predominant hodgkin lenfoma ile karışabilmektedir. İkinci alttip, intraoküler ve intraserebral olguları içine alan primer santral sinir sistemi DBBHL dır. EBV ile ilişkisi yoktur. İmmün sistemde supresyon ile ilişkilidir. Üçüncü alttip olan bacak tipi primer kutanöz DBBHL genellikle yaşlı kadınlarda görülür. Diğer alttiplere göre daha agresiftir 5

ve deri dışında bölgeler de tutulur. Bacaklar çoğunlukla bilateral tutulur. Dördüncü alttip yaşlılarda görülür ve EBV pozitiftir. Yeni bir antitedir ve 2008 de tanımlanmıştır. Zonal nekroz içeren Reed-stemberg hücreleri bulunmaktadır. DBBHL, CD 45 ile birlikte CD19, CD20, CD22 ve CD79a gibi hücre yüzey antijenlerinden bir veya daha fazlasını bulundurmaktadır. Bunun yanında değişik oranlarda bcl-2, bcl-6, CD5, CD10, MUM1/IRF4 ekspresse edebilirler. Genomik ve moleküler profil olarak aktive B hücre, germinal merkez B hücre ve primer mediastinal B hücre lenfoma olmak üzere 3 varyanta ayrılmaktadır. GCB varyantı yaygın olarak transkripsiyon mekanizmalarında düzenleyici rol alan bcl-6 ekspresse etmektedir. Bunun yanında daha az olmakla birlikte tümör supressör gen olan PTEN de delesyon da görülmektedir. ABC varyantında ise yine tümör supressör gen olan BLIMP1 olguların yarısından fazlasında inaktiftir. Ayrıca, hücrenin çoğalması ve apoptozdan kaçışı sağlayan NF-κB yolu da aktive olmaktadır. CARD11, MYD88, BCR, ve İTAM mutasyonları da görülmektedir. PMBL, mediastende timik medüller B hücrelerinden köken alan DBBHL varyantıdır. Gen ekspresyon profili, DBBHL dan daha çok klasik hodhkin lenfomaya benzemektedir. B hücre reseptör sinyal komponentlerinde azalma, ekstrasellüler matriks komponentleri ve sitokinlerin ekspresyonunda artış vardır. Genetik değişiklikler, JAK/STAT ve NFκB sinyal iletim yolağında artışa yol açmaktadır. Bu artış da PMBL hücrelerinin T hücre aracılı immün cevaptan kaçışı sağlamaktadır. 6

2.1.3. Diffüz Büyük B Hücreli Lenfoma: Tanı ve Evreleme Küratif bir hastalık olması nedeniyle tedavi planının efektif yapılması gerekmektedir. Bunun sağlanabilmesi için doğru teşhis ve evreleme büyük önem arzetmektedir. Çoğunlukla hızlı büyüyen bir lenf nodu şeklinde klinik prezentasyonu vardır. Lenf nodlarının klinik belirti verdiği bölgeye göre klinik adlandırma yapılır. Yaklaşık %40 oranında ekstranodal tutulum gösterir. En sık tutulan ekstranodal bölge gastrointestinal sistemdir. Fakat tüm dokulardan kaynaklanabilir. Kemik iliği tutulumu %10-25 arasında saptanmaktadır (19,20). Hastaların %30 unda ateş, kilo kaybı ve gece terlemesi gibi B semptomları mevcuttur (1,21). Tanı için, nodal yapının ve hücresel morfolojinin çok iyi değerlendirilmelidir. Bunu sağlamak için biyopsinin yeterli olması gerekir. Epitelyal tümörlerde tanı için sitomorfolojik yapının incelenmesi yeterlidir. İnce iğne aspirasyon biyopsisi bunu sağlayabilir. Fakat lenfomalarda, tanı ve sınıflama için doku düzeyinde büyük örnekleme ihtiyaç vardır. Sınıflandırma yapabilmek için de morfoloji, moleküler sitogenetik, immünfenotip ve klinik özellikler gereklidir. Bunun için lenf nodundan ya da dokudan eksizyonel biyopsi yapılması gerekmektedir (22). İnce iğne aspirasyon biyopsisi yetersiz kalmaktadır (23). Patolojik incelemede karakteristik büyük, transforme B hücreleri gözlenir. Bazofilik sitoplazma ve belirgin nükleoluslara sahiptir. Yüksek proliferasyon indeksi (>%40) ile diffüz büyüme paterni gösterir. İmmünhistokimyasal inceleme mutlaka yapılmalıdır. Diğer NHL tiplerinden ayırmayı sağlar. CD 45 in yanında 7

büyük oranda tüm B hücre antijenlerini (CD19, CD20,CD22 ve CD79a) ekpresse eder. Anaplastik varyant dışında CD5 ve CD23 ekspresyonu yoktur. CD10 germinal merkez hücreli varyantında görülmektedir. Olguların yarısından fazlasında hücre yüzeyinde ve sitoplazmada çoğunlukla İgM tipi olmak üzere monoklonal immünglobulin ekspresse eder. Birçok genetik anormallikler içerse de tanı için kullanışlı değildir. Tanı sonrası tedavinin optimal olabilmesi için laboratuar testleri ve görüntüleme yapılır. Serum LDH düzeyi, hepatit B paneli mutlaka bakılmalıdır. Antrasiklin bazlı tedavi alacağı için ekokardiyografi ile kalbin değerlendirilmesi gerekir. Evreleme amaçlı oral ve intravenöz kontrast madde ile çekilen bilgisayarlı tomografi çekilmelidir. PET mevcutsa PET/BT kombinasyonu daha kullanışlıdır. Sadece BT ve PET e göre PET/BT daha iyi evreleme sağlamaktadır (24). Kemik iliği biyopsisi evreleme için yapılmalıdır. Diğer lenfomalarda olduğu gibi DBBHL da da Ann-Arbor evreleme sistemi kullanılmaktadır (25) (Tablo 1). Tablo 1. Ann-Arbor evreleme sistemi Evre I II III IV Tanım Bir tek lenf nodu bölgesinin veya tek ekstralenfatik organ veya bölgenin tutulumu. Diafragmanın aynı tarafında iki veya daha fazla lenf nodu bölgesinin tutulması Diafragmanın her iki tarafında lenf nodu bölgelerinin tutulması Bir veya daha fazla ekstralenfatik organın diffüz veya yaygın tutulumu Ann-Arbor evreleme sistemi, ilk olarak Hodgkin hastalığının klinik evrelemesinde kullanılmıştır. Daha sonra NHL için de modifiye edilerek 8

kullanılmaya başlanmıştır. Son 30 yıldır, klinik çalışmalarda ve tedavi planlamasında bu evreleme sistemi tüm dünya tarafından kullanılmaktadır. Dalak, timus, appendiks, Waldeyer halkası ve peyer plakları bu evreleme sisteminde nodal tutulum olarak kabul edilmektedir. Lokalize ekstranodal tutulumlar da E ile değerlendirilir. Fakat yaygın ekstranodal tutulumlar ise evre IV olarak kabul edilmektedir. Enfeksiyon yada başka bir neden ile açıklanamayan ateş, son 6 ay içinde oral alım eksikliğine bağlı olmaksızın kilonun %10 undan fazlasının kaybı veya gece terlemesinin varlığına B semptomları denir. Bu belirtilerden en az birinin olması B, hiçbirinin olmaması A olarak kabul edilir. Dalak tutulumunun varlığı S olarak adlandırılır. 10 cm nin üzerinde kiteler bulky hastalık olarak kabul edilir. DBBHL olgularının büyük çoğunluğu ileri evrede saptanmaktadır. Evre 1-2 olgular tüm hastaların yaklaşık %30-40 ını oluşturmaktadır. 2.1.4. Diffüz büyük B hücreli lenfoma: Tedavi DBBHL agresif bir hastalıktır. Tedavisiz olguların toplam sağkalım süresi aylarla sınırlıdır. Tedavi planlaması yapılmadan önce histolojik subtipin, hastalık yaygınlığının ve hastanın ECOG performans statusunun iyi belirlenmesi gerekmektedir. Tam kan sayımı, karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri, HİV serolojik testi yapılmalıdır. LDH düzeyi, ürik asid düzeyi, hepatit B virüs yüzey antijen ve cor antikoru bakılmalıdır. PET/BT ile kemik iliği tutulumu iyi bir şekilde değerlendirilse de kemik iliği biyopsisi önerilmektedir. Eğer testiküler, epidural ve sinüzal tutulum var ise BOS sıvısı incelenmelidir. Doksorubisin bazlı 9

sistemik kemoterapi verilecei için EKO veya MUGA ile ejeksiyon fraksiyonu ölçülmelidir. Genç hastalarda fertilizasyonla ilgili bilgi verilmeli, kadınlarda ovum saklanması zor olsa da en azından erkekler sperm bankasına yönlendirilmelidir. Tanı sonrası tedavi planlamasında en önemli parametre hastalığın yaygınlığıdır. Hastalar iki gruba ayrılarak planlama yapılır. Bir radyasyon alanına giren evre 1 ve 2 olgular lokalize hastalık olarak, evre 3 ve 4 ise yaygın hastalık olarak sınıflandırılır. Evre 2 ve bulky hastalığı bulunan olgular ise ileri evre hastalık gibi değerlendirilir ve o şekilde tedavi edilir. Sınırlı evre hastalıkta, 3 kür CHOP kemoterapisi ve bölgesel radyoterapi ile kombine tedavisi SWOG çalışmasından sonra standart hale gelmiştir (26). Bunun yanında radyoterapi verilmeden 6-8 kür kemoterapi de ikinci bir seçenektir. Sağkalım oranları benzer olsa da yan etkiler açısından farklılıklar vardır. Kemoterapiye bağlı kardiyak ve hematolojik bozukluklar görülmekte iken, radyoterapi verilen hastalarda akut veya uzun dönemli lokal yan etkiler daha fazladır. Sınırlı evre hastalıkta CHOP kemoterapisine rituksimab eklenmesinin katkısını gösteren çok az sayıda çalışma vardır. Çoğunlukla çalışmaların alt grup analizi ile değerlendirme yapılmıştır. Bu konuda edindiğimiz en önemli bilgiler MİnT çalışmasına aittir. Bu çalışmada da sadece evre 2 ve bulky hastalığı olan evre 1 genç hastalar bulunmaktadır. Toplam hastaların sadece %18 i evre 1 di ve bulky hastalığa sahipti. Bu çalışmada rituksimab eklenmesinin katkısı gösterilmiştir (27). Kemoterapiye radyoterapi eklenmesinin katkısını gösteren 10

çalışmalar daha çok rituksimab kullanıma girmesinden önce yapılmıştır (28). Bu çalışmalarda 3 kür kemoterapi sonrası radyoterapi alan hastalarda, sadece kemoterapi alan hastalara göre toplam sağkalım oranı daha iyiydi. Rituksimab eklendikten sonra ise radyoterapinin eklenmesinin faydası tartışma konusu olmuştur. Bu konuda randomize çalışma yoktur. Fakat retrospektif çalışmalar ve randomize çalışmaların alt grup analizleri bize bilgi vermektedir. Bu çalışmalar sonucunda, 3 kür R-CHOP kemoterapisi sonrası tutulu alan radyoterapisi verilmesinin, 6-8 kür kemoterapiye göre yan etkilenin azlığı nedeniyle daha uygun olacağı sonucuna varılmıştır. Fakat düşük riskli ve bulky hastalığı olmayan olgularda, radyoterapinin yan etkilerinden çekiniliyorsa 6-8 kür R-CHOP kemoterapisi de uygulanabilir. Yaygın hastalıkta, tek radyoterapi alanına sığacak bir tutulum yoktur. Evre 3 ve 4 hastalar bu gruptadır. Tüm olguların neredeyse 2/3 ünü kapsamaktadır. Diğer kombinasyon tedavilerine göre eşit etkinlikte ve tolere edilebilir yan etkilerinin olması nedeniyle uzun yıllar CHOP kemoterapisi agresif lenfomaların standart tedavisi olarak kabul edilmiştir (6). Fakat bu tedavi sonrası nüksler fazla olmaktaydı. Yavaş seyirli lenfomalarda etkinliği saptandıktan sonra nüks-refrakter agresif lenfomalarda da araştırma konusu olmuştur. Bu grup hastalarda da etkin olduğu gösterilmiştir (9). Daha sonra CHOP kemoterapisi ile kombinasyonda etkinliği araştırılmıştır. Bu konuda yapılmış başlıca 3 çalışma bulunmaktadır. Yaşlı hasta grubunda yapılan GELA çalışmasında CHOP kemoterapisine rituksimab eklenmesinin PFS ve OS de iyileşme görülmüştür (10,29). Yine yaşlı hastaları içeren RİCOVER 60 çalışmasında ise 14 günde bir CHOP alan hastalara 11

rituksimab eklendiğinde toplam sağkalım uzamaktadır (30). MİnT çalışmasında ise daha çok genç ve iyi prognozlu hastalar dahil edilmiş, rituksimabın katkısı gösterilmiştir. Bu etki uzun dönemde de sürmektedir (11,27). Ondört günde bir verilen doz yoğun tedavinin 21 günde bir verilen tedaviye oranla etkinliğinin daha üstün olup olmadığı tartışmalıdır. Fakat daha toksik olduğu saptanmıştır (31,32). Bu sonuçlar, yaygın hastalıkta 21 günde bir verilen 6-8 kür R-CHOP kemoterapisinin standart tedavi olduğunu göstermiştir. Sınırlı evre olup bulky hastalığı olan veya B semptomları bulunan olgular da bu gruba dahil edilmektedir. Bulky hastalık varlığında 6 kür R-CHOP uygulamasına radyoterapi eklenmesinin tartışılmakla beraber faydalı olabileceği düşünülmektedir. Tedavi başlangıcında onkolojik aciller ve tedaviye bağlı oluşabilecek komplikasyonlar açısından dikkatli olunmalıdır. Özellikle tümör lizis sendromuna karşı alınacak önlemler büyük önem taşır. Santral sinir sistemi nüksü açısından risk oluşturan hasta gruplarında SSS proflaksisi de önerilmektedir. Kardiyak fonksiyon bozukluklarında doksorubisin içermeyen şemalar tercih edilmektedir. 2.2. Prognostik İndeksler 2.2.1. Prognostik indeksler: Standart İPİ Bir hastalığın nasıl seyredeceği konusunda, tanı anında bize ipucu veren parametrelere prognostik faktörler denir. Bu faktörler, bazen tedavi planlamasında da kullanılabilmektedir. Bu durumda prediktif faktörler olarak adlandırılmaktadır. DBBHL, küratif bir hastalık olması nedeniyle tedavi yönetiminin iyi yapılması gerekmektedir. Bu nedenle, hastalık gidişatının önceden belirlenebilmesi ve buna 12

göre planlama yapılması çok önemlidir. Özellikle kötü prognostik özelliklere sahip hastaların belirlenmesi, daha agresif tedaviler ile progresyonsuz ve toplam sağkalım oranlarını artırmak için büyük önem taşır. Malign tümörlerin çoğunda prognozu belirleyen en önemli faktör evredir. Fakat DBBHL da evrenin yetersiz kaldığı görülmüş ve klinik, moleküler ve laboratuar bulgularına ihtiyaç duyulmuştur. Bu amaçla birçok çalışma yapılmıştır. Bunlardan en önemlisi, doksorubisin bazlı kemoterapiler ile tedavi edilen hastalarda prognoza etkiyen faktörlerin belirlendiği çalışmadır (14). Tedavi öncesi faktörlerin değerlendirildiği bu çalışmada, ileri yaş, yaygın evre hastalık, ekstranodal bölge tutulumu, bulky hastalık varlığı, ECOG performans statusu, B semptomlarının varlığı, serum LDH düzeyi yüksekliği, albumin düzeyi düşüklüğü ve serum β2 mikroglobulin düzeyi tek varyans analizinde toplam sağkalım ile ilişkili bulunmuştur. Serum β2 mikroglobulin düzeyi ve hipoalbuminemi dışındaki faktörler komplet yanıt ile de ilişkilidir. Cinsiyet arasında fark saptanmamıştır. Yaş sınırı 60 olarak alınmış, 60 yaş üstü hastaların prognozu daha kötü seyrettiği görülmüştür. Evre arttıkça ve ECOG performans durumu kötüleştikçe klinik yanıt oranı ve sağkalım düşmektedir. Evre, sınırlı ve ileri evre hastalık olmak üzere 2 ayrı grup oluşturulduğunda bu anlamlılık daha belirginleşmiştir. Yine ECOG performans durumu, 0 ve 1 olanlar ile 2 ve üzeri olanlar diye 2 gruba ayrıldığında anlamlılık artmıştır. Bulky hastalık ve B semptomlarının varlığında prognozun kötüleştiği belirlenmiştir. Ekstranodal tutulum sayısı 2 gruba ayrıldığında, 1 bölgenin üzerinde tutulum olması, hiç ekstranodal tutulum olmaması veya tek bölge tutulumu olmasına göre daha kötü seyretmektedir. LDH düzeyinin üst 13

sınırın üzerinde olması kötü prognostik belirteçtir. Normal sınırın üzerinde olmasıyla 1.2 kat ve üzerinde olması arasında fark saptanmamıştır. Bu faktörler çoklu varyans analizinde değerlendirildiğinde yaş, ileri evre hastalık, kötü performans durumu, yüksek LDH düzeyi ve 1 in üzerinde ekstranodüler organ tutulumu bağımsız faktörler olarak bulunmuştur (Tablo 2). Prognoz üzerine etkiyen bu bağımsız faktörlerin klinik olarak kullanılabilmesi ve daha açıklayıcı bilgiler vermesi için bir indeks haline getirilmesi gerekmektedir. Bu amaçla, pozitif olan her faktöre bir puan verilerek toplam puan hesaplanmış ve gruplama oluşturulmuştur. 0 ve 1 puan düşük, 2 puan düşük-orta, 3 puan yüksek-orta, 4 ve 5 puan yüksek risk grubunu ifade etmektedir (Tablo 3). Risk gruplarına göre tam remisyon oranları sırasıyla %87, %67, %55 ve %44 saptanmıştır. Benzer şekilde 5 yıllık sağkalım oranları da risk grubu yükseldikçe azaldığı görülmüş ve sırasıyla %73, %51, %43 ve %26 bulunmuştur. Tablo 2. İPİ puanlamasında kullanılan parametreler Özellikler Yaş Evre Serum LDH düzeyi Ekstranodal bölge tutulumu ECOG performans durumu Prognostik faktör (her biri için 1 puan) >60 yaş = 1 puan Evre III ve ya IV = 1 puan Üst sınırın üzeri =1 puan >1 = 1 puan 2 = 1 puan 14

Tablo 3. Standart İPİ ye göre NHL hastalarının risk durumları İPİ risk grubu İPİ Tam remisyon oranı 5 yıllık yaşam oranı Düşük risk 0,1 %87 %73 Düşük-orta risk 2 %67 %51 Yüksek-orta risk 3 %55 %43 Yüksek risk 4,5 %44 %26 2.2.2. Prognostik İndeksler: Yaş Düzeltilmiş İPİ İleri yaşın, prognoz açısından kötü bir faktör olduğu saptandıktan sonra, altmış yaş sınır olarak alındığında üstündeki ve altındaki hastalarda ayrı ayrı değerlendirme yapılmıştır. Bu durumda, ekstranodal organ tutulum varlığı ve sayısının prognoz üzerine etki etmediği saptanmıştır. Yalnızca 3 faktör, evre, LDH düzeyi ve ECOG performans durumu ile ilişki vardır. Bu faktörler de aynı puanlama yöntemi ile değerlendirildiğinde, 0 puan düşük, 1 puan düşük-orta, 2 puan yüksek-orta ve 3 puan yüksek risk grubunu oluşturmaktadır (Tablo 4, Tablo 5). Tablo 4. Yaş düzeltilmiş İPİ ye göre 60 yaş NHL hastalarının risk durumları İPİ risk grubu İPİ Tam remisyon oranı 5 yıllık yaşam oranı Düşük risk 0 %92 %83 Düşük-orta risk 1 %78 %69 Yüksek-orta risk 2 %57 %46 Yüksek risk 3 %46 %32 15

Tablo 5. Yaş düzeltilmiş İPİ ye göre >60 yaş NHL hastalarının risk durumları İPİ risk grubu İPİ Tam remisyon oranı 5 yıllık yaşam oranı Düşük risk 0 %91 %56 Düşük-orta risk 1 %71 %44 Yüksek-orta risk 2 %56 %37 Yüksek risk 3 %36 %21 Bu indekslerin prognozun belirlenmesinde kullanışlı olduğu belirlendikten sonra, tüm randomize çalışmalarda kullanılmaya başlanmıştır. 2.2.3. Prognostik İndeksler: Evre Düzeltilmiş İPİ Evrenin prognostik önemi saptanmıştır. İleri evre hastalar daha kötü seyretmektedir. Sınırlı evre hastalıkta tedavinin farklı olduğunu bilmekteyiz. Bu hastalarda 3 kür kemoterapi sonrası radyoterapi verilmektedir. Bu hastalarda evre çıkarılarak yapılan skorlama sisteminin prognoza katkısı incelenmiştir. Shenkier ve arkadaşlarının, 3 kür antrasiklin bazlı kemoterapi sonrası radyoterapi alan hastalarda retrospektif olarak yaptığı çalışmada hastalar puanlama sistemine göre 0 puan iyi, 1 ve 2 puan orta, 3 ve 4 puan kötü grubu oluşturmaktadır. Evre 2 hastaların daha kötü prognoza sahip olduğu sonucundan yola çıkılarak yapılan skorlama sisteminde yaş, ECOG performans durumu, LDH düzeyi ve evre 2 hastalık olmak üzere 4 faktör bulunmaktadır. İyi, orta ve kötü grupta 10 yıllık toplam sağkalım oranları sırasıyla 90, 56 ve 48 saptanmıştır (33). Bu skorlamanın daha çok primer gastrik ve intestinal DBBHL hastalarında uygulanabilir olduğu görülmüştür (34,35). 16

2.2.4. Prognostik İndeksler: Rituksimab Sonrası Revize Edilmiş İPİ CD20 pozitif DBBHL hastalarında rituksimabın kombinasyon tedavisine eklenmesinin sağkalıma katkısı gösterildikten sonra R-CHOP kemoterapisi standart tedavi olmuştur. Yeni tedavi modalitelerinin belirlenme sürecinde, hastaların randomizasyonunda, standart ve yaş düzeltilmiş İPİ nin kullanılması önerilmiştir. Fakat rituksimabın kullanıma girmesi sonrası aynı faktörler tarafından oluşturulan indeksin yararlı bilgiler verip vermediği tartışma konusu olmuştur. Bu amaçla, daha önce yapılan randomize çalışmalar kullanılarak retrospektif incelemeler yapılmıştır. Ziepert ve arkadaşları, rituksimab kombinasyonlu tedavilerin kullanıldığı 3 çalışmanın verileri ile yaptığı analizde, standart İPİ nin kullanılabilir olduğunu saptamışlardır (15). Fakat bu indekste 4 grubun olması ve sadeleştirme gerektiği düşünülerek yeni indeksler de oluşturulmaya başlanmıştır. Faklı bir indeksin değerlendirildiği ilk çalışmada, populasyon bazlı retrospektif veriler kullanılmıştır. Kanada da 2005 yılına kadar R-CHOP kemoterapisi ile tedavi edilmiş DBBHL hastalar çalışmaya dahil edilmiştir. Bu çalışmada, aynı puanlama sistemi ile daha önceki gruplamadan farklı olarak yeni bir gruplama yapılmıştır (Tablo 6). Standart İPİ ye göre daha kullanılabilir olduğu görüşü ortaya çıkmıştır (16). 17

Tablo 6. R-İPİ skoruna göre NHL hastalarının risk durumları İPİ risk grubu İPİ puanı 4 yıllık PFS 4 yıllık OS Çok iyi 0 %94 %94 İyi 1,2 %80 %79 Kötü 3,4,5 %53 %55 Yine 2010 yılında yayınlanan retrospektif bir çalışmada, 60 yaş üstü hastalarda standart İPİ, E-İPİ, aaipi ve R-İPİ değerlendirilmiştir. R-İPİ için çok iyi grup hastalar bulunmasa da, iyi ve kötü grup arasında anlamlı farklılık bulunmaktaydı (36). Benzer şekilde, Bari ve arkadaşları da, standart İPİ ye göre R-İPİ nin daha kullanışlı olduğu ve randomize çalışmalarda kullanılması gerektiği sonucuna varmışlardır (37). Fakat tartışma halen devam etmekte ve geniş hasta gruplarını içeren yeni çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır. 2.2.5. Prognostik indeksler: Diğer Prognostik Faktörler Bu indeksler oluşturulurken kullanılan faktörlerin dışında, prognoza etkidiği net olarak tanımlanamamış klinik ve moleküler belirteçler de vardır. B semptomlarının varlığı, β2 mikroglobulin düzeyi yüksekliği, bulky hastalık varlığı ve bazı genetik değişiklikler bunlara örnek teşkil eder. DBBHL in heterojen bir hastalıktır. Gen ekspresyon profillerine bakılarak moleküler patogenezi aydınlatılmaya çalışılmakta ve sınıflama yapılmaktadır. Bu bağlamda, GCB ve ABC olmak üzere iki ana grup oluşturulmuştur. GCB, ABC alttipine göre daha iyi prognoza sahiptir. T(14;18) bu grupta %30-40 civarında görülmekte ve iyi prognostik bir faktördür. ABC alttipinde ise trizomi 3 ve 18

INK4A/ARF delesyonu daha çok saptanmaktadır. Kötü prognozla ilişkilidir. Rituksimab eklendikten sonra da bu kötü prognoz devam etmektedir(38). Kromozomal translokasyonların prognozla ilişkili olduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur. Bu alanda saptanmış 3 onkogen bulunmaktadır. BCL-2 translokasyonu daha çok ABC alttipinde olmak üzere olguların üçte birinde saptanmaktadır. Fakat ABC alttipinde prognostik önemi yok iken, R-CHOP kemoterapisi alan GCB alttipinde kötü prognozla ilişkilidir(39). BCL-6, daha çok ABC alttipinde olmak üzere olguların üçte birinde görülmektedir. CHOP kemoterapisi alan hastalarda prognozla ilişkili değil iken, R-CHOP alan hastalarda prognoza etkidiği görülmektedir(40). MYC translokasyonu çok nadir görülse de, doksorubisin bazlı tedavi alan hastalarda kötü prognoz ile ilişkilidir. Dubble-hit lenfoma, çoğunlukla MYC ve BCL-2 olmak üzere iki translokasyonun bir arada olduğu olguları tanımlamaktadır. Sınıflandırmada, DBBHL ve Burkitt lenfoma arasında bulunur ve İPİ den bağımsız olarak kötü prognoz belirtecidir(41). Bu çalışmalar ile, moleküler ve genetik değişikliklerin prognostik önemi vurgulansa da, skorlama sistemleri içinde henüz yerlerini almamıştır. Bu bilgilerin randomize çalışmalarda kullanılabilmesi veya tedavi planlamasında yer alabilmesi için ileri çalışmalar ile teyit edilmesi ve klinik uygulanabilirliğinin araştırılması gerekmektedir. 19

3. HASTALAR VE YÖNTEM 3.1. Hastalar Bu çalışma, retrospektif olarak dizayn edildi. Çalışmaya Nisan 2004 ile Nisan 2013 arasında DBBHL tanısı alan ve Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Medikal Onkoloji Bilim Dalı nda tedavi edilen hastalar alınmıştır. Histolojik tanı WHO sınıflamasına göre yapılmıştı (42). Hastaların tümü, CD20 pozitifti ve rituksimab-chop benzeri kombinasyon şemaları ile tedavi almıştı. Çoğunluğu R- CHOP kemoterapisi olmakla beraber, rituksimab, siklofosfamid, epirubisin, vinkristin, prednison (R-CEOP) veya rituksimab, siklofosfamid, vincristin, prednison (R-CVP) protokolleri de verilmişti. Çalışma Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu tarafından onaylandı. 3.2. Yöntem 3.2.1. Tedavi Öncesi Değerlendirme Evreleme ve tedavi öncesi değerlendirme amaçlı bütün hastalara başlangıçta fizik muayene, tam kan sayımı, biyokimyasal ve serolojik testler, akciğer grafisi, kemik iliği biyopsisi yapıldı. Teknik imkanlar uygun olduğu durumlarda PET/BT, mümkün değil ise toraks, abdomen ve pelvis bilgisayarlı tomografileri çekildi. Boyun BT klinik gereklilik görüldüğü durumlarda çekildi. Evreleme için, Ann-Arbor sistemi kullanıldı (43). İPİ skorlaması için ECOG performans durumu, evre, yaş, ekstranodal organ tutulum sayısı ve serum LDH 20

düzeyi kullanıldı. LDH nin üst sınırının (üst sınır: 248 U/L) üstündeki değerler pozitif olarak kabul edildi. 3.2.2. Yanıt Değerlendirme Tam remisyon, tedavi öncesi tümöre bağlı klinik, laboratuar ve radyolojik tüm bulguların tedavi ile ortadan kalkması olarak tanımlandı. Parsiyel remisyon, ölçülebilen tümör büyüklüğünde %50 den fazla gerileme olması olarak kabul edildi. Progresif hastalık ise mevcut tümörün %25 inden daha fazlasının büyümesi veya yeni odaklarda ortaya çıkması olarak tanımlandı. 3.2.3. Prognostik İndeks lerin Belirlenmesi Hastalar standart İPİ, yaş düzeltilmiş İPİ ve rituksimab sonrası revize edilmiş İPİ olmak üzere üç indeks ile değerlendirildi. Hem standart İPİ hem de R- İPİ için yaş, evre, ECOG performans durumu, ekstranodal organ tutulum sayısı ve LDH düzeyi parametreleri kullanıldı. Yaş için sınır 60 olarak alındı. Altmış yaş üstüne, evre 3 ve 4 e, ECOG PS 2 ve üzerine, birden fazla ekstranodal organ tutulumuna ve normal sınır üzerinde LDH düzeyine birer puan verildi. Standart İPİ de 0 ve 1 puan düşük risk, 2 puan düşük-orta risk, 3 puan yüksek-orta risk, 4 ve 5 puan yüksek risk grubunu, R-İPİ de ise 0 puan çok iyi, 1 ve 2 puan iyi, 3,4 ve 5 puan kötü risk grubunu oluşturmaktaydı. Yaş düzeltilmiş İPİ de yalnızca 3 faktör, evre, LDH düzeyi ve ECOG performans durumu ile puanlama yapıldı. 0 puan, düşük risk, 1 puan düşük-orta risk, 2 puan yüksek-orta risk, 3 puan ise yüksek risk grubunu oluşturdu. Standart İPİ ve R-İPİ nin prognozun belirlenmesindeki etkisi karşılaştırıldı. 21

3.3. İstatistiksel Yöntemler Sonuçların değerlendirilmesi SPSS Version.18.0 programı kullanılarak yapıldı. Çalışmadaki değişkenler One-Sample Kolmogorov-Smirnow testi ile normal dağılım açısından değerlendirildi. Normal dağılıma uygun olan veriler aritmetik ortalama ve standart sapmalarıyla, normal dağılıma uygun olmayan veriler ortanca (minimum-maksimum) değerleriyle verilmiştir. Progresyonsuz sağkalım ve genel sağkalım süreleri hesaplanmasında Kaplan-Meier metodu ve Log-rank testi kullanıldı. P<0.05 değerleri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. 22

4. BULGULAR 4.1. Hasta Özellikleri Çalışmaya toplam 148 hasta dahil edildi. Ortanca takip süresi 69 ay olan hastaların çoğunluğu kadındı (n=79,%53,4). Erkek hasta sayısı ise daha azdı (n=69,%46,6). Ortanca yaş 59 (aralık, 21-83) olarak saptandı. B semptomu hastaların yarıya yakınında vardı. Ann-Arbor evresi birbirine yakın orandaydı. ECOG performans durumu iyi olan hastalar daha fazlaydi. Hastaların çoğunda ekstranodal tutulum mevcuttu fakat büyük oarnda sadece bir odak tutulmuştu. Tüm hastalar rituksimab almıştı. En çok verilen kombinasyon tedavisi R- CHOP olmakla beraber, R-CVP ve R-CEOP alan hastalar da mevcuttu. Hastaların yarıya yakını lokal radyoterapi almıştı(%45,3). Tedavi ile ilişkili olduğu düşünülen toksisiteler nedeniyle 6 hasta tedavi sırasında eks olmuştu. Bu hastalarda yanıt değerlendirmesi yapılamamıştı. Yedi hastada (%4,7) tedavi sonrası progresif hastalık mevcut iken, beş hastada (%3,4) parsiyel remisyon vardı. Hastaların demografik özellikleri Tablo 7 de görülmektedir. Standart İPİ ye göre hastaların büyük çoğunluğu düşük risk grubundaydı. Sırasıyla düşük, düşük-orta, yüksek-orta ve yüksek risk grubu hastaların oranı %53,4, %15,5,%16,2 ve %14,9 olarak saptandı. R-İPİ ye göre ise daha çok iyi hastalar mevcuttu. Çok iyi, iyi ve kötü hasta oranı sırasıyla %27, %41,9 ve %31,1 bulundu. Seksen yedi hastanın bulunduğu 60 yaş ve altı hastalarda yaş düzeltilmiş İPİ değerlendirildi. Hastaların yarıya yakını düşük risk grubuna sahipti(tablo 8). 23

Tablo 7. Hastaların demografik verileri Yaş (yıl) Ortalama±SS Ortanca (aralık) Cinsiyet Erkek Kadın Ekstranodal tutulum 1 bölge 2 ve daha fazla bölge Yok Ann-Arbor evrelemesi I II III I ECOG performans durumu 0 1 2 3 4 B semptomu Var Yok Tedavi rejimleri R-CHOP R-CEOP R-CVP Sayı (n=148) Yüzde (%) 57,6 ±13,9 59 (21 83) 69 46,6 79 53,4 69 46,6 27 18,2 52 35,2 32 21,6 43 29,1 34 23,0 39 26,4 49 33,1 61 41,2 17 11,5 18 12,2 3 2,0 63 42,6 85 57,4 130 87,9 7 4,7 11 7,4 24

Tablo 7. (devam) Hastaların demografik verileri. Sayı(n=47) Yüzde % Radyoterapi Var Yok Tedaviye cevap TR PR PH Değerlendirilmeyen 67 81 130 5 7 6 45,3 54,7 87,8 3,4 4,7 4,1 Tablo 8. İPİ gruplarına göre hasta oranları Risk grubu İPİ puanı Hasta sayısı Hasta yüzdesi Standart İPİ Düşük risk 0,1 79 %53,4 Düşük-orta risk 2 23 %15,5 Yüksek-orta risk 3 24 %16,2 Yüksek risk 4,5 22 %14,9 R-İPİ Çok iyi 0 40 %27,0 İyi 1,2 62 %41,9 Kötü 3,4,5 46 %31,1 Yaş düzeltilmiş İPİ Düşük risk 0 40 %46 Düşük-orta risk 1 25 %28,7 Yüksek-orta risk 2 10 %11,5 Yüksek risk 3 12 %13,8 25

4.2. Prognostik İndekslere Göre Yanıt ve Sağkalım 4.2.1. Tedaviye Yanıt Tüm hastalar incelendiğinde, tam remisyon oranı %87,8 bulundu. Yanıt ile cinsiyet, yaş, ECOG performans durumu, ekstranodal organ tutulumu, dalak tutulumu ve B semptomları varlığı açısından istatistiksel anlamlı ilişki saptanmadı (p>.05). Evre (p=.008), LDH düzeyi (p<.001) ve Bulky hastalık (p<.001) varlığı ise yanıt ile ilişkiliydi. Standart İPİ ye göre risk grupları arasında anlamlı ilişki saptanmakla birlikte (p=.001), lineer bir doğru karşımıza çıkmamaktadır (Tablo.8). En iyi tam remisyon düşük riskli hastalarda saptanırken (%98,7), en kötü oran yüksek-orta riske sahip hastalarda görüldü (%72,7). Yüksek risk grubunda tam remisyon oranı daha iyiydi (%85). R-İPİ ye göre ise hastalarda tam remisyon oranlarının risk grubu ile daha korele olduğu görülmektedir (p=.002). Çok iyi, iyi ve kötü grupta sırasıyla %100, %95 ve %78,6 olarak saptanmıştır. Bu değerler doğrusal bir eğri oluşturmaktadır. Tablo 9. İPİ gruplarına göre yanıt, PFS ve OS oranları Risk grubu Tüm hastalar Standart İPİ Düşük risk Tam remisyon Oranı (%) 87,8 98,7 3 yıllık PFS (%) 74,8 88,9 5 yıllık OS (ay) 86,7 95,2 Düşük-orta risk 90,9 82,6 80,5 Yüksek-orta risk 72,7 48,9 69,2 Yüksek risk 85,0 45,5 67,2 R-İPİ Çok iyi 100 89,5 96,9 İyi 95 86,4 88,6 Kötü 78,6 47,2 68,2 26

4.2.2. Progresyonsuz Sağkalım Ortanca progresyonsuz sağkalıma ulaşılamamakla beraber, 3 yıllık PFS %74,8 saptandı(tablo 9). İPİ risk gruplaması yapmadan, puana göre PFS hesaplandığında gruplar arasında anlamlı derecede fark mevcuttu(p<.001). Pozitif olan faktör sayısı arttıkça progresyonsuz sağkalım oranı düşmekteydi(şekil 1). Eğriler incelendiğinde, 0,1 ve 2 puan alan grupların benzer, yine 3,4 ve 5 puan alan grupların benzer seyrettiği gözlendi. Şekil 1. Risk faktörleri puanına göre progresyonsuz sağkalım Standart İPİ grupları arasında progresyonsuz sağkalım açısından anlamlı derecede fark mevcuttu(p<.001). Yüksek risk grubundaki hastalar daha fazla oranda nüksetmişti. Yanıt oranında olduğu gibi doğrusal bir ilişki mevcuttu. R-İPİ indeksine göre de gruplar arasında anlamlı fark bulunmaktaydı(p<.001). Çok iyi risk grubunda 3 yıllık PFS %89,5 iken iyi ve kötü risk gruplarında sırasıyla %86,4 ve %47,2 saptandı. Çok iyi ve iyi risk grubunda birbirine yakın oranlar 27

bulunmakla beraber, kötü risk grubunda progresyonsuz sağkalım belirgin olarak daha kısaydı. Şekil 2. İPİ gruplarına göre progresyonsuz sağkalım eğrisi (A) standart İPİ (B) R- İPİ 4.2.3. Genel Sağkalım Ortanca genel sağkalıma henüz ulaşılamadı. Tüm hastalar değerlendirildiğinde, beş yıllık genel sağkalım %86,7 olarak saptandı. Prognostik faktör puanlamasına göre gruplar arasında istatistiksel anlamlılık mevcuttu (p<.001). Fakat progresyonsuz sağkalımda olduğu gibi, bu ilişki doğrusal değildi (Şekil 3). 28

Şekil 3. Prognostik faktör puanına göre genel sağkalım Standart İPİ ile genel sağkalımın, gruplar arasında farklılık gösterdiği saptandı (p<.001). Düşük risk grubunda prognoz daha iyi iken, yüksek risk grubunda daha kötüydü. Risk grubu ile doğrusal ilişki mevcuttu (Şekil 4). İkili değerlendirmede, yüksek-orta ve yüksek risk grupları arasında sağkalım oranı birbirine çok yakındı ve istatiksel anlamlı fark bulunmadı (p=.948). R-İPİ gruplarına göre de genel sağkalımın farklı olduğu görüldü (p<.001). Standart İPİ de olduğu gibi, doğrusal bir ilişki vardı (Şekil 4). Risk grubu kötü hastalarda sağkalım oranının daha kötü olduğu saptandı. Beş yıllık genel sağkalım oranları sırasıyla %96,9, %88,6 ve %68,2 olarak bulundu. İkili değerlendirmelerde, gruplar arasında ayrı ayrı anlamlı fark vardı. 29

Şekil 4. İPİ gruplarına göre genel sağkalım eğrisi (A) standart İPİ (B) R-İPİ 30

5. TARTIŞMA VE SONUÇ DBBHL, en sık görülen NHL alttipidir. Agresif lenfomaların prototipidir. Tedavi edilmedikleri takdirde yaşam süresi aylarla sınırlıdır. Bu kadar agresif olmalarına rağmen tedavi ile kür sağlanabilmektedir. En etkin tedavi seçeneğinin doksorubisin bazlı kombinasyon kemoterapileri olduğu belirlenmiştir. Bu kombinasyonlardan en sık tercih edileni CHOP rejimidir. Diğerleri ile benzer etkinlikte ve daha az toksik etkilere sahiptir. Doksanlı yılların sonunda başlayan süreçte, hedefe yönelik tedavilerin onkoloji alanına girmesiyle büyük gelişmeler sağlanmıştır. Lenfoma hücre yüzeyinde bulunan ve CD20 adı verilen bir antijen saptanması da bunlardan biridir. CD20, kök hücrelerde ve pro-b hücrelerde bulunmazken, olgun B ve pre- B hücrelerde bulunmaktadır. Hücre çoğalmasında ve diferansiyasyonunda rol alan hücre yüzey proteinidir. Bir monoklonal antikor olan rituksimab, bu proteine bağlanarak B hücrelerinin lizise uğramasını sağlar. İnvitro çalışmalarda bu etkisi gösterildikten sonra, faz 2 klinik çalışmalarla da desteklenmiştir. İlk olarak düşük gradlı lenfomalarda etkinliği gösterilmiştir(8,44). Daha sonra, agresif lenfomalarda yararlı olduğu görülmüştür(9,45). Hem düşük gradlı hem de agresif lenfomaların tedavisinde CHOP kemoterapisi ile kombine edildiğinde etkinliği devam ederken belirgin yan etki oluşmamaktadır(46,47). Bu bilgiler ışığında, R- CHOP kombinasyon şeması DBBHL nın standart tedavisi olmuştur. Her ne kadar R-CHOP ile yüksek yanıt oranı ve uzun dönem sağkalım avantajı sağlansa da, bazı hastalarda tedavi yanıtsızlığı ve nüks görülmektedir. 31

Hangi hastaların tedaviye yanıt vermeyeceği ya da nüks olacağını belirlemek büyük önem kazanmaktadır. Bunu öngören bazı klinik faktörler belirlenmiştir(14). Tedavi direnci, hastalıksız ve genel sağkalıma etkiyen ve yeni tedavi modalitelerinin belirlendiği kinik araştırmalarda kullanılan bu belirteçlere prognostik faktörler denilmektedir. Beş bağımsız faktör klinik gidişatla ilgili bilgi vermektedir. Fakat hastaları daha basitçe gruplara ayırabilmek için pozitif olan faktörlerden oluşan puanlama sistemi kullanılmaktadır. İlk dönemlerde Standart İPİ ye göre düşük, düşük-orta, yüksek-orta ve yüksek olmak üzere 4 grup bulunmaktaydı. CHOP kemoterapisine rituksimabın eklendiği ve etkinliğinin gösterildiği çalışmalarda bu gruplama sistemi kullanılmıştır. Fakat rituksimab sonrası aynı sistemin işlerliği, daha basit ve kullanılabilir yeni sistemlerin gerekliliği tartışılmaya başlanmıştır. Rituksimab ile tedavi edilen hastalarda yeni bir gruplama sistemi olan revize edilmiş İPİ ile retrospektif incelemeler yapılmıştır. Bazı çalışmalarda standart İPİ ye göre daha kolay ve kullanılabilir olduğu saptansa da, aksi yönde çıkan sonuçlar da vardır. Tartışma halen devam etmekte ve yeni çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır. CHOP kombinasyon kemoterapisi 1970 li yıllardan itibaren kullanılmaya başlanmıştır. m-bacod, ProMACE-CytaBOM ve MACOB-B gibi doksorubisin bazlı kombinasyon rejimleri de kullanılmaktaydı. Bunların CHOP ile karşılaştırıldığı bir çalışmada, benzer etkinlik saptanmıştır. Fakat toksisitenin CHOP rejiminde daha düşük olması bu rejimi standart hale getirmiştir. Bu çalışmada, CHOP tedavisi ile tam remisyon %44 iken, m-bacod, ProMACE- CytaBOM ve MACOB-B rejimleri ile sırasıyla %48, %56 ve %51 olarak 32

saptanmıştı. Oransal olarak rejimler arasında tam remisyon açısından fark görünse de, parsiyel yanıtı katınca objektif yanıt benzer olmaktaydı(sırasıyla %80, %82, %87 ve %83). Çeşitli çalışmalarda CHOP kemoterapi rejimi ile yanıt oranı %40-66 arasında değişmektedir. Daha sonraki yıllarda, rituksimab eklenmesi ile komplet yanıtta %10-15 iyileşme saptanmıştır. Coiffier ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada(gela study), CHOP kemoterapisi ile %63 tam remisyon saptanırken, rituksimab eklenmesiyle bu oran %75 e çıkmıştır(10). İntergrup çalışmasında bu oran %77 saptanmıştı(48). Bu iki çalışmanın da ortak yanı, 60 yaş üstü hastaları içeriyor olmasıydı. Benzer olarak yine yaşlı hasta grubunda yapılan ve ondört günde bir uygulanan doz yoğun R-CHOP rejiminin standart uygulama ile karşılaştırıldığı çalışmada %74 olarak bulunmuştu(32). Aynı amaçla, doz yoğun tedavinin standart tedavi ile karşılaştırıldığı başka bir çalışmaya hem genç hem de yaşlı hastalar dahil edilmişti(31). Bu çalışmada da tam remisyon oranı %63 iken klinik yarar %88 olarak bulunmuştu. Genç hasta grubunda yapılan MiNT çalışmasında ise %86 olarak saptandı(11). Bizim çalışmamızda, tam remisyon oranının %87,8 olduğu görüldü. Sadece MiNT çalışmasına yakın bir sonuç var iken diğer çalışmalara göre daha yüksek orandatam remisyon mevcuttu. Bunun nedenlerinden biri, diğer çalışmalara göre hastaların daha genç olmasıdır. Bir diğer neden ise İPİ puanıdır. Çalışmaların hiçbirinde, İPİ puanına göre yanıt oranı verilmemiştir. Bu nedenle bu çalışmalarla karşılaştırma yapmak güçtür. Fakat sağkalımda olduğu gibi, yanıt oranının da İPİ puanı ile korele olduğunu bizim çalışmamızda saptadık. Diğer çalışmalarda İPİ puanı 3,4 ve 5 olan yani R-İPİ ye göre kötü prognostik grupta olan hasta oranı %44 ile %78 arasındadır. Bizim 33

çalışmamızda ise %31 dir. Bu nedenle hastaların daha iyi yanıt verdiğini düşünmekteyiz. Standart İPİ ile R-İPİ karşılaştırıldığında ise, İPİ puanı 3, 4 ve 5 olan hastalarda daha kötü yanıt saptandı. Birçok çalışmada İPİ puanı ile PFS arasında ilişki saptanmıştır. Yüksek İPİ puanına sahip hastaların daha kötü seyrettiği bilinmektedir(15). Önceki çalışmalarda, standart İPİ risk gruplarına göre 3 yıllık PFS oranı düşük, düşükorta, yüksek orta ve yüksek risk grubundaki hastalarda sırasıyla %87, %74, %58 ve %55 olarak saptanmıştır. Sehn ve arkadaşlarının standart İPİ ile R-İPİ nin karşılaştırıldığı çalışmasında ise, 4 yıllık PFS oranları sırasıyla %85, %80, %57 ve %50 olarak bulunmuştur (16). Bu sonuçlara göre; yüksek-orta ve yüksek risk grubunun birbirine yakın değerlerde olduğu görülmüştür. Ayrıca, İPİ puanları ayrı ayrı incelendiğinde, 1 ve 2 puan alan hasta gruplarının benzer eğri çizdiği, yine 3,4 ve 5 puan alan hasta gruplarının da benzer eğriye sahip olduğu saptanmıştır. 0 puan alan hastalar ise ayrı bir eğriye sahiptir. Buradan yola çıkarak oluşturulan R- İPİ ye göre, gruplar arasında anlamlı farklar olduğu, çok iyi, iyi ve kötü risk gruplarının 4 yıllık PFS oranının sırasıyla %94, %80 ve %53 olduğu saptanmıştır (p<.001). Huang ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada, standart İPİ ye göre risk gruplarında 3 yıllık sağkalım oranı sırasıyla %75, %70, %40 ve %31 bulunmuştur. Gruplar ayrı ayrı incelendiğinde ise, düşük ve düşük-orta arasındaki oran birbirine yakındır ve anlamlı fark yoktur (p=.23). Benzer şekilde, yüksek-orta ile yüksek risk grubu arasında istatistiksel fark saptanamamıştır (p=.48)(49). R-İPİ sınıflamasına göre ise gruplar arasında anlamlı farklılık mevcuttur (p<.001). Bu 34

iki çalışma gösteriyorki, standart İPİ sınıflaması, grupların ayrımında yeterli olamamaktadır. Bunun aksi sonuçlar içeren çalışmalar da mevcuttur. Advani ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada, sadece yaşlı hastalar dahil edilmiştir (36). Hastaların yaşlı olması nedeniyle İPİ puanı 1 ve üzerinde olmaktadır. Yani R-İPİ çok iyi risk grubu bulunmamaktadır. Standart İPİ ye göre risk gruplarında 3 yıllık PFS sırasıyla %78, %70, %56 ve %33 saptanmıştır. Daha önceki çalışmalarla karşılaştırıldığında, yüksek-orta ve yüksek risk grubu arasında anlamlı fark mevcuttu (p<.001). düşük ve düşük-orta risk grupları arasında ise istatistiksel fark saptanmamıştı(p=.31). R-İPİ ye göre ise iyi ve kötü risk grupları arasında anlamlı fark bulunmaktaydı(p<.001). Fakat çok iyi risk grubu hastalar olmadığı için yaşlı hasta grubunda bu sistemin kullanılması mümkün görünmemektedir. Çok merkezli başka bir çalışmada, tüm yaş gruplarında hastalar alınmıştı. Üç yıllık PFS oranları sırasıyla %95, %78, %73 ve %59 saptanmıştı. Diğer çalışmalardan farklı olarak tüm gruplar arasında istatistiksel anlamlı fark mevcuttu (p<.001). R- İPİ ye göre ise sırasıyla %96, %84 ve %67 olarak bulunmuştu (p<.001). Bu iki çalışma da gösteriyor ki, hem standart İPİ hem de R-İPİ, grupların belirlenmesinde kullanılabilir. Bizim çalışmamızda da, İPİ puanına göre gruplar arasında PFS açısından anlamlı fark saptandı (p<.001). İPİ puanı arttıkça 3 yıllık PFS daha kötü olmaktaydı. Standart İPİ sınıflamasına göre sırasıyla %88,9, %82,6, %48,9 ve %45,5 olarak saptandı. Tüm gruplar baz alındığında, İPİ grubu ile PFS arasında analmlı ilişki vardı (p<.001). Fakat gruplar birbiri ile değerlendirildiğinde, düşük 35

ile düşük-orta risk grubları arasında farka saptanmadı (p=.41). benzer şekilde, yüksek-orta ve yüksek risk grupları arasında da anlamlı fark saptanmadı (p=.11). R-İPİ risk sınıflamasına göre gruplarda 3 yıllık PFS oranları sırasıyla %89,5, %86,5 ve %47,2 olarak saptandı. Gruplar kendi arasında karşılaştırıldığında ise çok iyi ve iyi risk gruplarının prognozu istatistiksel olarak benzer bulundu (p=.74). Fakat kötü risk grubu her iki gruptan da anlamlı derecede farklıydı (p<.001). Bizim bulgularımız, Sehn ve Huang ın yaptığı çalışmalara benzer çıkmıştır. Standart İPİ nin grupları arasında benzerlik bulunduğundan dolayı, PFS için R-İPİ nin daha kullanışlı olduğu sonucuna varılmaktadır. GELA çalışmasında, R-CHOP kombinasyon tedavisi alan hastalarda beş yıllık genel sağkalım oranı %58 olarak saptanmıştır. Standart İPİ ye göre düşük risk grubunda bu oran %80 iken, yüksek risk grubunda %48 olarak bulunmuştur. Benzer çalışmalarda, 3 yıllık genel sağkalım oranı standart İPİ risk sınıflamasına göre düşük, düşük-orta, yüksek-orta ve yüksek risk gruplarında sırasıyla %91, %80, %65 ve %59 olduğu görülmüştür. Bu bilgiler gösteriyorki, progresyonsuz sağkalım gibi, genel sağkalım da İPİ puanı ile ilişkilidir. Sehn ve arkadaşlarının çalışmasında, 5 yıllık sağkalım sırasıyla %82, %81, %49 ve %59 bulunmuştur. Progresyonsuz sağkalım analizinde olduğu gibi düşük ile düşük-orta risk grubu arasında ve yüksek-orta ile yüksek risk grubu arasındaki değerler birbirine yakındır. Ayrıca, yüksek-orta risk grubu hastaların genel sağkalımı yüksek risk grubuna göre daha düşüktür. Buradan yola çıkarak yapılan R-İPİ sınıflamasına göre ise çok iyi, iyi ve kötü risk gruplarında %94, %79 ve %55 olmuştur. Bu bilgiler R-İPİ nin daha kullanışlı olduğu sonucunu 36

çıkarmaktadır. Bu sonucu destekleyen başka bir çalışmada ise, Bari ve arkadaşları İPİ grubuna göre 3 yıllık genel sağkalım oranlarını sırasıyla %82, %81, %59 ve %55 saptamıştı. Burada da yine düşük ile düşük-orta risk grubu arasında ve yüksek-orta ile yüksek risk grubu arasında benzer sonuçlar vardı. R-İPİ grubuna göre ise sırasıyla %94, %81 ve %63 üç yıllık genel sağkalım oranları görüldü. Gruplar arasında istatistiksel anlamlı fark bulunmaktaydı. Huang ve arkadaşlarının çalışmasında da benzer sonuçlar saptanmıştır (49). Standart İPİ gruplamasına göre 3 yıllık genel sağkalım sırasıyla %95, %83, %50 ve %45 saptanmıştı. Yüksek-orta ve yüksek risk grupları arasındaki genel sağkalım farkı istatistiksel anlamlılığa ulaşmamaktaydı. R-İPİ gruplamasına göre ise gruplar arasında anlamlı fark saptanmıştı(p<.001, sırasıyla %100, %87 ve %47). Bu bulgular, genel sağkalım açısından standart İPİ ye göre R-İPİ nin daha kullanışlı olduğu sonucunu doğurmaktaydı. Bununla birlikte, çok merkezli başka bir çalışmada, hem standart İPİ hem de R-İPİ ile oluşturulan gruplar arasında anlamlı fark mevcuttu (50). Bu çalışmada, her iki sistemin kullanılabilir olduğu saptanmıştır. Bizim çalışmamızda 5 yıllık genel sağkalım ise %86,7 bulundu. Standart İPİ ye göre risk gruplarında sırasıyla %95,2, %80,5, %69,2 ve %67,2 olarak saptandı. Progresyonsuz sağkalımda olduğu gibi genel sağkalım ile İPİ grubu arasında anlamlı ilişki vardı (p<.001). Fakat gruplar kendi aralarında incelendiğinde, yüksek-orta ve yüksek risk gruplarının birbirine yakın değerlere sahip olduğu ve istatistiksel olarak prognostik fark olmadığı görüldü (p=.94). R- İPİ gruplandırmasında da, gruplar arasında anlamlı fark saptandı(p<.001, sırasıyla 37

%96, %88 ve %68). Fakat kötü risk grubu ile diğer gruplar arasında bu fark belirgin iken, çok iyi ve iyi risk grubu arasında fark saptanmadı (p=.12). Bunun nedeni, çalışmanın az hasta sayısına sahip olması olabilir. Bu sonuçlar, genel sağkalım açısından bilgi sahibi olmak için R-İPİ nin, standart İPİ kadar kullanılabilir olduğunu göstermiştir. Sonuç olarak, genel sağkalım ve yanıt oranının belirlenmesinde R-İPİ nin standart İPİ ile benzer olduğu, PFS üzerinde ise, R-İPİ nin daha kullanışlı olduğu sonucuna varılmıştır. Hem diğer çalışmalar, hem de bizim çalışmamız retrospektif verilerden oluşmaktaydı. Ayrıca, çalışmamızda kullandığımız hasta sayısının gruplandırma yapılması için az sayıda olduğu düşünülebilir. Randomize çalışmalarda kullanılabilmesi için daha fazla hasta sayısını içeren prospektif çalışmalara ihtiyaç vardır. 38

KAYNAKLAR 1. Armitage, J.O.,Weisenburger, D.D. (1998) New approach to classifying non- Hodgkin's lymphomas: clinical features of the major histologic subtypes. Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project. J Clin Oncol, 16 (8), 2780-2795. 2. Morton, L.M., Wang, S.S., Devesa, S.S., Hartge, P., Weisenburger, D.D.,Linet, M.S. (2006) Lymphoma incidence patterns by WHO subtype in the United States, 1992-2001. Blood, 107 (1), 265-276. 3. Smith, A., Howell, D., Patmore, R., Jack, A.,Roman, E. (2011) Incidence of haematological malignancy by sub-type: a report from the Haematological Malignancy Research Network. Br J Cancer, 105 (11), 1684-1692. 4. Groves, F.D., Linet, M.S., Travis, L.B.,Devesa, S.S. (2000) Cancer surveillance series: non-hodgkin's lymphoma incidence by histologic subtype in the United States from 1978 through 1995. J Natl Cancer Inst, 92 (15), 1240-1251. 5. Sant, M., Allemani, C., Tereanu, C., De Angelis, R., Capocaccia, R., Visser, O. ve diğerleri. (2010) Incidence of hematologic malignancies in Europe by morphologic subtype: results of the HAEMACARE project. Blood, 116 (19), 3724-3734. 6. Fisher, R.I., Gaynor, E.R., Dahlberg, S., Oken, M.M., Grogan, T.M., Mize, E.M. ve diğerleri. (1993) Comparison of a standard regimen (CHOP) with 39

three intensive chemotherapy regimens for advanced non-hodgkin's lymphoma. N Engl J Med, 328 (14), 1002-1006. 7. Cartron, G., Watier, H., Golay, J.,Solal-Celigny, P. (2004) From the bench to the bedside: ways to improve rituximab efficacy. Blood, 104 (9), 2635-2642. 8. McLaughlin, P., Grillo-Lopez, A.J., Link, B.K., Levy, R., Czuczman, M.S., Williams, M.E. ve diğerleri. (1998) Rituximab chimeric anti-cd20 monoclonal antibody therapy for relapsed indolent lymphoma: half of patients respond to a four-dose treatment program. J Clin Oncol, 16 (8), 2825-2833. 9. Coiffier, B., Haioun, C., Ketterer, N., Engert, A., Tilly, H., Ma, D. ve diğerleri. (1998) Rituximab (anti-cd20 monoclonal antibody) for the treatment of patients with relapsing or refractory aggressive lymphoma: a multicenter phase II study. Blood, 92 (6), 1927-1932. 10. Coiffier, B., Lepage, E., Briere, J., Herbrecht, R., Tilly, H., Bouabdallah, R. ve diğerleri. (2002) CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-b-cell lymphoma. N Engl J Med, 346 (4), 235-242. 11. Pfreundschuh, M., Trumper, L., Osterborg, A., Pettengell, R., Trneny, M., Imrie, K. ve diğerleri. (2006) CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diffuse large-b-cell lymphoma: a randomised controlled trial by the MabThera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol, 7 (5), 379-391. 40

12. Sehn, L.H., Donaldson, J., Chhanabhai, M., Fitzgerald, C., Gill, K., Klasa, R. ve diğerleri. (2005) Introduction of combined CHOP plus rituximab therapy dramatically improved outcome of diffuse large B-cell lymphoma in British Columbia. J Clin Oncol, 23 (22), 5027-5033. 13. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nhl.pdf. 14. A predictive model for aggressive non-hodgkin's lymphoma. The International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project. (1993) N Engl J Med, 329 (14), 987-994. 15. Ziepert, M., Hasenclever, D., Kuhnt, E., Glass, B., Schmitz, N., Pfreundschuh, M. ve diğerleri. (2010) Standard International prognostic index remains a valid predictor of outcome for patients with aggressive CD20+ B- cell lymphoma in the rituximab era. J Clin Oncol, 28 (14), 2373-2380. 16. Sehn, L.H., Berry, B., Chhanabhai, M., Fitzgerald, C., Gill, K., Hoskins, P. ve diğerleri. (2007) The revised International Prognostic Index (R-IPI) is a better predictor of outcome than the standard IPI for patients with diffuse large B- cell lymphoma treated with R-CHOP. Blood, 109 (5), 1857-1861. 17. Siegel, R., Naishadham, D.,Jemal, A. (2013) Cancer statistics, 2013. CA Cancer J Clin, 63 (1), 11-30. 18. Campo, E., Swerdlow, S.H., Harris, N.L., Pileri, S., Stein, H.,Jaffe, E.S. (2011) The 2008 WHO classification of lymphoid neoplasms and beyond: evolving concepts and practical applications. Blood, 117 (19), 5019-5032. 41

19. Campbell, J., Seymour, J.F., Matthews, J., Wolf, M., Stone, J.,Juneja, S. (2006) The prognostic impact of bone marrow involvement in patients with diffuse large cell lymphoma varies according to the degree of infiltration and presence of discordant marrow involvement. Eur J Haematol, 76 (6), 473-480. 20. Chung, R., Lai, R., Wei, P., Lee, J., Hanson, J., Belch, A.R. ve diğerleri. (2007) Concordant but not discordant bone marrow involvement in diffuse large B-cell lymphoma predicts a poor clinical outcome independent of the International Prognostic Index. Blood, 110 (4), 1278-1282. 21. A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group classification of non-hodgkin's lymphoma. The Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project. (1997) Blood, 89 (11), 3909-3918. 22. Armitage, J.O. (2007) How I treat patients with diffuse large B-cell lymphoma. Blood, 110 (1), 29-36. 23. Hehn, S.T., Grogan, T.M.,Miller, T.P. (2004) Utility of fine-needle aspiration as a diagnostic technique in lymphoma. J Clin Oncol, 22 (15), 3046-3052. 24. Kwee, T.C., Kwee, R.M.,Nievelstein, R.A. (2008) Imaging in staging of malignant lymphoma: a systematic review. Blood, 111 (2), 504-516. 25. Rosenberg, S.A. (1977) Validity of the Ann Arbor staging classification for the non-hodgkin's lymphomas. Cancer Treat Rep, 61 (6), 1023-1027. 26. Miller, T.P., Dahlberg, S., Cassady, J.R., Adelstein, D.J., Spier, C.M., Grogan, T.M. ve diğerleri. (1998) Chemotherapy alone compared with 42

chemotherapy plus radiotherapy for localized intermediate- and high-grade non-hodgkin's lymphoma. N Engl J Med, 339 (1), 21-26. 27. Pfreundschuh, M., Kuhnt, E., Trumper, L., Osterborg, A., Trneny, M., Shepherd, L. ve diğerleri. (2011) CHOP-like chemotherapy with or without rituximab in young patients with good-prognosis diffuse large-b-cell lymphoma: 6-year results of an open-label randomised study of the MabThera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol, 12 (11), 1013-1022. 28. Ballonoff, A., Rusthoven, K.E., Schwer, A., McCammon, R., Kavanagh, B., Bassetti, M. ve diğerleri. (2008) Outcomes and effect of radiotherapy in patients with stage I or II diffuse large B-cell lymphoma: a surveillance, epidemiology, and end results analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 72 (5), 1465-1471. 29. Feugier, P., Van Hoof, A., Sebban, C., Solal-Celigny, P., Bouabdallah, R., Ferme, C. ve diğerleri. (2005) Long-term results of the R-CHOP study in the treatment of elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma: a study by the Groupe d'etude des Lymphomes de l'adulte. J Clin Oncol, 23 (18), 4117-4126. 30. Pfreundschuh, M., Schubert, J., Ziepert, M., Schmits, R., Mohren, M., Lengfelder, E. ve diğerleri. (2008) Six versus eight cycles of bi-weekly CHOP-14 with or without rituximab in elderly patients with aggressive CD20+ B-cell lymphomas: a randomised controlled trial (RICOVER-60). Lancet Oncol, 9 (2), 105-116. 43

31. Cunningham, D., Hawkes, E.A., Jack, A., Qian, W., Smith, P., Mouncey, P. ve diğerleri. (2013) Rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisolone in patients with newly diagnosed diffuse large B-cell non-hodgkin lymphoma: a phase 3 comparison of dose intensification with 14-day versus 21-day cycles. Lancet, 381 (9880), 1817-1826. 32. Delarue, R., Tilly, H., Mounier, N., Petrella, T., Salles, G., Thieblemont, C. ve diğerleri. (2013) Dose-dense rituximab-chop compared with standard rituximab-chop in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma (the LNH03-6B study): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol, 14 (6), 525-533. 33. Shenkier, T.N., Voss, N., Fairey, R., Gascoyne, R.D., Hoskins, P., Klasa, R. ve diğerleri. (2002) Brief chemotherapy and involved-region irradiation for limited-stage diffuse large-cell lymphoma: an 18-year experience from the British Columbia Cancer Agency. J Clin Oncol, 20 (1), 197-204. 34. Cortelazzo, S., Rossi, A., Roggero, F., Oldani, E., Zucca, E., Tondini, C. ve diğerleri. (1999) Stage-modified international prognostic index effectively predicts clinical outcome of localized primary gastric diffuse large B-cell lymphoma. International Extranodal Lymphoma Study Group (IELSG). Ann Oncol, 10 (12), 1433-1440. 35. Cortelazzo, S., Rossi, A., Oldani, E., Motta, T., Giardini, R., Zinzani, P.L. ve diğerleri. (2002) The modified International Prognostic Index can predict the outcome of localized primary intestinal lymphoma of both extranodal 44

marginal zone B-cell and diffuse large B-cell histologies. Br J Haematol, 118 (1), 218-228. 36. Advani, R.H., Chen, H., Habermann, T.M., Morrison, V.A., Weller, E.A., Fisher, R.I. ve diğerleri. (2010) Comparison of conventional prognostic indices in patients older than 60 years with diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP in the US Intergroup Study (ECOG 4494, CALGB 9793): consideration of age greater than 70 years in an elderly prognostic index (E-IPI). Br J Haematol, 151 (2), 143-151. 37. Bari, A., Marcheselli, L., Sacchi, S., Marcheselli, R., Pozzi, S., Ferri, P. ve diğerleri. (2010) Prognostic models for diffuse large B-cell lymphoma in the rituximab era: a never-ending story. Ann Oncol, 21 (7), 1486-1491. 38. Lenz, G., Wright, G., Dave, S.S., Xiao, W., Powell, J., Zhao, H. ve diğerleri. (2008) Stromal gene signatures in large-b-cell lymphomas. N Engl J Med, 359 (22), 2313-2323. 39. Iqbal, J., Meyer, P.N., Smith, L.M., Johnson, N.A., Vose, J.M., Greiner, T.C. ve diğerleri. (2011) BCL2 predicts survival in germinal center B-cell-like diffuse large B-cell lymphoma treated with CHOP-like therapy and rituximab. Clin Cancer Res, 17 (24), 7785-7795. 40. Shustik, J., Han, G., Farinha, P., Johnson, N.A., Ben Neriah, S., Connors, J.M. ve diğerleri. (2010) Correlations between BCL6 rearrangement and outcome in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with CHOP or R-CHOP. Haematologica, 95 (1), 96-101. 45

41. Horn, H., Ziepert, M., Becher, C., Barth, T.F., Bernd, H.W., Feller, A.C. ve diğerleri. (2013) MYC status in concert with BCL2 and BCL6 expression predicts outcome in diffuse large B-cell lymphoma. Blood, 121 (12), 2253-2263. 42. Harris, N.L., Jaffe, E.S., Diebold, J., Flandrin, G., Muller-Hermelink, H.K., Vardiman, J. ve diğerleri. (1999) World Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues: report of the Clinical Advisory Committee meeting-airlie House, Virginia, November 1997. J Clin Oncol, 17 (12), 3835-3849. 43. Moormeier, J.A., Williams, S.F.,Golomb, H.M. (1990) The staging of non- Hodgkin's lymphomas. Semin Oncol, 17 (1), 43-50. 44. Maloney, D.G., Grillo-Lopez, A.J., White, C.A., Bodkin, D., Schilder, R.J., Neidhart, J.A. ve diğerleri. (1997) IDEC-C2B8 (Rituximab) anti-cd20 monoclonal antibody therapy in patients with relapsed low-grade non- Hodgkin's lymphoma. Blood, 90 (6), 2188-2195. 45. Foran, J.M., Rohatiner, A.Z., Cunningham, D., Popescu, R.A., Solal-Celigny, P., Ghielmini, M. ve diğerleri. (2000) European phase II study of rituximab (chimeric anti-cd20 monoclonal antibody) for patients with newly diagnosed mantle-cell lymphoma and previously treated mantle-cell lymphoma, immunocytoma, and small B-cell lymphocytic lymphoma. J Clin Oncol, 18 (2), 317-324. 46

46. Czuczman, M.S., Grillo-Lopez, A.J., White, C.A., Saleh, M., Gordon, L., LoBuglio, A.F. ve diğerleri. (1999) Treatment of patients with low-grade B- cell lymphoma with the combination of chimeric anti-cd20 monoclonal antibody and CHOP chemotherapy. J Clin Oncol, 17 (1), 268-276. 47. Vose, J.M., Link, B.K., Grossbard, M.L., Czuczman, M., Grillo-Lopez, A., Gilman, P. ve diğerleri. (2001) Phase II study of rituximab in combination with chop chemotherapy in patients with previously untreated, aggressive non-hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol, 19 (2), 389-397. 48. Habermann, T.M., Weller, E.A., Morrison, V.A., Gascoyne, R.D., Cassileth, P.A., Cohn, J.B. ve diğerleri. (2006) Rituximab-CHOP versus CHOP alone or with maintenance rituximab in older patients with diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol, 24 (19), 3121-3127. 49. Huang, Y.C., Liu, C.Y., Lu, H.J., Liu, H.T., Hung, M.H., Hong, Y.C. ve diğerleri. (2013) Comparison of prognostic models for patients with diffuse large B-cell lymphoma in the rituximab era. Ann Hematol, 92 (11), 1513-1520. 50. Huang, H.H., Xiao, F., Chen, F.Y., Wang, T., Li, J.M., Wang, J.M. ve diğerleri. (2012) Reassessment of the prognostic value of the International Prognostic Index and the revised International Prognostic Index in patients with diffuse large B-cell lymphoma: A multicentre study. Exp Ther Med, 4 (3), 475-480. 47

ÖZET DBBHL, en sık görülen NHL alttipidir. Agresif bir hastalıktır. Tedavi edilmediği takdirde yaşam süresi kısadır. Bununla birlikte, sistemik kemoterapi ile kür sağlanmaktadır. Kombinasyon kemoterapileri ile tedavi uzun yıllardır başarılı bir şekilde uygulanmaktadır. Bu tedaviler ile hastalıksız ve genel sağkalım oranlarını belirleyen önemli prognostik faktörler bulunmaktadır. Bu faktörler üzerinden oluşturulan prognostik indeksler, hem tedavi seçiminde hem de yeni tedavi modaliteleri gelişiminde kullanılmaktadır. Son yıllarda, bu kombinasyon tedavilerine rituksimab eklenmesinin, hem hastalıksız sağkalım hem de genel sağkalım üzerine olumlu etkisi gösterilmiştir. Rituksimab ın kullanıma girmesi sonrası prognostik indekslerin kullanılabilirliği sorgulanır olmuştur. Yapılan çalışmalarda, farklı sınıflandırma ile oluşturulan R- İPİ indeksinin daha basit yapıda ve prognozun belirlenmesinde daha iyi olduğu gösterilmiştir. Bununla birlikte, standart İPİ den daha iyi olmadığını gösteren çalışmalar da mevcuttur. Bu çalışmanın amacı, rituksimab kullanan hastalarda standart İPİ ile R-İPİ nin karşılaştırılmasıdır. Retrospektif olarak hasta dosyaları tarandı. Hastaların klinikopatolojik özellikleri, aldığı tedaviler ve prognostik faktörler kaydedildi. Hem standart İPİ, hem de R-İPİ ye göre yanıt, progresyonsuz ve genel sağkalım oranları hesaplandı. Çalışmaya, CHOP benzeri kemoterapi rejimi ile birlikte rituksimab alan 148 hasta dahil edildi. Yanıt oranı ve OS açısından her iki indeks te hastaları iyi bir şekilde ayrıştırırken, PFS için R-İPİ nin daha iyi gruplama sağladığı görüldü. 48

R-İPİ nin, yanıt ve genel sağkalım belirlenmesinde standart İPİ kadar kullanışlı olduğu bulunmuştur. Progresyonsuz sağkalım için ise daha kullanışlıdır. Standart İPİ ye göre daha basit oluşu da avantaj sağlamaktadır. Bu bilginin desteklenmesi için daha fazla hasta sayısı bulunan çalışmalara ihtiyaç vardır. 49

ABSTRACT Diffuse Large B Cell Lymphoma(DLBCL) is the most common subtype of Non-Hodgkin Lymphoma(NHL). It is an aggressive disease and survival is a few months without treatment. However, cure is achieved with systemic chemotherapy. There are some prognostic factors affecting disease-free and overall survival. These factors are used in selection of the appropriate treatment and in development of new treatment modalities. Standard IPI has been used about twenty years. However, prognostic indices have been questionable after the use of rituximab. Revised IPI is a new index used after Rituximab. The best useful index is controversial. The purpose of this study is to compare the standard IPI and R-IPI in patient receiving rituximab with DLBCL. A hundred and fourty eight patients received rituximab in combination with CHOP-like chemotherapy regimen were included. Patient files were reviewed retrospectively. Clinicopathologic characteristics and prognostic factors of the patients were recorded. Response, progression-free and overall survival rates were calculated according to groups, standard IPI and R-IPI. R-IPI was found more useful for progression-free survival. Also, it was effective to prediction of responce and overall survival as standard IPI. But this information is required to be confirmed with large studies. 50

EKLER EK-1. ETİK KURULU ONAY FORMU 51

52

53