Diyabetik Nefropatinin Fizyopatolojisi Klinik Belirtiler, Tipik ve Atipik Seyirli Olgular Prof. Dr. Tevfik Ecder İstanbul Bilim Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Nefroloji Bilim Dalı
Diyabet Hakkındaki İlk Belge Eski Mısır M.Ö. 1550
Tip 1 Diyabette İnsülin Tedavisi 1922 İnsülin Öncesi İnsülin Sonrası Geyelin et al: J Metabolic Res 2: 767-792, 1922; Polonsky: N Engl J Med 367: 1332-1340, 2012
Diyabetin Tanı ve Tedavisindeki Gelişim Polonsky: N Engl J Med 367: 1332-1340, 2012
Türkiye de Diyabet Prevalansı %13.7 %7.2 TURDEP (The Turkish Epidemiology Survey of Diabetes, Hypertension, Obesity and Endocrine Disease) TURDEP-I (1997-1998); TURDEP-II (2010) Satman et al: Diabetes Care 25: 1551-1556, 2002; Satman et al: Eur J Epidemiol 28: 169-180, 2013
TURDEP-II (The Turkish Epidemiology Survey of Diabetes, Hypertension, Obesity and Endocrine Disease) Satman et al: Eur J Epidemiol 28: 169-180, 2013
Diyabetin Klinik Önemi Kardiyovasküler mortalitede 2-4 kat artış Son dönem böbrek yetersizliğinin en sık nedeni Erişkinlerdeki körlüğün en sık nedeni Travmatik nedenlere bağlı olmayan ekstremite ampütasyonlarının en sık nedeni
Diyabetik Hastadaki Nefrolojik Sorunlar Diyabetik nefropati Nörojen mesane İdrar yolu infeksiyonları
Diyabetik Nefropatisi Olan Hastalarda Mikrovasküler Komplikasyonlar Retinopati Polinöropati, otonom nöropati (gastroparezi, nörojen mesane, erektil disfonksiyon, ortostatik hipotansiyon) Makrovasküler Komplikasyonlar Koroner arter hastalığı Serebrovasküler komplikasyonlar (inme) Periferik arter hastalığı Mikst Komplikasyonlar Ek Sorunlar Diyabetik ayak (nöropatik, vasküler)
Türkiye de Hemodiyaliz Hastalarında Böbrek Yetersizliğinin Nedenleri Diabetes mellitus 34.6 Hipertansiyon 26.9 Kronik glomerulonefrit Polikistik böbrek hastalığı 4.6 5.9 Amiloidoz Tubulointerstisyel nefrit 1.9 1.8 Obstrüktif üropati 1.7 Renal vasküler hastalık Diğer nedenler Bilinmeyen nedenler 1.0 8.2 13.4 Yüzde (%) Registry of The Nephrology, Dialysis and Transplantation in Turkey, Registry 2015
CREDIT (Chronic REnal Disease In Turkey) Süleymanlar G et al: Nephrol Dial Transplant 26: 1862-1871, 2011
Kronik Böbrek Hastalığının Evrelemesi KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int Vol 3, Issue 1, January 2013
Tip 1 Diyabette Mikroalbüminüri Mikroalbüminüri (-) Mikroalbüminüri (+) Hasta sayısı 55 8 Erkek/Kadın 36/19 5/3 Yaş 39.2 41.4 Diyabetin süresi (yıl) 8.8 14.1 Sistolik KB (mm Hg) 128 + 16.2 126 + 18.3 Diyastolik KB (mm Hg) 78 + 7.7 76 + 8.7 Viberti et al: Lancet 1:1430-1432, 1982 Mikroalbüminüri: >30 mg/dak
Mikroalbüminüri Diyabetik Nefropati 14 Yıllık Takip Sonrasında % 100 80 % 87.5 60 40 20 0 % 3.6 Mikroalbüminüri (-) Mikroalbüminüri (+) Viberti et al: Lancet 1:1430-1432, 1982
Mikroalbüminüri Mortalite 14 Yıllık Takip Sonrasında % 60 40 % 37.5 20 % 9.1 0 Mikroalbüminüri (-) Mikroalbüminüri (+) Viberti et al: Lancet 1:1430-1432, 1982
Tip 1 ve Tip 2 Diyabette Proteinüri ve Böbrek Yetersizliği Riski Proteinüri Böbrek Yetersizliği Hasslacher et al: Nephrol Dial Transplant 4: 859-863, 1989
Diyabetik Nefropatinin Doğal Seyri Wolf, Sharma: Pathogenesis, Clinical Manifestations, and Natural History of Diabetic Nephropathy. Comprehensive Clinical Nephrology, Fifth Edition, 2015
Diyabetik Nefropati Normal glomerül Diffüz glomerüler lezyon Nodüler lezyon (Kimmelstiel-Wilson nodülü) ve mezangial genişleme Matrikste nodüler genişleme
Tervaert et al.: J Am Soc Nephrol 21: 556-563, 2010
Sınıf I Sınıf I Sınıf IIa Sınıf IIb Tervaert et al.: J Am Soc Nephrol 21: 556-563, 2010
Sınıf IIb Sınıf III Sınıf IV Sınıf IV Tervaert et al.: J Am Soc Nephrol 21: 556-563, 2010
Tervaert et al.: J Am Soc Nephrol 21: 556-563, 2010
Posttransplant 5. Yıl Posttransplant 10. Yıl Mezangial genişleme İnterstisyel fibrosis Kapiller açıklık Fioretto et al.: N Engl J Med 339: 69-75, 1998
Diyabetik Nefropatide Patolojik Lezyonlar Reidy et al.: J Clin Invest 124 (6): 2333-2340, 2014
Diyabetik Nefropatinin Patogenezi Cao, Cooper: J Diabetes Invest 2: 243-247, 2011
Diyabetik Nefropatinin Patogenezinde Glomerüler Hiperfiltrasyon Wolf, Sharma: Pathogenesis, Clinical Manifestations, and Natural History of Diabetic Nephropathy. Comprehensive Clinical Nephrology, Fifth Edition, 2015
Diyabette Glomerüler Hiperfiltrasyonu Etkileyen Faktörler Hemodinamik faktörler: Afferent arteriyoler dilatasyon Efferent arteriyoler konstriksiyon Nefron başına artmış plazma akımı İntraglomerüler basınçta artış Vazoaktif mediyatörler: RAAS sisteminin uyarılması ACE2 modülasyonu NO yapımının artışı COX-2 kaynaklı prostanoidlerin artışı Glomerüler Hiperfiltrasyon Tubuloglomerüler feedback : Hiperglisemi Sodyum alımında artış Sistemik faktörler: Hiperglisemi Sistemik hipertansiyon Yüksek proteinli diyet Obezite
Tip 2 Diyabetik OLETF* Sıçanı Prediyabetik Evre Diyabetik Evre Tedavi 4. Hafta 11. Hafta 50. Hafta Olmesartan Temokapril Olmesartan + Temokapril Hidralazin Nagai et al.: J Am Soc Nephrol 16: 703-711, 2005 *OLETF: Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty
Prediyabetik evrede geçici bir süre ile RAS blokajı yapılması, diyabetik evrede proteinüri gelişmesini baskılamıştır. Nagai et al.: J Am Soc Nephrol 16: 703-711, 2005
Nagai et al.: J Am Soc Nephrol 16: 703-711, 2005
RAS (Renin-Angiotensin System) Çalışması nı tamamlayan hastalar arasından seçilen 27 hasta (9: Plasebo; 9: Enalapril; 9: Losartan) Beş yıl süren RAS çalışmasını tamamladıktan 4 yıl sonra incelendiler. Mauer et al: N Engl J Med 361: 40-51, 2009 Cherney et al.: Kidney Int 84: 1246-1253, 2013
Cherney et al.: Kidney Int 84: 1246-1253, 2013
Mizuiri, Ohashi: World J Nephrol 4(1): 74-82, 2015 ACE ve ACE2
db/m db/db Diyabetik (db/db) farelerde diyabetik olmayan (db/m) farelere göre ACE, ACE2 Ye et al.: J Am Soc Nephrol 17: 3067-3075, 2006
Diyabetik (db/db) farelerde 24. haftada idrarda albümin/kreatinin oranı [8. haftadan 24. haftaya kadar vehicle, ACE2 inhibitörü (MLN-4760) veya ACE2 inhibitörü ve ARB (MLN-4760 + Telmisartan) tedavisi verildi] *P<0.05 Ye et al.: J Am Soc Nephrol 17: 3067-3075, 2006 (ACE2 inhibitörü)
vehicle MLN-4760 Diyabetik (db/db) olan ve olmayan (db/m) farelerde MLN-4760 sonrasında fibronektin Ye et al.: J Am Soc Nephrol 17: 3067-3075, 2006
Diyabetik Nefropatinin Patogenezinde ACE ve ACE2 nin Rolü Diyabet Glomerüler ACE Glomerüler ACE2 Anjiyotensin II oluşumu Anjiyotensin II yıkımı Anjiyotensin II Albuminüri ve/veya Glomerüler Hasar Ye et al.: J Am Soc Nephrol 17: 3067-3075, 2006
Tubuloglomerüler Feedback Renal perfüzyon Makula densaya ulaşan NaCl Afferent arteriyolde dilatasyon Renal perfüzyon Makula densaya ulaşan NaCl Afferent arteriyolde konstriksiyon
Diyabette Tubuloglomerüler Feedback Mekanizmasının Bozulması ve Hiperfiltrasyon Cherney et al: Circulation 129: 587-597, 2014
Diyabetik Nefropatinin Patogenezi Cao, Cooper: J Diabetes Invest 2: 243-247, 2011
Diyabetik Nefropatinin Patogenezinde Hipergliseminin Rolü Toth-Manikowski, Atta: Journal of Diabetes Research, 2015
Diyabetik Nefropatinin Patogenezi Cao, Cooper: J Diabetes Invest 2: 243-247, 2011
Tip 2 diyabeti ve aşikâr nefropatisi olan 11 hastanın böbrek biyopsi örnekleri
Diyabetiklerde glomerül başına düşen podosit sayısı daha az; ortalama glomerül hacmi, podositin altındaki GBM alanı ve ayaksı çıkıntı kalınlığı daha fazla White et al: Nephrol Dial Transplant 19: 1437-1440, 2004
White et al: Nephrol Dial Transplant 19: 1437-1440, 2004 P=0.009
Diyabetik Nefropatide Podositlerin Rolü Reidy et al.: J Clin Invest 124 (6): 2333-2340, 2014
Diyabetik Nefropatinin İlerlemesi Glomerüler Hücre Hasarı Hipertansiyon Pgc SNGFR Glomeruloskleroz Proteinüri Böbrek Hastalığı Nefron Kaybı Tubulus Hücresi Hasarı Anjiyotensin II Tubulointerstisyel Fibrozis Proinflamatuar ve Profibrotik Faktörler Taal MW, Slowing the Progression of Chronic Kidney Disease, Current Diagnosis & Treatment Nephrology & Hypertension, 2009
Tip 2 Diyabet ve Hipertansiyon Çevresel Faktörler Genetik Faktörler Obezite Tip 2 Diyabet İnsülin Direnci, Hiperleptinemi Hiperglisemi Dislipidemi Sempatik Aktivite Artışı Mikrovaskülopati Makrovaskülopati Anjiyotensin II Hipertansiyon Wolf, Sharma: Pathogenesis, Clinical Manifestations, and Natural History of Diabetic Nephropathy. Comprehensive Clinical Nephrology, Fifth Edition, 2015
Diyabetik Nefropatinin Doğal Seyri
ACE I/D Polimorfizmi ve Diyabetik Nefropati I allelini taşıyan tip 1 veya tip 2 diyabetik hastalar ACE inhibitörü tedavisinden daha fazla yarar görürler (özellikle erken dönemde). Ruggenenti et al: Clin J Am Soc Nephrol 3: 1511-1525, 2008
Tip 2 diyabete bağlı kronik böbrek yetersizliği nedeni ile izlenen 270 hastanın retrospektif analizi (2000 2008) Hastaların Demografik ve Klinik Özellikleri Altemtam et al: Nephrol Dial Transplant 27: 1847-1854, 2012
Altemtam et al: Nephrol Dial Transplant 27: 1847-1854, 2012 İlerleyenler: Yıllık GFR kaybı >2 ml/dak/1.73m 2
Bazal HbA1c, sistolik kan basıncı, proteinüri, serum ürik asit düzeyi ve vasküler komorbiditeler ile hızlı ilerleme arasında güçlü ve bağımsız bir ilişki saptanmıştır. Altemtam et al: Nephrol Dial Transplant 27: 1847-1854, 2012
Tip 2 Diyabette Nonalbüminürik Böbrek Yetersizliği P<0.001 MacIsaac et al: Diabetes Care 27: 195-200, 2004
Tip 2 Diyabette Nonalbüminürik Böbrek Yetersizliği GFR <60 ml/dak/1.73 m 2 olan 109 tip 2 diyabetik hasta MacIsaac et al: Diabetes Care 27: 195-200, 2004 Retinopati prevalansı, diyabetin süresi, glisemik kontrol, sigara hikayesi, vasküler hastalık hikayesi, lipid düzeyleri, kan basıncı kontrolü tüm gruplarda benzer. Tip 2 diyabete bağlı Nonalbüminürik böbrek yetersizliği yaşlı kadınlarda daha sık.
Perkins et al: Kidney Int 77: 57-64, 2010
Retrospektif çalışma (1984 2004) Otopsi yapılmış olan tip 1 veya tip 2 diyabetik hastalar (n=168) 106 hastada diyabetik nefropatinin histopatolojik bulguları ile karşılaşıldı. Klessens et al: Kidney Int 90: 149-156, 2016
106 hastanın 20 sinde diyabetik nefropati düşündürecek klinik bulgu yoktu. Hiçbirinde mikroalbüminüri veya proteinüri yoktu! Klessens et al: Kidney Int 90: 149-156, 2016
Klessens et al: Kidney Int 90: 149-156, 2016