Aplastik Anemide Hematopoetik Kök Hücre Nakli Dr. Ülker Koçak Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Hematoloji
AA PATOGENEZ Pediatr Clin N Am 2013; 60: 1311-1336
BJH 2009; 147: 43-70
NEDEN ERKEN DÖNEMDE NAKİL Avantajlar Erken nötrofil recovery Relapsta azalma-küratif Transfüzyon yükünde azalma Graft yetmezliğinde azalma Sekonder klonal bozuklukta azalma Ekonomik yükte azalma? QOL yararı Dezavantajlar İleri GVHH ile TRM Hazırlama rej ile tedavi ilişkili mortalite Tp ile derin İS ve enf Daha uzun süre hospitalizasyon Upfront cost yüksek
NEDEN ERKEN DÖNEMDE NAKİL
Pediatr Clin N Am 2013; 60: 1311-1336
TEDAVİ ŞEMASI A. Matched related allo HKHT - SAA ve vsaa ilk tedavi seçeneği - Transfüzyon bağımlı non severe AA de İST başarısızsa B. İST: - Matched related verici olmayan SAA ve vsaa - Transfüzyon bağımlı non severe AA
MRD HKHN Hazırlama rejimi ve GVHH proflaksisi CY 50mg/kg IV 4 gün ATG Engrafman hızı % 96, OS % 91 (erişkinde %74) At ATG 30mg/kg/g IV 5 gün Tavşan ATG 2.5mg/kg/g IV 4 gün GVHH CSA tek proflaksisi başına 1 yıl (9 ay ve 3 ay azaltma) CSA mortalite ve kısa % 15, MTX OS (10 %78 mg/m 2 (+1, +3, +5) CSA+MTX mortalite % 3, OS %96 Kan düzeyleri 100-200 ng/ml (MMF, takrolimus)
MRD HKHN Kök hücre kaynağı ve doz Kök hücre kaynağı: Kemik iliği olmalı OS PBSC %73 vs Kİ % 85 nedeni: GVHH % 27 vs %12 Doz 3x10 8 /kg TNC 3x10 6 /kg CD 34 Sex match: survival daha iyi Erkek hasta kadın verici: şiddetli GVHH Kadın hasta erkek verici: graft rejeksiyon riski Alıcı verici mismatch negatif etkileri ATG ile çözülüyor BJH 2009; 147: 43-70
MRD HKHN Graft yetmezliği-gvhh Primer graft yetmezliği %30 % 10 (MRD ile %5-10, MUD % % 15-17) HKHN yapılış zamanının kısalması Transfüzyon maruziyetinin azalması Leukoreduced kan ürünleri kullanımı artışı GVHH morbiditede halen önemli bir sorun
Kimerizm
Kimerizm
TEDAVİ ŞEMASI C. Matched unrelated veya kord kanı - SAA ve vsaa İST başarısızsa (yanıtsız veya relaps) - Transfüzyon bağımlı non severe AA de İST-1 ve İST-2 başarısızsa (yanıtsız veya relaps)
MUD Son yıllarda belirgin gelişmeler var: European registry - 4 yıllık survival matched sibling ile eşit - 1990 1997 survival % 32-1998 2005 survival % 57 BMT 2013; 48: 191-195
MUD Daha iyi verici taramaları Tanıdan nakile geçen sürenin azalması Destek tedavide iyileşme Önceki transfüzyon sayılarının azalması Daha az yoğun hazırlama rejimleri Performans durumunda iyileşme
MUD HKHN Hazırlama rejimi Fludarabin - 30 mg/m 2 /gün IV 5 gün (-7 - -3) CY - 50mg/kg IV 4 gün (-5 - -2) ATG At ATG 30mg/kg/g Tavşan ATG 2.5mg/kg/g IV 4 gün (-5 - -2) GVHH proflaksisi 1 yıl (9 ay ve 3 ay azaltma) MUD için CSA ve kısa MTX (10 mg/m 2 (+1, +3, +5) CSA kan düzeyleri 100-200 ng/ml Kord kanı için CSA ve MMF
MUD HKHN-DOZ Figure 1 CI of neutrophil recovery according to TNC dose before freezing. Regis Peffault de Latour, Duncan Purtill, Annalisa Ruggeri, Guillermo Sanz, Gerard Michel, Virginie Gandemer... Influence of Nucleated Cell Dose on Overall Survival of Unrelated Cord Blood Transplantation for Patients with Severe Acquired Aplastic Anemia: A Study by Eurocord and the Aplastic Anemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation Biology of Blood and Marrow Transplantation, Volume 17, Issue 1, 2011, 78-85 http://dx.doi.org/10.1016/j.bbmt.2010.06.011
MUD HKHN-DOZ Figure 2 Estimated 3-year OS according to TNC dose. Regis Peffault de Latour, Duncan Purtill, Annalisa Ruggeri, Guillermo Sanz, Gerard Michel, Virginie Gandemer... Influence of Nucleated Cell Dose on Overall Survival of Unrelated Cord Blood Transplantation for Patients with Severe Acquired Aplastic Anemia: A Study by Eurocord and the Aplastic Anemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation Biology of Blood and Marrow Transplantation, Volume 17, Issue 1, 2011, 78-85 http://dx.doi.org/10.1016/j.bbmt.2010.06.011
PEDİATRİK AA de MSD vs MUD Birinci Basamak Tedavi 9 UK merkezinden 29 hastaya birinci basamak MUD 24 hasta 10/10, hazırlama rejimi FCC 5 hasta 9/10 uyumlu FCC + düşük doz TBI (3 cgy) GVHH proflaksi CSA+/- MMF EBMT SAAWP 87 MSD hasta
PEDİATRİK AA de MSD vs MUD Birinci Basamak Tedavi Sonuçlar Birinci basamak MUD, MSD ile benzer sonuç (OS, EFS, rejeksiyon, nötrofil recovery ve agvhh açısından) Birinci basamak İST ye kıyasla çok daha üstün (EFS açısından)
PEDİATRİK AA de MSD vs MUD Birinci Basamak Tedavi Sonuçlar En iyi tedavi kız veya erkek kardeşten nakil Ancak ATG nin bir sonraki tedavi seçeneği olduğu erişkinlerin aksine UK de bir çok merkez ikinci basamak olarak MUD HKHN seçeneği üzerinde duruyor MUD bulunamayan çocuklar için ATG ile tedavi en iyi tedavi seçeneği
PEDİATRİK AA de Birinci Basamak MUD Önerenler UD ile sonuçlar iyi İST ye yanıtsızlık %13-33 İST sonrası relaps %30 Klonal dönüşüm riski % 10-15 Karşı çıkanlar Çocuklarda İST ile hematolojik yanıt uzun süreli survival (%90) ile iyi Graft yetmezliği %15 agvhh % 14-20 cgvhh % 4-50 (TBI) Verici bekleme süresi tehlikeli Geç etkiler
TEDAVİ ŞEMASI D. Haploidantik HKHN - Unrelated kord kanı transplantasyonu sonrası primer graft yetmezliği kurtarma tedavisi - İST-1 ve İST-2 başarısız ve related, unrelated, kord kanı vericisi olmayan hastalar - Yakın zamanda kök hücre vericisi bulunamayacak acil nötrofil recovery gereken hastalarda BMT 2013; 48: 191-195
Haploidantik HKHN Graft kolay bulunabilir CB ünitelere göre maliyet düşük Grafti bulma süresi kısa ANCAK Vericiye karşı gelişen alıcı HLA Ab Sonuç kötü GVHH, graft yetmezliği ve immun yetmezlik riski yüksek Deneyim az
Haploidantik HKHN Hazırlama rejimi Fludarabin - 30 mg/m 2 /gün IV 5 gün (-7 - -3) CY - 50mg/kg IV 4 gün (-5 - -2) ATG Tavşan ATG 2.5mg/kg/g IV 4 gün (-5 - -2) Kök hücre kaynağı: kemik iliği GVHH proflaksisi 1 yıl (9 ay ve 3 ay azaltma) CSA (MTX gerekli değil) CSA kan düzeyleri 100-200 ng/ml
REZİSTAN APLASTİK ANEMİ Multicenter registry based çalışma: 73 hastaya 82 tp Hematopetik engrafman 2/3 hastada 6/9 hastada primer graft yetm sorunu 2. bir haploid tp ile çözülmüş GVHH hızı daha önce bildirilenlerden düşük ama halen belirgin Tp ilişkili ölüm önemli: enfeksiyon, GVHH ve majör kanama ile Tüm grup için OS %37 ancak 3 üzerinde haplo yapan merkezlerde % 59
Geç Etkiler HKHN sırasında yaş Komorbidite Primer hastalık Hazırlama rejimi Tp Pretransplant tedavi GVHH HKHN sonrası yaşam biçimi Ailevi yatkınlık
Pediatr Clin N Am 2013; 60: 1311-1336
EBMT 2012
EBMT 2012
PEDİATRİK HKHN ENDİKASYONLAR TANI ICD HASTALIK EVRE AKRABA VERİCİ ALLOJENİK HKHT AKRABA DIŞI VERİCİ HAPLOİDANTİK OTOLOG HKHT (Akkiz) Aplastik anemi D61.9 Ağır aplastik anemi EVET EVET EVET HAYIR Fanconi Aplastik Anemisi D61.0 Tüm hastalar EVET EVET EVET HAYIR Yapısal Aplastik Anemi Diskeratosis Konjenita, D61.0 Tüm hastalar EVET EVET EVET HAYIR Scwachman-Diamond, D61.0 Tüm hastalar EVET EVET EVET HAYIR Amegakaryositik trombositopeni D61.0 Tüm hastalar EVET EVET EVET HAYIR Aplastik anemi/ Paroksismal Nokturnal Hemoglobinüri D59.5 Yeni tanı almış EVET EVET HAYIR HAYIR Relaps/ Refrakter EVET EVET EVET HAYIR