Çocuklarda Hematopoetik Kök Hücre Nakli Sonrasında Gelişen Hepatik Sinüzoidal Obstruksiyon Sendromu Tedavisinde Defibrotid Uygulaması Sağlık Bilimleri Üniversitesi Ankara Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Hematoloji Onkoloji Sağlık Uygulama ve Araştırma Merkezi Pamir Işık, İkbal Ok Bozkaya, Tekin Aksu, Özlem Arman Bilir, Fatih Azık, Neşe Yaralı, Namık Özbek
Hepatik sinüzoidal obstrüksiyon sendromu (SOS) SOS hematopoetik kök hücre naklinin (HKHN) ölümcül olabilecek bir komplikasyonu Genellikle ilk 30 gün içinde gelişen SOS un ortalama insidansı %13.7 Ağır hepatik SOS vakalarında mortalite %80'i aşabilir 2
Risk faktörleri Transplantasyon ilişkili Yüksek doz veya oral Busulfan Vücut ışınlaması kullanılan miyeloablatif hazırlama rejimleri (TBI> 12 Gray ve non-fraksiyone) Mükerrer nakiller Kombine immunsupresif (takrolimus+sirolimus+mtx) Unrelated donör Mismacthed donör Non-T cell deplete greft (Miyeloablatif rejim en prediktif değişken) 3
Risk faktörleri Hasta veya hastalık ilişkili <1 yaş ve ileri yaş Düşük vücut ağırlığı Karnofsky performans skoru< 90 Primer tanı (talasemi, HLH, osteopetrozis, ALD) İlerlemiş malign hast (2. CR sonrası, relaps-refrakter hastalık) GSTM1- null fenotip Hemokromatozis C282Y aleli MTHFR 677/1298 haplotipi 4
Risk faktörleri Hepatik faktörler Nakil öncesi hepatik disfonksiyon Transaminaz > normalin üst limitinin 2.5 katı Bilirübin > normalin üst limitinin 1.5 katı Aktif viral hepatit Hepatik fibroz veya siroz Önceki abdominal ışınlama Gemtuzumab-ozagamisin Demir yüklenmesi ; ferritin>1000 ng/dl 5
Defibrotid (DF) Mikrovasküler yapı üzerine antitrombotik, anti-iskemik, antiinflamatuar aktivitesi olan bir polidispers oligonükleotid DF, t-pa ve trombomodulin expresyonunu arttırır Trombin jenerasyon ve aktivitesini, PAI-1 ın dolaşımdaki düzeyini ve vwf azaltır Fibrin pıhtılarını hidrolize eder DF için önerilen doz 25 mg/kg/g Çorbacıoğlu S.et al. Defibrotide for the Treatment of Hepatic Veno-Occlusive Disease: Final Results From the International CompassionateUse Program. Biol Blood Marrow Transplant (2016) 22: 1874 1882 Tavsiye edilen tedavi süresi minimum 14 gün 6
Hepatik sinüzoidal obstrüksiyon sendromu tedavisinde defibrotid uygulaması Amaç: Çocukluk yaş grubunda HKHN sonrası hepatik SOS tedavi ve profilaksisinde defibrotid kullanımının güvenilirliği ve etkinliğini değerlendirmek 7
Materyal-metot 2010-2017 HKHN uygulanan 224 hasta SOS profilaksisi Defibrotid DF kullanan hastalarda DF almadıkları dönemde düşük molekül ağırlıklı heparin Diğer hastalarda düşük molekül ağırlıklı heparin Tüm hastalarda ursodeoksikolik asid Antibiyotik profilaksisi Tüm hastalarda kotrimoksazol, siprofloksasin, metronidazol, asiklovir profilaksisi 8
Materyal-metot SOS tanısı Modifiye Seattle Kriterleri ile konuldu Transplantasyonun ilk 20 günü içinde Artmış bilirübin konsantrasyonu ( 2mg/dL/34 µmol/l) Sağ üst abdominal kadran ağrısı ile hepatomegali Açıklanamayan kilo alımı (sıvı retansiyonu nedeniyle bazalden %2 ve daha fazla artış) 9
SONUÇLAR Tanı SOS (n) SOS olmayan (n) SOS şiddeti (n) Hafif Orta Ağır Defibrotid Profilaksisi (n) Defibrotid tedavisi (n) Profilaksi sırasında SOS gelişimi (n) Yan etki *(majör/minör kanama) (n) Mortalite (n) T. Majör( n:18 ) Klass I (n:1) Klass II (n:2) Klass III (n:15) 1 2 9 6 2 1 5 1 1 2 10 1 1 4 4 1 Majör 1 Akut lenfoblastik lösemi (n:6) Primer HLH (n=3) Maliyn infantil osteopetrozis (n:2) 5 1 5 2 4 1 3 3 3 1 majör 2 minör 1 1 1 1 1 1 2 Diğer (n:4) 3 1 2 1 1 3 2 Toplam (n:33) 24 9 2 17 5 14 17 5 4 6 10 Majör kanama: Gastrointestinal kanama, Minör kanama: Epistaksis, n: Hasta sayısı Diğer:Miyelodisplastik sendrom, Akut miyeloid lösemi, Hodgkin lenfoma, İnfantil chron hastalığı
Sonuçlar Kök hücre vericisi n(%) SOS (n/%) SOS olmayan (n/%) Tam uyumlu kardeş verici 21(63.6) 13(54) 8(88) Tam uyumlu aile içi verici 9(27.3) 8(33.3) 1(12) 9/10 uyumlu aile içi verici 1(3) 1(4.1) Haploidentik aile içi verici 1(3) 1(4.1) Tam uyumlu akraba dışı verici 1(3) 1(4.1) Toplam 33(100) 24(100) 9(100) 11
Sonuçlar Kök hücre kaynağı n(%) SOS (n/%) SOS olmayan (n/%) Kemik iliği Periferik kök hücre Kord kanı Kemik iliği+kord kanı 26 (78.7) 5(15.2) 1(3) 1(3) 20(83.3) 3(12.5) 1(4.1) 7 (77.7) 1(11.1) 1(11.1) 12
Hazırlık rejimi n(%) Busulfan+Fludarabin 5(%15) Busulfan+Siklofosfamid+Etopozid 3(%9) Fludarabin 1(%3) Pesaro Protokol-26 15(%45) Busulfan+Siklofosfamid 2(%6) Busulfan+Siklofosfamid+Melfalan 2(%6) TBI+Siklofosfamid 1(%3) Busulfan+Siklofosfamid+Thiotepa 1(%3) TBI+Etopozid 1(%3) TBI+Etopozid+Siklofosfamid 2(%6) Toplam 33(%100) 13
Sonuçlar Hastaların ortalama yaşı 8.6±5.1 yıl, %66 sı erkek Ortalama ferritin: 1561±1499 ng/dl 5 hastaya 2. nakil uygulandı Yirmidört hastaya SOS tanısı konuldu 14
Sonuçlar HSCT sonrası SOS sıklığı %10.7 (Toplam 224 nakil hastası içinde) Ortalama SOS tanı günü 16,6±12,6 gün EBMT kriterlerine göre Hafif SOS: 2 hasta (%8,4) Orta SOS: 17 hasta(%70,8) Ağır SOS: 5 hasta (%20,8) 15
Defibrotid uygulaması 33 hasta değerlendirmeye alındı Defibrotid 14 hasta SOS proflaksisi (%42.4) 17 tedavi amaçlı (%51.5) SOS+ 2 hasta DF alamadı (%6) 31 hasta DF kullandı Profilaksi altında yüksek risk kriterlerine sahip 5 hastada SOS gelişti 4 vaka talasemi majör-klas III (biri 2. nakil) Ferritin düzeyleri 848-2826 ng/ml; Karaciğer fibrozisi evre 3-4 1 vaka relaps ALL (2. nakil) 16
Defibrotid tedavisi Profilaksi ve tedavide doz 25 mg/kg/gün Hastaların kliniğine göre doz 40 mg/kg/gün e kadar çıkıldı DF ortalama başlangıç süresi transplantasyondan sonra 8.25 ± 15,33 gün Ortalama DF kullanma süresi 22 ± 11.7 (5-54) gün DF erken kesilme nedenleri 4 hastada majör kanama (1 vakada hemorajik sistit ve 3 vakada GİS kanama) 17
Sonuçlar SOS gelişen tüm hastalara ek olarak tuz-sıvı kısıtlaması yapıldı Yüksek doz metil prednizolon ağır SOS olan 3 hastada defibrotid tedavisine ek olarak ve defibrotid temin edilemeyen bir orta SOS vakasında (mülteci) kullanıldı 18
Sonuçlar SOS gelişen hastaların tamamı iyileşti Tedavi genel olarak iyi tolere edildi 5 hastada multiorgan yetmezliği gelişti SOS ilişkili mortalite yok Yan etki; 4 hastada kanama (%12) SOS dışı nedenlere bağlı mortalite: %18,2 (n:6) 100. günde genel sağkalım %81,8 (n:27) 19
Tartışma 1979-2007 arasındaki 135 çalışmanın retrospektif değerlendirmesinde SOS insidansı %13.7 Coppell JA, et al. Hepatic veno-occlusive disease following stem cell transplantation: incidence, clinical course, and outcome. Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16:157-68. Allojenik ve miyeloablatif rejimde %10-15 Otolog nakilde %5 Akraba dışı nakillerde MAC alanlarda %32.7 RİC - %10.5 İleri yaş nakil sayısının artması insidansı arttırır (RİC e rağmen) Çalışmamızda SOS insidansı %10.7, bu oran literatür ile uyumlu Hiçbir otolog nakil hastasında SOS gelişmedi 20
Tartışma Ağır SOS ta mortalite defibrotid verilmeyen adultta %84-90, çocukta %64 Çalışmalarda DF profilaksisi ile MOY gelişen hastalarda mortalite azaldı (ölüm insidansı %80 den %25 e düştü) Sağkalım pediatrik hastalarda ve MOY olmayan hastalarda daha yüksek (MOY dahil, bizde %81.8) Hastalarımızda SOS nedeni ile ölen olmadı 21
Tartışma Güvenirlilik profili olumlu, 1 aydan büyük infantlarda bile kullanılabilir Selim Çorbacıoğlu, et al. Defibrotide for prophylaxis of hepatic veno-occlusive disease in paediatric haemopoietic stem-cell transplantation: an open-label, phase 3, randomised controlled trial. Lancet. 2012 7;379:1301-9. Biz sadece 4 hastamızda yan etki olarak kanama şikayeti tespit ettik 22
Tartışma Çalışmamızda hepatik SOS un tedavisinde defibrotidin etkin olduğunu ve profilaksinin SOS insidansını azaltabileceğini düşündürdü Defibrotidin yüksek riskli pediatrik popülasyonda iyi bir güvenlik profiline sahip olduğu görüldü 23
24 TEŞEKKÜRLER...