Kronik Böbrek Hastalığının Progresyonunun Önlenmesinde Yeni Yaklaşımlar Dr. Rengin ELSÜRER AFŞAR
Gelişmekte olan tedaviler Ca/P, FGF23/ Vitamin D (analogları) ESA CaEDTA Statinler Aliskiren Bikarbonat tedavisi Aldosteron reseptör antagonistleri Pentoksifilin Allopurinol Endotelin reseptör antagonistleri
N=1716 Clin J Am Soc Nephrol. 6: 883 891, 2011
Clin J Am Soc Nephrol. 6: 883 891, 2011
k49 Model 1: yaş, cinsiyet, ırk, mevsim, sigara, hipertansiyon, diyabet, kardiyovasküler hastalık, sistolik kan basıncı, vücut kitle indeksi, egfr, LDL, HDL, albumin, kalsiyum, fosfor, 25(OH)D, ipth Model 2: Model 1+FGF23 N=1099 Am J Kidney Dis. 60(4):567-575, 2012
MMKD Çalışması 227 hasta (nondiyabetik) 177 hasta ort. izlem: 53 ay Primer sonlanım noktası: skrex2 veya RRT J Am Soc Nephrol. 18: 2601 2608, 2007
J Am Soc Nephrol. 18: 2601 2608, 2007
J Am Soc Nephrol. 18: 2601 2608, 2007
CRIC Çalışması Çok merkezli, prospektif, gözlemsel 3879 hasta (Evre 2-4 KBH) Medyan izlem süresi: 3.5 yıl FGF23 (HR: 1.3 (%95 CI: 1.04-1.6)) JAMA. 305, 2432 2439, 2011
Son dönem böbrek hastalığı riski JAMA. 305, 2432 2439, 2011
VITAL Çalışması N=281 Diyabetik, albuminürik, ACE/ARB Lancet. 376: 1543 1551, 2010
CHOIR Çalışması N= 1432 Renal replasman tedavisi Hedef Hb 13.5 g/dl (N=715) Hedef Hb 11.3 g/dl (N=717) HR (%95 CI) 155 (21.7) 134 (18.7) 1.19 (0.94-1.49) 0.15 P N Engl J Med. 355:2085-98, 2006
CREATE Çalışması N= 603 Hedef Hb 13.0-15.0 g/dl (N= 301) Hedef Hb 10.5-11.5 g/dl (N= 302) P Bazal egfr (ml/dk) 24.9±6.3 24.2±6.0 0.30 egfr 3.6±6.7 3.1±5.3 0.40 >48. ayda egfr (ml/dk) 18.1±11.5 19.2±19.0 0.36 N Engl J Med. 355:2071-84, 2006
N Engl J Med. 355:2071-84, 2006
TREAT Çalışması Hazard Ratio: 1.02, 95% CI: 0.87-1.18, P: 0.83 4038 diyabetik hasta Darbepoetin alfa (N= 2012, Hedef Hb: 13 g/dl) vs Plasebo (N= 2026, Hedef Hb: 9 g/dl) N Engl J Med. 361:2019-32, 2009
Effect of Hemoglobin Target on Progression of Kidney Disease: A Secondary Analysis of the CHOIR (Correction of Hemoglobin and Outcomes in Renal Insufficiency) Trial 1432 hasta (GFR 15-50 ml/min/1.73 m 2, Hb <11g/dL) Hedef Hb: 13.5 g/dl N= 715 Hedef Hb: 11.3 g/dl N= 717 Progresyon N=224 Progresyon N=118 Primer sonlanım noktası: Skrex2, RRT veya ölüm Univariate: HR:1.25; % 95 CI:1.03-1.52; P: 0.02 Multivariate: HR: 1.22; %95 CI: 1.00-1.48; P: 0.05 Am J Kidney Dis. 60:390-401, 2012
HR: 2.50; %95 CI: 1.23-5.09; P: 0.01 Am J Kidney Dis. 60:390-401, 2012
N= 38,867 J Am Soc Nephrol. 17: 2006 2016, 2006
J Am Soc Nephrol. 17: 2006 2016, 2006
26 RCT doi:10.1136/bmj.39472.580984.ae
SHARP Çalışması N=9270* Renal hastalık Simvastatin (20 mg)+ezetimib (10 mg) (N=4650) Plasebo (N=4620) Diyaliz 1533 (%33) 1490 (%32) Hemodiyaliz 1275 (%27) 1252 (%27) Periton diyalizi 258 (%6) 238 (%5) Diyaliz φ 3117 (%67) 3130 (%68) UACR (mg/g) Median (IQR) 217 (44-788) 196 (43-748) <30 545 (%20) 562 (%20) 30, 300 1032 (%37) 1076 (%39) >300 1203 (%43) 1156 (%41) Belirtilmemiş 337 336 *Miyokard enfarktüsü veya koroner revaskülarizasyon hikayesi yok, İzlem süresi:4.9 yıl Lancet. 377: 2181 92, 2011
N=6247 N=6247 SDBH 1057 (%33.9) vs 1084 (%34.6) RR: 0.97, 95% CI: 0.86-1.05, P: 0.41 SDBH veya SKrex2 1190 (%38.2) vs 1257 (%40.2) RR: 0.93, 95% CI: 0.86-1.01, P: 0.09 Lancet. 377: 2181 92, 2011
134 hasta (GFR 15-30 ml/dak/1.73 m 2, HCO 3- : 16-20 mmol/l) HCO 3 - tedavi grubu HCO 3-1.82±0.80 g/gün N= 67 Kontrol grubu Standart tedavi N= 67 GFR -1.88 ml/dak/1.73 m 2* GFR -5.93 ml/dak/1.73 m 2 *P< 0.001 J Am Soc Nephrol. 20: 2075 2084, 2009
P: NS J Am Soc Nephrol. 20: 2075 2084, 2009
J Am Soc Nephrol. 20: 2075 2084, 2009
Pentoksifilin Referans Popülasyon N* Yaş ort. Primer sonlanım noktası Solerte ve ark., 1987 Diyabet/mikroalbuminüri 10/11 48 Proteinüri Guerrero-Romero ve ark., 1995 Diyabet/mikroalbuminüri ve aşikar proteinüri 47/39 50 Proteinüri Gang ve ark, 1998 Diyabet/mikroalbuminüri 7/7 25 Albuminüri Navarro ve ark, 1999 Diyabet/KBH/aşikar proteinüri 14/10 65 Proteinüri Pantoja ver ark, 2003 Diyabet/aşikar proteinüri 7/7 52 Proteinüri Harmankaya ve ark, 2003 Diyabet/mikroalbuminüri 25/25 58 Proteinüri Navarro ve ark, 2003 Diyabet/aşikar proteinüri 30/15 64 Proteinüri Navarro ve ark, 2005 Diyabet/aşikar proteinüri 30/31 61 Proteinüri Amonorroaya ve ark, 2005 Diyabet/aşikar proteinüri 20/19 55 Proteinüri Rodriguez-Moran ve ark, 2005 Diyabet/mikroalbuminüri 63/64 58 Albuminüri * Tedavi/Kontrol Am J Kidney Dis. 52:454-463, 2008
Am J Kidney Dis. 52:454-463, 2008
40 hasta Pentoksifilin (N=22) Plasebo (N=18) KBH, hipertansiyon, proteinüri >1g/24 saat ACE±ARB İzlem süresi: 1 yıl Primer sonlanım noktası: egfr PTX 400 mg PO, 2x1 egfr: -1.2±7.0 ml/dak/1.73m 2 /yıl* Proteinüri: 2.0 (0.7-4.7)** egfr: -7.2 ± 8.2 ml/dak/1.73m 2 /yıl Proteinüri :2.8 (0.8-6.7) *%95 CI: -11.4 (-0.6), P: 0.03 ** P: NS Am J Kidney Dis 53: 606-616, 2009
Am J Kidney Dis 53: 606-616, 2009
Pentoxifylline for Renoprotection in Diabetic Nephropathy: the PREDIAN study Tek merkezli, prospektif, randomize, kontrollü 169 hasta (evre 3-4 KBH) Pentoksifilin (N= 82) 1200 mg/gün Kontrol (N= 87) 24 ay izlem Primer sonlanım noktası: egfr J Diabetes Complications. 25:314-319, 2011
Kronik böbrek hastalığında ET antagonist çalışmaları Etki ET reseptör antagonizmi Doz Hand ve ark, 1999 Ön kol kan akımı ET A Akut Goddard ve ark, 2004 Kan basıncı ET A, ET A/B Akut Goddard ve ark, 2004 Renal vasküler rezistans ET A Akut Proteinüri Honing ve ark, 2000 Proteinüri ET A Kronik Wenzel ve ark, 2005 Proteinüri ET A Kronik J Am Soc Nephrol. 17: 943 955, 2006
Aşikar diyabetik nefropati (N=1392) Çok merkezli, çok uluslu, çift kör, plasebo kontrollü Avosentan (25/50 mg PO) vs plasebo + (ACE±ARB) Primer sonlanım noktası: skrex2, SDBH, ölüm Sekonder sonlanım noktası: UACR UACR KVO J Am Soc Nephrol. 21: 527 535, 2010 Diyabetik nefropati (N=89) Randomize, çift kör, plasebo kontrollü Atrasentan (0.25/0.75/1.75mg PO) vs plasebo+ (ACE±ARB) 0.75 mg ve 1.75 mg UACR Periferik ödem J Am Soc Nephrol. 22: 763 772, 2011
MDRD Post-hoc analizi Ürik asit Am J Kidney Dis. 53:796-803, 2009
N= 113 Clin J Am Soc Nephrol. 5: 1388 1393, 2010
Clin J Am Soc Nephrol. 5: 1388 1393, 2010
Aldosteron antagonisti+ (ACE±ARB) vs ACE±ARB * *NS Clin J Am Soc Nephrol. 4: 542 551, 2009
Aldosteron antagonisti+ (ACE±ARB) vs ACE±ARB Clin J Am Soc Nephrol. 4: 542 551, 2009
Aldosteron antagonisti+ (ACE±ARB) vs ACE±ARB Clin J Am Soc Nephrol. 4: 542 551, 2009
Proteinüri Hiperkalemi * *Nonselektif aldosteron antagonisti Clin J Am Soc Nephrol. 4: 542 551, 2009
ALTITUDE Çalışması 8561 hasta > 35 yaş, tip 2 DM ve mikroalbuminüri, makroalbuminüri veya kardiyovasküler hastalık Aliskiren (+ACE/ARB) 300 mg/gün (N=4374) Plasebo (+ACE/ARB) (N=4287) N Engl J Med. Nov 3, 2012 [Epub ahead of print]
Primer birleşik sonlanım noktası Kardiyak arrest ve resüsitasyon Nonfatal miyokard enfarktüsü Nonfatal inme Hastaneye yatış SDBH KBH na bağlı ölüm Renal replasman tedavi ihtiyacı Skre >x2 ve (kadınlarda >0.9 mg/dl, erkeklerde >1.2 mg/dl, >1 ay) Sekonder renal sonlanım noktası SDBH na bağlı ölüm veya Renal replasman tedavi ihtiyacı veya Skre >x2 ve (kadınlarda >0.9 mg/dl, erkeklerde >1.2 mg/dl, >1 ay) N Engl J Med. Nov 3, 2012 [Epub ahead of print]
Aliskiren Plasebo N Engl J Med. Nov 3, 2012 [Epub ahead of print]
N Engl J Med. Nov 3, 2012 [Epub ahead of print]
KBH nedeni CaEDTA Lin ve ark., 1999 Non-DM 14 CaEDTA Kontrol Lin ve ark., 2001 Non-DM 14 CaEDTA Kontrol Lin ve ark., 2003 Non-DM 27 CaEDTA Kontrol Lin ve ark., 2006 Tip 2 DM 15 CaEDTA Kontrol Lin ve ark., 2006 Non-DM 27 CaEDTA Kontrol Lin ve ark., 2007 Non-DM 51 CaEDTA Kontrol Chen ve ark., 2012 Tip 2 DM 27 CaEDTA Kontrol Süre (ay) Grup N Böbrek fonksiyonu 15 16 24 12 32 32 15 15 16 16 58 58 25 25 +0.00034* -0.00051 * +2.6 ** -5.1 ** +1.1-2.7-3.5-10.6 +3.0-2.0-0.3-2.9-4.6-8.8 * 1/Skre (L/µmol) ** Kreatinin klerensi (ml/dak) Am J Kidney Dis. 60(4):503-506, 2012
Non-diyabetik KBH* (N=116) Vücut kurşun yükü 60 μg ve <600 μg, ve 1.5 <SKre 4.0 mg/dl CaEDTA grubu (N=58) 3 ay Plasebo grubu (N=58) 3ay 48 ay Vücut kurşun yükü <60 μg 48 ay plasebo *Primer sonlanım noktası: Krekle veya egfr Sekonder sonlanım noktası: SKrex2 veya RRT Nephrol Dial Transplant. 22: 2924 2931, 2007
*P <0.01 GFR (ml/dak/1.73m 2 ) CaEDTA Kontrol Süre (ay) Proteinüri; P: NS Nephrol Dial Transplant. 22: 2924 2931, 2007
P: 0.0019 Kümülatif % Kontrol* CaEDTA Süre (ay) Krekle veya egfr *HR: 12.05, 95% CI: 2.56-56.33, P: 0.0016 Nephrol Dial Transplant. 22: 2924 2931, 2007
Tip 2 diyabetes mellitus+nefropati* (N=50) Vücut kurşun yükü 80 μg ve <600 μg, ve 1.4 < SKre 3.9 mg/dl CaEDTA grubu (N=25) 3 ay Plasebo grubu (N=25) 3ay 24 ay Vücut kurşun yükü <60 μg 24 ay plasebo *Primer sonlanım noktası: egfr Sekonder sonlanım noktası: SKrex2 veya RRT Am J Kidney Dis. 60(4):530-538, 2012
Am J Kidney Dis. 60(4):530-538, 2012
Skrex2 veya RRT *HR: 0.39; %95 CI: 0.16-0.93; P: 0.03 Am J Kidney Dis. 60(4):530-538, 2012
Alternatif Tedaviler Moleküler Yapı Molekül Referans Kompleman aktivasyon inhibitörleri Antifibrotikler Antioksidan inflamasyon modülatörleri AGE inhibitörleri Sentetik Rekombinan Antikor Sentetik Sentetik Compstatin Pentosan polisülfat Compound 7, SCr1, DC, DAF, MCP, CD 59 Pirfenidone Tranilast J Am Soc Nephrol. 14: S186 S191, 2003 Kidney Int. 81, 351 362, 2012 Nat Rev Nephrol. 5, 375 383, 2009 Sentetik Bardoxolone methyl Kidney Int. 81, 351 362, 2012 Sentetik Vitamin B 6 Antikor Aminoguanidine HCl Pyridoxamine FG3019 Kidney Int. 81, 351 362, 2012 Kidney Int. 81, 351 362, 2012 Nat Rev Nephrol. 5, 375 383, 2009 Glikozaminoglikanlar Doğal pürifiye Sulodexide Nat Rev Nephrol. 5, 375 383, 2009 Protein kinaz inhibitörleri Sentetik Ruboxistaurin Nat Rev Nephrol. 5, 375 383, 2009 PPAR-γ agonistleri V 2 reseptör antagonistleri Tirozin kinaz inhibitörleri Sentetik Sentetik Sentetik Sentetik Sentetik Sentetik Pioglitazone Rosiglitazone Nat Rev Nephrol. 5, 375 383, 2009 Tolvaptan Nat Rev Nephrol. 5, 375 383, 2009 İmatinib Nilotinib J Am Soc Nephrol 22: 1486 1496, 2011
The German Chronic Kidney Disease (GCKD) study: design and methods 5000 hasta Diyabetik+nondiyabetik Prospektif Gözlemsel 10 yıl izlem egfr: 30-60 ml/dak/1.73 m 2 veya egfr > 60 ml/dak/1.73 m 2 +Aşikar proteinüri Hedef KBH biyomarkerları KBH progresyonu KBH komplikasyonları Nephrol Dial Transplant. 27(4):1454-60, 2012