Kolon kanserinin tedavisindeki gelişmeler

Kolon kanserinin tedavisindeki gelişmeler Prof.Dr. Şuayib Yalçın Hacettepe Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü Medikal Onkoloji Bölümü Sıhhiye Ankara Antalya, 21 Nisan 2007

KOLOREKTAL KANSER Kolorektal kanserler tüm dünyada en sık görülen 3. kanserdir. 2002 yılında 1.023.000 yeni vaka Kanserden ölümlerde 4. sıradadır 2002 yılında 529.000 ölüm Ferla et al, Globocan, IARC press, 2004

Kolon Kanserinin adjuvan tedavisinde gelişim basamakları 1990 5-FU levamisole gözleme göre daha iyi 1994 5-FU LV gözleme göre daha iyi 1998 5-FU LV > 5-FU levamisole 1998 6 ay = 12 ay 1998 Levamisole ün ek katkısı yok 1998 Yüksek doz LV = düşük doz LV 1998 haftalık = aylık şema 2001 Yaşlı grupta da yarar var 2002 İnfüzyonal 5-FU LV bolusa göre daha güvenli 2003 Yeni ajanlar ve kombinasyonlar

KOLON KANSERİNİN ADJUVANT TEDAVİSİNDEKİ YENİ ÇALIŞMALAR Oxaliplatin Çalışmaları: MOSAIC : 5FULV2+Oxaliplatin vs 5FULV2 NSAP C-07 : Bolus 5FU + Oxaliplatin vs Bolus 5-FU İrinotekan Çalışmaları: ACCORD-2 : 5FULV2+İrinotecan vs 5FULV2 PETACC-3 : 5FULV2+İrinotecan vs 5FULV2 CALGB C89803 : IFL (Saltz) vs FL (Roswell Park) UFT Çalışması Kapesitabin Çalışmaları: X-ACT : Bolus 5FU vs Xeloda NO16968 : Bolus 5FU vs XELOX

Bolus 5FU İnfüzyonel 5FU OXALİPLATİN IRINOTEKAN NSABP C-07 + CALGB C89803 - MOSAIC + PETACC 3 ACCORD2 -

MOSAIC : Çalışma Tasarımı R LV5FU2 + oxaliplatin 85 mg/m² FOLFOX4 LV5FU2 n=2246 Stage II: 40% Stage III: 60% Primer Son Nokta : Hastalıksız Sağkalım Sekonder Son Nokta : Güvenlik, Medyan Sağkalım

MOSAIC Güncelleme - HSK Cut-off / Sonuç Medyan Takip FOLFOX4 LV5FU2 Nisan 2003 1 37.9 ay %78.2 %72.9 Haziran 2004 2 48.6 ay %75.9 %69.1 Ocak 2005 3 56.2 ay %76.4 %69.8 1. Andre et al. NEJM 2004; 350 (23): 2343 2351. 2. de Gramont et al, ASCO GI Cancers Symposium, January 2005, Florida. 3. ASCO

DFS olasılık 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Events / DFS FOLFOX4 279 / 1123 (%76.4) LV5FU2 345 / 1123 (%69.8) HR [95% CI]: 0.77 [0.65 0.90] 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Aylar Data cut-off: January 16, 2005 Genel Hasta Grubu Hastalıksız Sağkalım 23 % risk azalması p<0.001 6.6%

DFS olasılık DFS (ITT) Evre II ve Evre III Hastalar 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0 Data cut-off: January 16, 2005 18% risk 25% risk HR [95% CI]: 0.82 [0.60 1.13] Stage II 0.75 [0.62 0.89] Stage III FOLFOX4 451 Stage II LV5FU2 448 Stage II FOLFOX4 672 Stage III LV5FU2 675 Stage III 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Aylar 66 3.5% 8.6%

Olasılık Hastalıksız Sağkalım (ITT) Yüksek Risk Evre II Hastalar 1.0 0.9 0.8 24% risk 5.4% 0.7 0.6 FOLFOX4 286 HR Stage II LV5FU2 290 HR Stage II HR 0.76 0 6 12 18 24 30 36 42 48 DFS (aylar) *T4 and/or bowel obstruction and/or tumor perforation and/or poorly differentiated tumor and/or venous invasion and/or <10 examined lymph nodes Data cut-off: January 16, 2005

Genel Sağkalım (ITT) Update Median F.Up FOLFOX4 OS LV5FU2 OS Fark Nisan 2003 1 37.9 m 84.0% 81.9% 2.1% Haziran 2004 2 48.6 m 79.2% 76.6% 2.6% Ocak 2005 56.2 m 80.2% 77.0% 3.2% Genel Sağkalım datası halen immatür! 1. Andre et al. NEJM 2004; 350 (23): 2343 2351. 2. de Gramont et al, ASCO GI Cancers Symposium, January 2005, Florida.

Rekürrens sonrası Sekonder Tedaviler Tedavi FOLFOX4 n=239 LV5FU2 n=323 Yok veya Bilinmiyor (%) 72 (30.1) 89 (27.5) Kemoterapi (%) 167 (69.9) 234 (72.5) Oxaliplatin-bazlı rejim (%) 37 (15.5) 138 (42.7) İrinotecan-bazlı rejim (%) 124 (51.9) 160 (49.5) Diğer Kemoterapi rejimleri (%) 112 (46.9) 142 (44.0) Biyolojik Ajanlar (%) 27 (11.3) 42 (13.0)

NSABP C-07 Wolmark N. et al. Başlangıç: 02 / 2000 Medyan Takip Süresi:34 ay Kapanış: 11 / 2002 Son Nokta : 3 yıllık DFS Toplam : 2407 hasta Olay: ilk rekürrens, ikinci primer tümör, ölüm Randomize Kayıp Analiz FULV 1245 38 1207 FLOX 1247 47 1200

NSABP C-07 : Stage II : % 22,6 Stage III : %77,4 FULV n= 1200 FU 500 LV 500 B 2hr Dinlenme R FLOX n=1207 FU 500 LV 500 OXA 85 2hr Dinlenme x3 Hafta 1 2 3 4 5 6 7 8

NSABP C-07 : DFS 1 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 p < 0.004 HR: 0.79 [0.67 0.93] Olay 3yıl DFS FLOX 272 76.5% FULV 332 71.6% MOSAIC : 3-yıllık DFS FOLFOX4 (n=1123) % 78.2 LV5FU2 (n=1123) % 72.9 0 1 2 3 4 21 % risk azalması

NSABP C-07 ve MOSAIC OXALIPLATIN yarar karşılaştırması 3y DFS Δ HR Relatif Risk C-07 76.5 % 4.9 % 0.79-21% Mosaic 78.2 % 5.3 % 0.77-23%

Gr 1 Nörotoksisite (%) 100 85,4 80 60 40 29,4 20 0 Tedavi 12 months

Gr 1 Nörotoksisite (%) 100 85,4 80 60 40 29,4 20 0 Tedavi 12. ay

Gr 3 Nörotoksisite (%) 10 8 8 6 4 2 0 Tedavi 0,5 12.ay

Gr 3 Nörotoksisite (%) 10 8 8 6 4 2 0 Tedavi 0,5 12.ay

C07 - Sonuçlar Oxaliplatinin, haftalık 5FU/LV bolus rejimine eklenmesi Evre II ve III kolorektal kanserli hastalarda istatistiksel düzeyde anlamlı olarak 3 yıllık Hastalıksız Sağkalım (DFS) oranlarını arttırır. Bu data ile haftalık Bolus 5FU/LV + Oxaliplatin kombinasyonunun güvenli bir rejim olduğunu gösterilmiş, MOSAIC çalışması ile gösterilen yarar sonuçları teyit edilmiştir. Oxaliplatin in sağladığı yararın kullanılan FU/LV rejiminden bağımsız olabileceğini düşündürmektedir.

- Tüm Adjuvan Çalışmalar - Tedavi Esnasında Ölümler MOSAIC C07 PETACC3 ACCORD2 CALGB C89803 Kontrol Deney (6) 0.5% (14)1% 0.3% - 1.0% (6) 0.5% (15)1% 0.9% (1)0.5% 2.8% XELOX vs FULV: 1% vs 1% (60 günlük tüm nedenlere bağlı ölümler)

XELOX Adjuvan (NO16968) Kolon Kanseri Adjuvan Tedavide; XELOX 5 FU/LV karşılaştırması: Faz III klinik çalışma Pozitif Güvenlik Sonuçları H J Schmoll et al, ASCO 2005, Abstract 3523

İLERİ EVRE KOLOREKTAL KANSER TEDAVİSİNDE GÜNCEL DURUM

İleri evre kolorektal kanserin ilk sıra tedavisinde Irinotekan/5-FU/LV faz III çalışmaları Çalışma Rejim RR (%) PFS (mos) OS (mos) Saltz, FU/ LV bolus (Mayo) 21 4.3 12.6 NEJM 9/2000 FU/ LV bolus + Irinotecan IFL 39 7.0 14.8 #457 p-value <0.001 0.004 0.04 Douillard, FU/ LV inf. 31 4.4 14.1 Lancet 3/2000 FU/ LV inf. + Irinotecan 49 6.7 17.4 #338 p-value <0.001 <0.001 0.031 Koehne, FU/ LV inf. 31.5 6.4 16.9 ASCO 2003 FU/ LV inf. + Irinotecan 54.2 8.5 20.1 #430 p-value <0.0001 0.0001 n.s.

İleri evre kolorektal kanserin ilk sıra tedavisinde Oxaliplatin/5-FU/LV faz III çalışmaları Çalışma Protocol RR (%) PFS (mos) OS (mos) Giacchetti, FU/LV inf. 16 6.1 19.9 JCO 1/ 2000 FU/LV inf. + Oxaliplatin 53 8.7 19.4 #200 p-value <0.0001 0.048 n.s. De Gramont, FU/LV inf. 22.3 6.2 14.7 JCO 8/ 2000 FU/LV inf. + Oxalipl. FOLFOX4 50.7 9.0 16.2 #420 p-value 0.0001 <0.0001 n.s. Grothey, FU/ LV Bolus (Mayo) 22.6 5.3 16.1 ASCO 2002 FU/ LV inf. + Oxaliplatin 49.1 7.8 19.7 #252 p-value <0.0001 0.0001 n.s.

Hangi kombinasyon daha üstündür? Doğrudan karşılaştırmalı çalışmalar azdır Alternatif doz ve şemaların yeri bilinmiyor Hastalarda tedavi bireyselleştirilebilr mi? Kolay uygulanabilir Sağkalımı uzatabilir Toksisite Maliyet

N9741 çalışması: Çalışma protokolü 795 Evre 4 hasta R A N D O M I Z A y T O N Irinotecan + 5-FU/LV (IFL) Eloxatin + 5-FU/LV (FOLFOX) Irinotecan + Eloxatin (IROX) Goldberg, et al. JCO jan 2004

N9741: 60 günlük mortalite Kollar arasında erken ölümlerdeki farklılıklar nedeniyle: Çalışma erken kapatıldı 1 3 IFL doz redüksiyonu 2,3 irinotecan : 125 den 100 mg/m 2 5-FU : 500 dan 400 mg/m 2 İrinotecan, bolus 5-FU ve lökovorin 1 verilen hastalarda dikkatli olunması önerildi 1. Sargent (2001); 2. Rothenberg, et al. 2001; 3. Goldberg, et al. ASCO 2002

N9741: Teyid edilen yanıt oranları Response rate (%) 50 40 30 *p=0.002 31% 45% *p=0.03 35% 20 10 0 IFL FOLFOX *One-sided p-value, FOLFOX compared with IFL, FOLFOX with IROX IROX Goldberg et al. JCO Jan 2004

N9741: Progresyonsuz sağkalım 10 p=0.0014 Hazard ratio 0.74 8.7 p>0.50 Hazard ratio 0.72 Median TTP (months) 8 6 6.9 6.5 4 2 0 IFL FOLFOX IROX Goldberg et al. JCO jan 2004

% Alive Genel sağkalım 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 IFL vs. P=0.0001 FOLFOX IFL vs. P=0.04 IROX FOLFOX vs. P=0.09 IROX 0 1 2 Years IFL FOLFOX IROX Goldberg et al. JCO,Ocak 2004

Faz III Ardışık Oksaliplatin (FOLFOX) vs İrinotecan (FOLFIRI) Bolus 5FU 400 mg/m 2 2 h 46 h LV 200 mg/m2 Continuous 5FU 2.4 to 3 g/m2 Oxaliplatin 100 mg/m 2 2 h FOLFOX 1 h 30 Bolus 5FU 400 mg/m 2 2 h 46 h LV 200 mg/m 2 Irinotecan 180 mg/m 2 Continuous 5FU 2.4 to 3 g/m 2 FOLFIRI 226 hasta metastatik KRK R A N D O M I Z E LV5FU2 + Oxaliplatin LV5FU2 + Irinotecan P R O G RE S S I O N LV5FU2 + Oxaliplatin LV5FU2 + Irinotecan Tournigand et al., ASCO 2001; ECCO 2001, abstr. 1067

Faz III ardışık FOLFOX-FOLFIRI çalışması: Etkinlik: FOLFOX FOLFIRI FOLFIRI FOLFOX (1st line 2nd line) (1st line 2nd line) N pts 111 69 109 81 RR 54% 4% 56% 15% KC rezeksiyonu 21% 9% PFS (mos) 8.1 2.5 8.5 4.2 Median OS (mos) 20.6 21.5 Tournigand et al., ASCO 2001; ECCO 2001, abstr. 1067

Başlangıçta rezeke edilemeyen karaciğer metastazlarında FOLFOX KT si sonrası rezeksiyon oranı Çalışma Giacchetti Giacchetti Adam Alberts Tournigand Rezeksiyon 51% 32% 13.6% 35.7% 21.0% (%) Tam 38% 21% 13.6% 28.5% 12.6% rezeksiyonn 5-yıllık 50% 35% sağkalım

Sağkalım 3 ilacın kullanılabilirliği ile orantılı Study 1 st line regimen Number of pts % of pts 3 drugs median OS Saltz 2000 IFL 231 5 14.8 Douillard 2000 FOLFIRI 198 15.7 17.4 Koehne 2003 FUFIRI 214 54 20.1 DeGramont 2000 FOLFOX 210 29.5 16.2 Grothey 2002 FUFOX 123 67.5 19.7 Tournigand 2001 FOLFOX 111 62 20.5 FOLFIRI 109 74 21.5 IROX 264 50 17.4 Goldberg 2002 IFL 264 24 14.8 FOLFOX 267 60 19.5

Kapesitabin/ Oksaliplatin: XELOX (n=96) 1 CAPOX (n=80) 2 FOLFOX4 (n=267) 3 FOLFOX4 (n=210) 4 PR + CR (%) 55 51 45 50 PFS (ay) 7.7 7.2 8.7 8.2 OS (ay) 19.5 >17 19.5 16.2 1 Van Cutsem E et al. ASCO 2003 (Abst 1023) 2 Grothey A et al. ECCO 2003 (Abst 295) 3 Goldberg R et al. ASCO 2003 (Abst 1009) 4 de Gramont A et al. J Clin Oncol 2000;18:2938 47

Kapesitabin/İrinotekan: XELIRI 1 CAPIRI 2 IFL 3 FOLFIRI 4 Patients (n) 52 79 264 145 RR (%) 42 41 31 33 Median TTP (months) 7.1 7.1 6.9 6.5 Median OS (months) Not yet reported >17 14.8 17.4 1 Patt YZ et al. ASCO 2003 (Abst 1130) 2 Grothey A et al. ASCO 2003 (Abst 295) 3 Goldberg R et al. ASCO 2003 (Abst 1009) 4 Douillard JY et al. Lancet 2000;355:1041 7

Tree 1 ve Tree 2 R TREE-1 mfolfox (n=50) n=150 n=223 bfol (n=50) CapeOx (n=50) Nov 2002 Oct 2003 R TREE-2 mfolfox + bevacizumab (n=75) bfol + bevacizumab (n=74) CapeOx (reduced dose) + bevacizumab (n=74) Nov 2003 Apr 2004

Probability Sağkalım: TREE-1 1.0 0.9 mfolfox (n=49) bfol (n=50) CapeOx (n=48) 0.8 0.7 0.6 Median (months) 95% CI 19.2 14.2 24.2 17.9 11.5 24.6 17.2 12.5 22.3 0.5 0.4 0.3 0.2 CapeOx mfolfox bfol 0.1 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Survival time (months)

Probability Sağkalım: TREE-2 1.0 0.9 mfolfox + bev (n=71) bfol + bev (n=70) CapeOx + bev (n=72) 0.8 0.7 0.6 Median (months) 95% CI 26.0 18.0 NE 20.7 18.8 25.3 27.0 21.8 NE 0.5 0.4 0.3 0.2 CapeOx + bevacizumab mfolfox + bevacizumab bfol + bevacizumab 0.1 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Survival time (months) NE, not evaluable

Sağkalım: Tree 1 vs Tree 2 TREE-1 (n=147) TREE-2 (n=213) Patients who have died, n (%) 101 (69) 111 (52) Patients alive at last follow-up, n (%) 46 (31) 102 (48) Median survival time, months [95% CI] Survival probability, % [95% CI] 12 months 18 months 24 months 18.2 [14.5 21.6] 67.3 [58.9 74.3] 50.1 [41.5 58.1] 35.8 [27.6 44.1] 24.4 [21.4 26.8] 79.1 [73.0 84.0] 64.7 [57.8 70.8] 50.7 [43.6 57.4]

NO16966 çalışması Recruitment June 2003 May 2004 Recruitment Feb 2004 Feb 2005 XELOX N=317 FOLFOX4 N=317 XELOX + placebo N=350 FOLFOX4 + placebo N=351 XELOX + bevacizumab N=350 FOLFOX4 + bevacizumab N=350 Initial 2-arm open-label study (N=634) Protocol amended to 2x2 placebo-controlled design after bevacizumab phase III data 1 became available (N=1401) 1 Hurwitz H, et al. Proc ASCO 2003;22 (Abstract 3646)

PFS estimate PFS XELOX non-inferiority: primary objective met based on ITT 1.0 0.8 0.6 HR = 1.04 [97.5% CI 0.93 1.16] Upper limit 1.23 (non-inferiority margin) 0.4 0.2 8.0 8.5 0 0 5 10 15 20 25 30 Months FOLFOX/FOLFOX+placebo/FOLFOX+bevacizumab N=1017; 826 events XELOX/XELOX+placebo/XELOX+bevacizumab N=1017; 813 events Cassidy et al:esmo 2006

PFS estimate PFS chemotherapy + bevacizumab superiority: XELOX and FOLFOX subgroups 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 7.4 9.3 0 0 5 10 15 20 25 Months XELOX+placebo N=350; 270 events XELOX+bevacizumab N=350; 258 events XELOX subgroup HR = 0.77 [97.5% CI 0.63 0.94] (ITT) p = 0.0026 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 8.6 9.4 0 0 5 10 15 20 25 Months FOLFOX+placebo N=351; 277 events FOLFOX+bevacizumab N=349; 255 events FOLFOX subgroup HR = 0.89 [97.5% CI 0.73 1.08] (ITT) p = 0.1871

MKRK de ilk basamak Bevacizumab + Kemoterapi Güvenlik BRİTE çalışması- Toplumsal kayıt çalışması 1987 hasta dahil edildi 1968 değerlendirilebilir Ortanca yaş : 63.5 yıl Cinsiyet: Erkek : % 55 Kadın : % 45 ECOG PS 0/1 : % 85 Seçilen kombinasyon kemoterapisi: FOLFOX : % 56 FOLFIRI : % 14 IFL : % 10 Ortanca PFS: 11.3 ay Bevacizumab a bağlı yan etkiler: GI perforasyonu (1.7%), post-op kanama/ yara iyileşmesinde geçikme (1.2%), arteryal tromboemboli (2.1%), Gr 3/4 kanama (1.9%) Kozloff et al. Proc ESMO 2006; Abstract 375P.

PFS estimate Survival estimate Bevasizumab 2 nd basamak tedavi 1.0 Median progression-free survival 7.2 vs 4.8 months HR=0.64 (p=0.0001) 1.0 Median survival 10.8 vs 12.9 months HR=0.76 (p=0.0018) 0.8 0.8 FOLFOX4 + Avastin FOLFOX4 + Avastin 0.6 FOLFOX4 0.6 FOLFOX4 0.4 0.4 0.2 0.2 0 4.8 m 7.2 m 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 months 0 10.8m 12.9m 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 months Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 2005;23 (June 1 Suppl.):1s (Abstract 2)

Randomize Çalışma: Setuksimab + XELIRI veya XELOX Setuksimab: Başlangıç dozu: 400 mg/m2 1. gün sonra haftada bir 250 mg/m2) XELIRI: Kapesitabin (2 x 800 mg/m2 1-14. günler); irinotekan 200 mg/m2 1.gün XELOX: Kapesitabin (2 x 1000 mg/m2 1-14.günler); Oksaliplatin 130 mg/m2 1. gün Genel yanıt oranı (ORR): S + XELIRI 41% S + XELOX 71% Von Weikersthal et al. Proc ESMO 2006; Abstract 327O.