T.C Ege Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesi Ağız, Diş ve Çene Cerrahisi Anabilim Dalı ORAL KANSERLER BİTİRME TEZİ Stj. Diş Hekimi Saffet Burak BAŞAK Danışman Öğretim Üyesi: Prof. Dr. F. Bahar SEZER İZMİR - 2013
ÖNSÖZ Oral Kanserler konulu tez çalışmamda kıymetli yardımlarını ve fikirlerini esirgemeyen tez danışman hocam Prof. Dr. SayınF. Bahar Sezer e teşekkürlerimi sunarım. İZMİR 2013 Stj. Diş Hekimi Saffet Burak BAŞAK
İÇİNDEKİLER ÖNSÖZ 1. Giriş 2. Tümörlere Genel Bakış...2 3. Oral Malign Tümörler...3 3.1.Oral Kanserlerin Oluşum Mekanizmaları...4 3.2.Oral Kanserlerin Klinik Belirtileri...5 3.3. Oral Kanserlerin Sınıflandırılması...7 3.3.1. Oral Prekanseröz Lezyonlar...7 3.3.1.1. Lökoplaki...8 3.3.1.2. Eritroplaki...9 3.3.1.3. Liken Planus...11 3.3.2 Oral Kanserler...12 3.3.2.1 Lokalizasyonlarına Göre Oral Kanserler...13
3.3.2.1.1. Dudak Kanseri...14 3.3.2.1.2. Dil Kanseri...15 3.3.2.1.3. Ağız Tabanı Kanseri...16 3.3.2.1.4. Dişeti Kanseri...17 3.3.2.1.5. Yanak Mukozası Kanseri...18 3.3.2.1.6. Damak Kanseri...18 3.3.2.1.7. Maksiller Sinüs Kanseri...19 3.3.2.2. Malignitenin Türüne Göre Oral Kanserler...20 3.3.2.2.1 EpidermoidKarsinom...20 3.3.2.2.1.1. VerrüközKarsinom...20 3.3.2.2.1.2.İğ Hücreli Karsinom...21 3.3.2.2.1.3. Skuamoz Hücreli Karsinom...21 3.3.2.2.2. Tükürük Bezi Karsinomları...22 3.3.2.2.3. Lenfomalar...22
3.3.2.2.4. Sarkomlar...23 3.3.2.2.4.1. Rhabdomiyosarkom...24 3.3.2.2.4.2. Osteosarkom...24 3.3.2.2.4.3. Kaposi Sarkomu...25 3.3.2.2.5. Metastatik Tümörler...25 3.3.2.2.6. Melanomlar...25 3.3.2.2.7. MultiplMiyelom...26 3.4. Oral Kanserlerin Predispozan Faktörleri...27 3.4.1. Beslenme...29 3.4.2. Ağız Hijyeni...29 3.4.3. Alkol...30 3.4.4.Tütün...30 3.4.5.Betel...31
3.4.6.Onkogenezis........31 3.4.7.Onkogenler......32 3.4.8. Tümör Baskılayıcı Genler...33 3.4.9. Tek Nükleotid Polimorfizmler...33 3.4.10.Viral Enfeksiyonlar...33 3.5. Oral Kanserlerde Tanı...34 4. ÖZET...39 5. KAYNAKLAR... 40 6. ÖZGEÇMİŞ...44
1.GİRİŞ Oral kanserler, malignneoplazmlar arasında yer alan önemli morbidite ve mortalitenedenlerinden biridir. Oral kanserlerin dünyada en sık izlenen altıncı kanser olduğu bilinmektedir. Kanser riskli hastalarda kemoprevensiyon kullanımıyla premalign lezyonların progresyonunun engellenmesi gerçekleştirilebilir; bu da oral kanser risklerinin ve oral kanserlerin erken tanısını gerektirir. Lokalizasyonları nedeniyle oral kanserlerin erken teşhisini yapabilecek en etkili hekim grubunu diş hekimleri oluşturmaktadır. Diş hekimleri iyi bir anamnez ve dikkatli bir muayenenin yer aldığı teşhis süreci ile hayat kurtarıcı olabilir. Erken teşhisin hayat kurtardığı ve yaşam kalitesini arttırdığı bu sürecin, hem hastalar hem de diş hekimleri tarafından çok iyi değerlendirilmesi gerekmektedir. Dünyadaki tüm kanser olgularının yaklaşık %5 ini oluşturan oral kanserler, her yıl 405 bin kişide tanımlanmaktadır. Ülkemizde de ağız boşluğu ve farenks kanseri nedeniyle ölüm oranı 1996 yılından bu yana giderek artmaktadır. Oysa oral kanser riski yüksek olan bireylerin periyodik olarak kontrol edilmesinin ölüm oranlarında azalmaya neden olduğu da bilinmektedir. Söz konusu hizmetin ilk aşaması ise malign nitelik kazanmaya yatkın olan premalign lezyonların bilinmesi, klinik olarak tanılanma oranlarının arttırılması ve malign lezyonların olabildiğince erken evrede belirlenmesidir.(1) 1
2.TÜMÖRLERE GENEL BAKIŞ Normal şartlarda vücudumuz, gelişimini düzenleyici bir takım tesirler altındadır. Bu düzenleyici tesirlerin etkisinden kurtularak çoğalan hücrelerin meydana getirdikleri dokulara veya dokulara benzer oluşumlara TÜMÖR adı verilir. Tümörler genellikle köken aldıkları dokunun renginden daha açık renktedirler. Kan damarlarının bol ve kanama alanlarının çok olduğu bölgelerde ise açık pembeden koyu kırmızıya varan renklerde görülebilirler. Tümörler, otonom karaktere sahiptirler. Gelişmeleri için lüzumlu olan maddeleri ve materyalleri vücut içinden temin ederler. O halde bir başka deyimle tümörler, orijinlerini aldıkları doku ve organlara eklenmiş ve bu doku ile organların zararına büyüyen teşekküllerdir. Klinik görünüşleri ne olursa olsun tümörler klasik olarak köken aldıkları dokulara göre taksim edilebilirler veya bening ve malign diye ayrımlara tabi tutulurlar. Bening tümörler, yavaş büyürler. Komşu dokuları iterek gelişirler. Meydana gelen oluşumlar ana dokudan kolayca ayırt edilebilirler. Rezidiv yapmazlar. Kan ve lenf yoluyla giderek başka yerleşme bölgelerinde yeni oluşumlar meydana getirmezler. Yani metastaz yapmazlar. Bening tümörlerde 2
mikroskobik görünüş, çok defa köken aldıkları dokudan yalnızca hücrelerin veya oluşumların normalden büyük olmaları ile ayırt edilebilir. Malign tümörler ise dokuların içine infiltre olurlar, normal doku ile aralarında belirli bir sınır yoktur. Kan ve lenf yoluyla yayılırlar; yani metastaz yaparlar. Çabuk büyürler. Rezidiv yaparlar. Hızlı seyirleri ve infiltrasyon yapma özellikleri sebebiyle civar dokularda ve organlarda harabiyet meydana getirirler. Malign tümörler kaşeksi yaparlar. Bu durum, harap olmuş dokuların rezorpsiyonları yüzünden ve toksinler sebebiyle meydana gelmektedir. Malign tümörlerde, kanın viskozitesi azalmış ve lökosit miktarında artma meydana gelmiştir. Mikroskopta bu cins tümörlerin köken aldığı dokuyu gayet kötü bir şekilde taklit ettikleri görülür. Yapı üniteleri eksik ve düzensizdir. Çok defa tek tip bir hücreye rastlanır. 3. ORAL MALİGN TÜMÖRLER Oral kanserler, cilt kanserlerinden sonra baş boyun bölgesinde gözlenen ikinci sıklıktaki kanser çeşidini oluştururlar. Bu bölgede gelişen malignitelerin yaklaşık %90 ı çok katlı yassı epitelden gelişen skuamoz hücreli karsinomlardır. (2) İnsidansının yaş ile birlikte arttığı ve hastaların %95 inden fazlasının orta yaşın üzerinde olduğu bildirilmekle beraber, genç hastalarda da ağız kanseri sıklığı artmaktadır.(12)skuamoz hücreli karsinomerkeklerde kadınlara oranla iki kat fazla görülmektedir. (26)skuamoz hücreli karsinom ağız kavitesinde en sık dilin yan kenarlarında ve ağız tabanında gelişmektedir.(10) Etiyolojik faktörlerin başında da sigara ve alkol gelmesine karşın, son yıllarda virüslerin özellikle de Human Papilloma Virüsün (HPV), 3
ağız kanserine yol açtığı bildirilmektedir.(20) Son yıllardaki erken tanı ve tedavi olanaklarındaki gelişmelere rağmen büyük bir oranda (%60-70) geç tanınmakta olup, bu durum hem daha agrasif girişimlerin gerekmesine, hem de fonksiyonel ve kozmetik açıdan daha az kabul edilebilir sonuçların elde edilmesine neden olmaktadır. (22) Skuamoz hücreli karsinomunprognozu kötü olup 5 yıllık sağ kalım oranı oldukça düşüktür. Bunun da, vakaların çoğunun geç evrede teşhis edilmesinden kaynaklandığı belirtilmiştir. (18) Ağız kanserlerinin erken tanısında en önemli görev diş hekimlerine düşmektedir. Diş hekimleri, özellikle ağız kanseri gelişmesi açısından risk faktörü bulunan hastalarda şikayet ne denli basit olursa olsun şüpheci olmalı, anamnez alımı ve muayenede çok dikkatli davranmalıdır. 3.1 ORAL KANSERLERİN OLUŞUM MEKANİZMALARI Mekanizması henüz tamamen bilinmemekle birlikte kanser, kısa tanımıyla, hücre çoğalmasını düzenleyen mekanizmaların çeşitli etkenlerce bozulması sonucunda atipik hücrelerin anormal miktarlarda çoğalarak sağlıklı dokuların yerini alması ve organizmanın fonksiyon göremez hale gelmesidir.(11) Normalde hücreler yalnızca gerektiğinde çoğalmak üzere, büyümeyi başlatıcı ve büyümeyi durdurucu mekanizmalarca denetlenir.(16) İnsanlarda, normal doku hemostazının sağlanması için gerekli olay; apoptozis, diğer bir deyişle, programlanmış hücre ölümüdür. (23) Apoptozis, genetik olarak kodlanmış aktif bir olaydır ve bozulduğu durumlarda gelişimsel, enflamatuvar, dejeneratif veya neoplastikhastlalıkların ortaya çıkması kolaylaşmaktadır. 4
(19) Bundan sonraki aşama ise, tümör hücrelerinin hareket yeteneklerinin artması ve buna bağlı olarak kanserin dokuya invazyonu ve metastazıdır. Malign değişimlere karşı kritik bir savunma oluşturan birtakım proteinler, apoptozis mekanizması içinde yer alırlar ve tümör baskılayıcı ajanlar olarak fonksiyon görürler.(7) Tümör baskılayıcı genlerin etkilerinin ortadan kaybolması ise, hücrenin ölmesini durdurur. DNA yapısı bozuk bir hücre söz konusu olduğunda hatalı hücrelerin üremesi engellenmez ve kanser oluşumunun ilk çekirdeği meydan gelir. Özellikle hızlı gelişen tümörlerde tümör baskılayıcı genlerin düzeyinin çok düşük olduğu veya mutasyona uğradıkları gösterilmiştir. (21) Bir diğer aktif protein grubu ise onkojenlerdir ve hücre büyümesini uyararak görev yaparlar. (24) Onkojen genlerin en bilineni, ras genidir. Normal durumda, hücre dışındaki büyüme faktörlerinin uyarılarını hücre içine taşıyan ras geni mutasyona uğradığında büyümeyi uyaran yollar sürekli olarak aktive edilir ve hücre çoğalması başlar. (18) Yanı sıra onkojenlerin kontrolsüz şekilde salınması apoptotik mekanizmayı bozarak hücrenin ömrünün uzamasına neden olur. Son grup ise DNA tamirini sağlayan proteinlerdir ve mutasyonları durumunda başka mutasyonlara neden olurlar. Ayrıca; anjiogeneze etki eden ve tümörün invaziv ve metastatik potansiyelini belirleyen, tütündeki karsinojen maddelerin metabolize edilmesini etkileyen, ya da virüslerin kanserojen etkilerine yardımcı olan genlerin ve moleküllerin varlığı da tartışılmaktadır.(8) 5
Bütün bu araştırmalar sonunda geliştirilen karsinogenezin moleküler modeli, 2 özgün kromozom bölgesinde oluşan değişiklikleri temel almaktadır. Bu bölgelerde (3p14 ve 9p21) oluşan, genom boyunca tekrarlayan kısa DNA sekansları ve heterozigozite (kromozomun bir bölgesinin kaybı) normal dokuların malign lezyonlara dönüşmesine neden olmaktadır. (17) 3.2 ORAL KANSERLERİN KLİNİK BELİRTİLERİ Oral kanserler arasında ortak bir görünüm yoktur. Fakat iki tane kritik işaret vardır ki bütün oral kanserlerin indurasyon ve fiksasyonunda görülür. Kanserin klinik belirtileri, sertleşme; inatçı ülserasyon; doku proliferasyonu ve destrüksiyon; kırmızı ve beyaz varyasyonlar; mukozal hareketlilikte azalma; etkilenen tarafta progresif büyüme veya genişleme; ağrı veya disestezi, parestezi veya fonksiyon kaybı; ve servikallenfadenopatiyi içerir.(3) Ağrı, ağız kanserli hastalarda yaygın bir semptomdur. Ana şikayetlerin %30-40 ını oluşturu. Ağrı, dilde ve ağız tabanında TNM safhası ile ilgilidir. Ağrı ana semptomlardan biri olsa da lezyonlar belirgin boyuta ulaştıklarında ortaya çıkar ve hastaların tıbbi yardım aradığı andır. Dolayısıyla, kanserler erken dönemlerde çoğu zaman tespit edilemezler çünkü asemptomatiktirler. Daha sonraki ve ileri lezyonlarda semptomlar hafif rahatsızlıktan şiddetli ağrıya kadar değişebilirler. Diğer semptomlar şunlardan oluşmaktadır: Kulak ağrısı Kanama 6
Dişlerde hareketlilik Nefes almada zorlanma Konuşmada zorlanma Yutkunamama Protez kullanımında zorlanma Trismus Birçok ağız kanserleri premalign veya lokalize lezyon halindeyken vizüel belirti veya semptom vermez. Oral karsinomların özellikleri kırmızı lezyon (eritroplazi), kırmızı ve beyaz mix lezyon, sertleşmemiş şişlik veya ülser, çatlak ülser veya kabarık ekzofitik marjları, ağrı ya da uyuşma, diş kaybı, iyileşmeyen soket, derin ya da örten mukoza iyileşmesi, lenf nodu büyümesi, yutma güçlüğü (disfaji) ve kilo kaybıdır. Çoğu literatürde kanser tedavisi sonrası, semptomlar ve ağrı ilişkisi üzerine yoğunlaşılmıştır; bir hastanın söylemesi üzerine ilk işaretler ve semptomlar hakkında çok az araştırma bulunmaktadır. Bu sorunu araştıran birkaç çalışma, ağrının ilk belirti olduğunu ya da gecikmiş semptom olduğunu klinisyenler fark etmeden önce gerçekleştiğini göstermişlerdir. (20) 3.3. ORAL KANSERLERİN SINIFLANDIRILMASI 3.3.1 ORAL PREKANSERÖZ LEZYONLAR Oral kansere dönüşme riski taşıyan başlıca lezyonların lökoplaki, eritroplaki, submüközfibrozis ve liken planus oldukları kabul edilmektedir. Bu lezyonların 7
tek başlarına görülebildikleri gibi, alan kanserizasyonu teorisine uygun olarak, ikili ve çoklu halde de bulunabilmektedir. 3.3.1.1. LÖKOPLAKİ Klinik ya da patolojik olarak herhangi bir hastalığa ait olmayan oral mukozadaki beyaz-gri plaklardır. Oral mukozanın en sık premalign lezyonudur. İleri yaşta (özellikle 50 yaşından sonra) ve erkeklerde daha sık görülür.(15) Sigara, alkol, tütün çiğneme, kötü ağız hijyeni gibi etkenler oral lökoplaki gelişiminde rol oynar. Altta yatan faktörler elimine edildikten sonra persistelökoplaki için tedavi gerekmektedir; ancak hiçbir tedavinin diğerine üstünlüğü belirlenememiştir. 13 yıllık sürede toplanan 3256 lökoplaki tanısı almış patoloji örneğinin incelenmesi sonucunda; lökoplakininbukkal, alveolar ve mandibular mukozada sık görüldüğü, dudak (%24), ağız tabanı (%42) ve dilde (%24) yerleşen lezyonlarda displastik yada maligniteye dönüşümün daha sık olduğu belirtilmiştir. Hafif-orta epitelyaldizplazi %12, ciddi epitelyaldisplazi %4-5, invazivskuamoz hücreli karsinom %3 oranında görülmüştür. Oral lökoplakili 130 hastayı içeren daha bir çalışmada benzer şekilde ağız tabanı, yumuşak damak, alveolar mukoza ve bukkal mukozadaki lezyonlarda kanser riskinin arttığı, %28 hafif-orta displazi, %4.2 ciddi displazikarsinoma in-situ, %7 verrüköz ya da skuamoz hücreli karsinom saptandığı bildirilmiştir. Oral premalign lezyonların cerrahi eksizyon sonrası 7.5 yıllık takibinde %11 inde karsinom geliştiği saptanmıştır. (26) Lökoplakininmaligntranformasyona uğramasını önleyecek bir tedavi yoktur. 8
Şekil.1.Lökoplaki(26) 3.3.1.2. ERİTROPLAKİ Lökoplakiden daha nadir görülürler ancak malignite riski daha fazladır. Klinik ya da patolojik olarak herhangi bir hastalığa ait olmayan oral mukozadaki kırmızı plaklardır. Bazen lökoplaki ile beraber görülürler ve kanser riskini arttırırlar. 65 hastalık bir seride eritroplaki görülen hastaların %51 inde displazi, %40 ında invaziv kanser görülmüştür. (18) Eritroplakilerin klinik görünümleri farklılık gösterirler. Genellikle düzgün, kadifemsi bir yüzeye sahip olmalarına rağmen, düzensiz, kırmızı bir zemin üzerinde serpiştirilmiş gibi duran sarı veya beyaz odaklara sahip lezyonlar da bildirilmiştir. 9
Ağız boşluğunda sıklıkla lokalize oldukları alanlar ağız tabanı, yumuşak damak, tonsillerplika ile dilin lateral-ventral yüzüdür. Kırmızı renkli alanlar içeren tüm şüpheli lezyonlar gibi, eritroplakiler de mutlaka biyopsi ile değerlendirilmelidir. Küçük lezyonların tamamen çıkarılması, büyük lezyonların ise seri biyopsi alınarak kontrol altında tutulmaları önerilmektedir. Eritroplakilerin %70 inin tekrarladığı ve özellikle yumuşak damakta yer alan, 4 cm den büyük lezyonları invazivkarsinoma dönüşme riskinin çok yüksek olduğu göz önüne alındığında, sürekli kontrolün önemi daha da artmaktadır. Yanı sıra, vitamin A, retinoidler, bleomisin, beta karoten gibi lökoplaki tedavisinde kullanılan terapötik ajanlar eritroplakilerde de denenmektedir.(22) Şekil.2. Oral eritroplaki(26) 10
3.3.1.3. LİKEN PLANUS Prekanseröz bir mukokütanoz lezyondur.epitelyal bazal hücrelerin hasarlandığı bir hastalıktır. Genellikle orta yaşta görülür ve kadınlar biraz daha sık olarak saptanır. Cildin yanı sıra genital ve oral mukozada, tırnaklarda ve kafa derisinde de gözlenebilen liken planus lezyonları, travmaya uğrayan yerlerde Köbner fenomeni (deride kazıma veya kaşınma ile papül oluşumuna neden olabilme) olarak adlandırılan bir tanısal bulgu verirler ve hiperpigmentasyon oluşturarak iyileşirler. Kimi olgularda deri lezyonları ağız lezyonlarından sonra da ortaya çıkabilmektedir.(24) Ağız boşluğunda birçok klinik formu görülen liken planus un en yaygın olan tipi, birbiriyle kesişerek karakteristik dantelimsi görüntü veren ve keratotik çizgilerden oluşan retiküler liken planustur., Şekil.3. Eroziv Liken Planus ağız içi görüntüsü (26) 11
Liken planus lezyonlarının maling dönüşüm oranlarının %0,2-5,6 arasında değiştiği göz önüne alındığında rutin kontrollerin kanser lezyonlarının erken tanısında önemli olacağı görülmektedir. (6) Histolojik olarak doğrulanmış 241 oral liken planus vakasının kayıtlarının retrospektif olarak incelendiği bir çalışmada 10 yıllık takip sonunda %3.7 hastada liken planusalanlarında invazivskuamoz hücreli karsinom veya insitukarsinom geliştiği bildirilmiştir.(29) 3.3.2. ORAL KANSERLER (ORAL MALİGN LEZYONLAR) Oral kanserlerde en sık görülen epidermoidkarsinomdur. Tümör her ne kadar ağız boşluğunun her tarafında görülürse de bazı bölgelerde daha fazla rastlanır. Ağız için kanserlerinin %50 si dilde görülür. %16 sı ağız tabanında ve geri kalan %34 ü ise alveolar mukoza, pale ve yanak mukozasında meydana gelmektedir. Bölgelere göre tümörün klinik görünümü ve prognozu ayrıcalıklar gösterir. Genellikle dudak karsinomları ağız içindekilere nazaran daha iyi diferansiye olmuşlardır. Dil ve ağız zemini karsinomlarında ise en az bir diferansiyasyon mevcuttur. Hastalık erkeklerde kadınlardan 2-3 kar daha fazla görülür. Oral kanserlerin meydana gelmesinde tütün, alkol, frengi, malnütrisyon, güneş ışınları, sıcak, travma, virüsler, sepsis ve keskin dişlerin irritasyonu gibi faktörler rol oynayabilir. Genellikle intraoralkarsinomların metastazları submaksillersuperfisiyal ve profundservikal lenf yumrularında görülür. Bazen submental, preauricular, 12
postauricular ve subklavikular lenf yumrularında da metastaza rastlanır. Çok ender olarak akciğer, karaciğer ve kemiklerde metastaz görülür. (5) 3.3.2.1. LOKALİZASYONLARINA GÖRE ORAL KANSERLER 3.3.2.1.1 DUDAK KANSERİ Dudakların epidermoidkarsinomu özellikle yaşlı erkeklerde görülür. Üst dudaktan daha fazla alt dudakta şekillenir. Dudak kanseri sigara içenlerde bilhassa pipo içenlerde şekillendiği saptanmıştır. Dudak kanserine yakalananların %50-70 inin pipo içenler olduğu görülmüştür. Dudak kanseri görülen kimselerin büyük çoğunluğunda ağız hijyeninin iyi olmadığı gözlenmiştir. Lökoplakili olayların %10 unda dudak kanseri görülmesi lökoplaki ile dudak kanseri arasında bir ilginin olabileceği fikrini uyandırmıştır. Klinik olarak; dudağın bir yarı tarafında ve kenarında kalınlaşma ve sertleşme, ülserleşme veya yüzeyde bir düzensizlik şeklinde başlar. Lezyon genişledikçe küçük krater benzeri bir odak şekillenir. Bazı hastalarda lezyon mantar benzeri olabilir. Dudak kanseri genellikle yavaş metastaz yapar. Anaplastik olanlarda erken metastaz görülür. Metastaz çoğunlukla ipsilateral olur ve submental veya submaksiller lenf yumrularında görülür. Diğer yönde metastaz görülmesi, lezyonun orta hatta yakın olduğu zaman olur. 13
Şekil.4.Dudak kanseri (26) Dudakların spindle hücreli karsinomu; epidermoidkarsinomanın enteresan histolojik tablo gösteren bir türüdür. Bu tümör çok ender olarak dudaklarda görülür. Klinik olarak lezyon tipik dudak kanserine benzer. Tümör fibrosarkom ve nörojenik sarkomla karıştırılabilir. Adenoidskuamoz hücreli karsinom; bu tümöre adenoakantoma veya pseudoglandularskuamoz hücreli karsinoma da denir. Dudaklarda oldukça fazla görülen bir tümördür. Tümör çoğunlukla 50 yaşından yukarı yaştaki erkeklerde görülür. Klinik olarak dudakların epidermoidkarsinomuna benzer. Adenoidskuamoz hücreli karsinom genellikle cerrahi eksizyonla veya X- ışınları ile tedavi edilir. Tümör bazen metastaz yapar veya hastanın ölümüne sebep olur. Tümörün nüks etmesi oldukça fazla görülen bir olaydır. (9) 14
3.3.2.1.2 DİL KANSERİ Dil kanserinin toplumdaki görülme dağılımı; kadınlarda %25, erkeklerde %75 tir. Hastalığa çoğunlukla 50 yaşından yukarıdaki insanlarda rastlanılmaktadır. Klinik olarak; dil kanserinin en tipik bulgusu ağrısız bir kitle veya ülserdir. Lezyon sekonder olarak enfekte olduğu zaman ağrılı olur. Tümör kenarlar hafif kalkık yüzeysel indure olmuş ülser şeklinde başlayabilir. Sonra boluşum mantar şeklini alabildiği gibi alt dokulara da infiltre olabilir. Böylecedilin sertleşmesine ve hareketsizliğine neden olur. Tipik lezyonlar dilin yan kenarları ile altında şekillenir. Bazen dilin dorsumunda meydana gelir. Dill kökünde çok az şekillenen lezyonlar genellikle asemptomatiktir. İlerlemiş olaylarda boğaz ağrısı ve yutma zorluğu vardır. Dil kökünde şekillenen kanserler genelleikle daha yüksek malignite gösterirler. Erkenden metastaz yaparlar ve tedavileri güçtür. Olayların %70 inde servikal metastaz görülür. Bazen X ışınları ile radyasyon veya cerrahi müdahale ile eşdeğer bir etkiye sahip olduğu gibi ikisinin birden uygulandığı olaylarda dahi yaşama oranı oldukça düşüktür. 15
Şekil.5. Dil kanseri ağız içi görünüm(26) 3.3.2.1.3 AĞIZ TABANI KANSERİ görülür. Toplumda 50 yaşından yukarı kimselerde ve %93 oranında erkeklerde Sigara, kötü ağız hijyeni, dentalirritasyonlar, epitelyaldisplaziler ve lökoplakiler hastalığın gelişmesinde rol oynayabilirler. Bu lezyon ağız tabanı orta hattının bir tarafında çeşitli büyüklükte sert bir ülser halinde meydana gelir. Ağrılı veya ağrısız olabilir. Tümör daha fazla ağız tabanının geri kısmında şekillenir. Tümörün lokalizasyonu özelliğinden ötürü kolalıkla dil 16
mukozası ve dil ve mandibulaya yayılması söz konusudur. Tümör derinlere doğru ilerleyerek submaksiller ve submandibular bezleri de istila edebilir. (31) Tümörün metastazı genellikle submaksiller lenf yumrularında bulunur. Ağız tabanı kanserinin tedavisi çok kere güçtür, hatta imkansızdır denilebilir. Küçük lezyonlar dahi operasyonla alındıktan sonra nüks edebilir. Onun için operasyondan sonra X ışınları ile tedavi gereklidir.(5) 3.3.2.1.4 DİŞETİ KANSERİ Ağzın malign tümörlerinin %10-12 si gingivada şekillenir. Büyük oranda yaşlılarda görülür. Hastaların %82 si erkektir. Ağzın diğer bölgelerinde kanser meydana getirebileceği ileri sürülen faktörler burada da rol oynayabilirler. Yalnız burada diştaşlarının yapacağı devamlı irritasyonun daha önemli rol oynayabileceğini unutmamak gerekir.(33) Hastalık maksiller gingivadan daha çok mandibular gingivada meydana gelir. Gingiva karsinomu başlangıçta ya ülser şeklinde başlar veya dışa doğru kabarmış granüller veya verrüköz tipte bir oluşum şeklinde görülür. Çok kere gingiva kanseri klinik olarak malign bir görünümde değildir. Ağrılı veya ağrısız olabilir. Tümör fikse olmuş gingivadan daha çok serbest gingivada görülür. Tümör periostium ve kemiğe düzensiz bir invazyon ve infiltrasyon yapabilir. Maksilladaki gingival karsinom maksiller sinüslere yayılabilir. Buradan da damak ve tonsillere ulaşabilir. Mandibulada oluşan tümör ise ağız tabanına yanaklara kemiğe yayılabilir. 17
Mandibular gingival kanser maksiller olana göre çok daha fazla metastaz yapar. Olayların pek çoğunda metastazlar ya submaksiller ya da servikal lenf yumrularında görülür. Gingiva kanserlerinin tedavileri daha çok cerrahi yolla yapılır. Çünkü X ışınları ile radyasyon kemikte önemli bozukluklara neden olabilir. 3.3.2.1.5 YANAK MUKOZASI KANSERİ Yanak mukoza kanseri kadınlara oranla erkeklerde 10 kat daha fazladır. Çoğunlukla yaşlılarda görülür. Lezyon çok kere ağrılı ve ülserlidir. Tümör sert ve derinlere doğru infiltre olur. Bazı tümörler ise infiltre olmayıp dışa doğru büyürler. Oldukça yüksek oranda metastaz yaparlar. Daha submaksiller lenf yumrularında metastaza rastlanır. Tümörün tedavisi erken teşhis edilenlerde ameliyat ve X ışınları veya bunların kombine tedavisi ile olabilir. Hastalığın prognozu tümörün metastaz yapıp yapmadığına göre değişir. (5, 24) 3.3.2.1.6 DAMAK KANSERİ Damağın epidermoid karsinomu ağız boşluğunun fazla görülmeyen bir lezyonudur. Epidermoid karsinom daha fazla yumuşak damakta ve yaşlı erkeklerde şekillenir. Damak kanseri orta hattın iki yanında belirsiz sınırlı ülsere olmuş ağrılı bir lezyon halinde görülür. Kanser çok kereorta hattı geçer. Lingual gingiva, 18
tonsilla ve küçük dile yayılabilir. Sert damakta şekillenen kanserler kemik dokusu ve burun boşluğuna invazyon gösterebilirler. Olayların pek çoğunda rejyonal lenf düğümlerinde metastaza rastlanır. (5,21) 3.3.2.1.7 MAKSİLLER SİNÜS KARSİNOMU Toplumda sıklıkla yaşlılarda görünlen agresif bir adenoepitelyal kanserdir.hastalık yaşlılarda daha sık görülür.maksiller sinüs karsinomu genellikle epidermoid tipte ise de bazen adeno-karsinom tipin de de olabilir. İlk belirtiler maksiller tümsek damak ve yüzün maksiller bölgesinin şişmesi, maksiller molar dişlerin uzaması ve sallanması, burun tıkanması veya burundan akıntı gelmesidir. Tümör sinüsün tabanında şekillenirse lezyon ağız tavanında bozukluğa, sinüsün tavanında olursa gözün yer değiştirmesine, sinüsün yan duvarlarında olursa yanağın şişmesine neden olur. Ülserasyon ya ağız boşluğunda veya yanak derisinde meydana gelebilir. Genellikle tümör uzaklara yayılmadıkça metastaz meydana gelmez. Metastaz olduğu takdirde maksiller ve servikal lenf yumrularında görülür. Hastalara cerrahi ve X ışınları ile radyasyon tedavisi uygulanmakta ise de sonuçları pek yüz güldürücü değildir.(5) 19
3.3.2.2. MALİGNİTENİN TÜRÜNE GÖRE ORAL KANSERLER 3.3.2.2.1.EPİDERMOİD KARSİNOMLAR Skuamöz hücreli karsinom tipik bir epidermoid karsinom olmakla birlikte bu gruba oral kavitede görülen verrüköz karsinom, asinik hücreli karsinom, bazaloid karsinom, adenoskuamöz hücreli karsinom ve bazoskuamöz hücreli karsinom da dahildir. 3.3.2.2.1.1. VERRÜKÖZ KARSİNOM Verrüköz karsinom lezyonları tipik olarak ekzofitik, karnabahar şekilli kitleler olarak görülür ve genellikle lökoplaki lezyonları ile ilişkilidirler (9). Verrüköz karsinomların enfiye kullanımı ve tütün çiğnenmesi ile ilişkili olduğu da düşünülmektedir (10). Bu kanserin önemi yavaş büyüyen ve genellikle yüzeyel büyüme gösteren bir tümör olmasıdır. Sıklıkla bukkal mukoza ve gingiva görülür (5). Histolojik olarak tümör selim görünüşlü ve kalınlaşmış epitel ve büllöz rete pegler ve parakeratinle dolu yarıklar içerir (8). Tümör infiltrasyondan çok lateral ekspansiyon şeklinde büyüme gösterir (5). Klinik olarak lezyon, papillom, verrüköz hiperplazi veya proliferatif verrüköz lökoplaki olarak teşhis edilebilir. Tümörün lenf nodu metastazı yapma eğilimi düşük olduğundan prognoz genellikle iyidir. Ancak çoğu tümörün skuamöz hücreli karsinom ile karışık yapı gösterdiği ve bu miks yapının lezyonun karakterini agresif hale getirdiğini unutmamak gerekir. Tedavi seçeneği 20
cerrahidir. Her ne kadar prognozu skuamöz hücreli karsinomdan çok daha iyi olsa da kafa kaidesi gibi lokal yapılara ulaştığında sonuç fetaldir (8). 3.3.2.2.1.2. İĞ HÜCRELİ KARSİNOM İğ hücreli karsinomepidermoidkarsinomun nadir görülen bir formudur. Dil, dudak veya gingivada polipoid yapıda yüzeyi ülserasyonsuz lezyonlar şeklinde görülebilir (9). Ayırıcı tanısı hem karsinom hem de sarkomlarla yapılmalıdır. İğ hücreli karsinomlar agresif yapılı tümörlerdir (11). 59 olgunun yer aldığı büyük bir seride hastaların %55 inden fazlası 2 yıl içinde hayatını kaybettiği bildirilmiştir (12). 3.3.2.2.1.3. SKUAMOZ HÜCRELİ KARSİNOM Skuamğz hücreli karsinoma (SHK), çok katlı skuamözepitelinmalignneoplazmı olup lokal destrüktif büyüme ve metastaz yapma eğilimindedir (22). SHK, oral bölgede en sık görülen malign tümördür (6). Oral SHK lar ise kendi içinde histolojik derecelendirmesine, lokalizasyonuna, TNM ( T:tümör büyüklüğü, N:nod metastazı ve M:metastaz varlığına göre yapılan tümör derecelendirme sistemi) sınıflamasına bağlı olarak pek çok şekilde sınıflandırılabilir. Hastalığın prognozu ile ilişkili olan sınıflandırmalar önemlidir. Histolojik olarak az-orta veya iyi diferansiye olarak derecelendirilen OSHK, lokalizasyonuna göre dil, dudak, sert damak, yumuşak damak, gingiva, retromolar üçgen ve ağız tabanı şeklinde ayrılabilir. Şekil 7 de dilde lokalize bir skuamöz hücreli karsinom görülmektedir. 21
TNM sınıflaması ise Amerikan Birleşik Kanser Komitesi (A JCC) tarafında belirlenen şekli ile uygulanılmaktadır. Şekil.6. Dilde skuamoz hücreli karsinoma(26) 3.3.2.2.2. TÜKÜRÜK BEZİ KARSİNOMLARI Tüm tükürük bezi tümörlerinin %10-15 ini intraoral minör tükürük bezi tümörleri oluşturur ve bu tümörlerin yaklaşık olarak %50 si maligndir. Tümörler sıklıkla palatinal mukozada sert yumuşak damak sınırına yakın bir bölgede orta hattın tek yanında olacak şekilde konumlanırlar (5, 15). Sublingual tükürük bezi tümörleri ise tüm tümörlerin yalnızca %0.5-1 ini oluşturur ancak bu tümörlerin %90 ından fazlası maligndir (8). 3.3.2.2.3. LENFOMALAR İntraorallenfomaların en sık görüldüğü alan Waldeyer halkasını oluşturan lenfatik dokudur. Bu alanda lingual tonsil, farengeal tonsil, adenoidler ve sert- yumuşak damak birleşme hattı bulunur (8). 22
Lezyonlar submukozal yumuşak kitleler olabileceği gibi karsinomu çağrıştıran şekilde hızlı büyüyen, ekzofitik yapılı, ülsere lezyonlar da olabilir. Hastaların lenf nodüllerinde büyümelerde gözlenebilir ve lenfoma sistemik bir hastalık olduğundan hastadan sistemik bulgulara dair anamnez almak da önemlidir. Ayrıca Human Immunodeficiency Virus (HIV) enfeksiyonuna sahip hastalarda ve Epstein-Barr Virus (EBV) enfeksiyonunda lenfoma sıklığında (özellikle B lenfoma) artış görüldüğünden hastaların bu yönden incelenmesi önemlidir (16). Lenfoma şüphesinde intraoral lezyonun biyopsisi yapılmalıdır. Ayrıca sistemik tutulumu kontrol etmek için hastadan göğüs ve karın bölgesinin bilgisayarlı tomografisi ve kemik iliği biyopsisi de istenir (8). Tedavisi radyoterapi, kemoterapi ve son zamanlarda gelişen kök hücre transplantasyonu ile yapılmaktadır (17). 3.3.2.2.4. SARKOMLAR Bu mezenkimal tümörler fibröz, yağ, kas, sinovyal, vasküler ya da nöral dokudan kaynaklanıp hematojen yolla yayılma eğilimindedirler. Oral kavitede ve çenelerde tanımlanmış tipleri; en sık rhabdomiyosarkomlar olmak üzere fibrosarkomlar, osteosarkomlar, kondrosarkomlar, liposarkomlar, fibröz histiyosarkomlar, nörofibrosarkomlar ve anjiyosarkomlardır (8, 18). 23
3.3.2.2.4.1. RHABDOMYOSARKOM Rhabdomiyosarkom iskelet kası kaynaklı malign bir yumuşak doku neoplazmıdır. Çocuklarda baş-boyun bölgesinde en sık görülen sarkom tipidir. 15 yaş altı çocuklarda görülen tüm malignitelerin %4-8 inden sorumludur. Tüm vücutta görülen rhabdomiyosarkomların %40 ı baş-boyun bölgesinde yer alır (19). Çocuklarda özellikle yumuşak damak bölgesinde görülen hızlı büyüyen lobüler görünümlü lezyonlardan hiç vakit kaybetmeden biyopsi yapılmalıdır. Tedavi genellikle cerrahi ile kombine kemoterapidir (8). Uygulanan yüksek doz radyoterapi ve kombine kemoterapi tedavisi ile hastaların 4 yıllık sağ kalım oranlarını %87.5 olarak bildirilmiştir. Prognoz lezyonun bulunduğu bölgeye, derecesine ve histolojik tipine göre değişiklik gösterir (20). 3.3.2.2.4.2. OSTEOSARKOM Çenelerdeki osteosarkomlar en sık hayatın üçüncü dekadında ancak uzun kemik sarkomlarından çok daha düşük sıklıkta görülürler (8). Tüm iskelette görülen osteosarkomların %5-10 u çenelerdedir (21). Düşük metastaz yapma eğilimleri ile uzun kemik osteosarkomlarına göre prognozları çok daha iyidir. En erken radyografik bulgu periodontal membrandaki genişlemedir. Tedavi negatif cerrahi sınırlara sahip geniş eksizyondur. Kemoterapide uzun kemiklerden sonra çenelerdeki osteosarkom tedavisinde kullanılmaya başlanmıştır (8). 24
3.3.2.2.4.3. KAPOSİ SARKOMU Genellikle alt ekstremiteleri tutan yavaş seyirli bir sarkomdur. Aslen nadir görülen bir sarkom olsa da son yıllarda artan HIV enfeksiyonu nedeniyle daha sık karşımıza çıkmaktadır. Kaposi sarkomu Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS) li hastalarda en sık gözlenen malignitedir ve sıklıkla oral kaviteyi tutar. Lezyonlar genellikle sert damak, gingiva ve dildedir. Lezyonun görünümü asemptomatik plaklardan ülsere nodüllere kadar değişebilir (5). 3.3.2.2.5. METASTATİK TÜMÖRLER Her ne kadar teorik olarak vücudun herhangi bir organında yer alan primer odak çenelerde metastaz yaratabilse de özellikle akciğer, göğüs, prostat, böbrek ve tiroidkanserleri,çenelerde daha sık metastaz yaparlar.mandibulaposterioru ve kondil en sık tutulan alanlardır.bunun nedeni de büyük olasılıkla bu alanlarda myeloid iliğin bulunmasına bağlıdır. Bu lezyonların tedavisi semptomatiktir. Cerrahi, radyoterapi veya kemoterapi uygulanabilir. 3.3.2.2.6. MELANOMLAR Mukozal melanom nadirdir. Oral mukoza melanomları tüm melanomların %22 sinden azını oluştururlar (8). Sert damak ve maksiler gingiva oral kavite melanomlarının en sık kaynaklandığı bölgelerdir (8, 22). Oral malign melanomlar ise tüm oral malignitelerin %0,5 ini oluşturur (23). Lezyonlar genellikle asemptomatiktir. Fizyolojik pigmentasyondan ve iyatrojenik 25
amalgam pigmentasyonundan ayırt edilmelidir. Uzak metastazları sık ve prognozları oldukça kötüdür.(5, 25) Şekil.7.Oral melanom(39) 3.3.2.2.7. MULTİPL MİYELOM Sistemik bir hastalık olup kemiğin en sık görülen malign tümörüdür.miyelom, kemik iliğindeki plazma hücrelerinin kanseridir.miyeloma hastalarının yaklaşık %90 ında tanı anında birden fazla bölgeyi tutan hastalık mevcuttur; zaman zaman hastalık en yaygın formu olan multiplmiyeloma ile adlandırılır. Hastalığın farklı dağılımlarına sahip hastalarda miyelomayı tanımlamak amacıyla diger çeşitli terimler kullanılır. Bu terimler solitermiyeloma (tek bir bölgede belirgin), lokalize miyeloma (birkaç komşu sitede belirgin) veya ekstramedullarmiyeloma dır (kemik iliği dışında, deri, kas veya akciğer gibi bir doku tutulumu). Monoklonal plazma hücrelerinin oluşturduğu lokalize tümör plazmasitoma olarak adlandırılır. Kemik iliği dışında gelişen plazmasitoma ekstramedullarplazmasitoma olarak adlandırılır. 26
Soliterplazmasitoma tanısı alan hastaların çoğunda miyeloma gelişmez ve mükemmel bir prognoz gösterirler. Bazı hastalarda çok yavaş gelişim gösteren ve genellikle sessiz miyeloma olarak adlandırılan miyeloma vardır. Miyeloma asemptomatik veya semptomatik olarak da tanımlanabilir. Asemptomatikmiyeloma terimi hastalığın mevcut olduğu ancak hastalıkla ilişkili semptomların olmadığı anlamına gelmektedir. Semptomatikmiyelomalı hastalarda hastalıkla birlikte anemi, kan kalsiyum seviyesinde artış, böbrek hasarı, kemik hastalığı veya sık enfeksiyonlar gibi miyelomayla ilişkili sorunlar vardır. Hastalığın tipinin tanımlanması doktorun hasta için en uygun tedaviyi tavsiye etmesini sağlar. Bazı hastalarda, özellikle yavaş gelişen miyeloması olan ancak semptom görülmeyen hastalarda acil tedavi gerekli olmayabilir. Bu bireylerin bazılarında herhangi bir semptom ortaya çıkana kadar biraz zaman geçebilir.(36) Çenelerde görülen multiplmyelomlar genellikle manbibulada gözlenir (27). Tedavisinde kemoterapi ve kemik iliği transplantasyonu kullanılmaktadır (8). 3.4 ORAL KANSERLERİN PREDİSPOZAN FAKTÖRLERİ Hücre DNA sındaki aminoasit değişikliklerine ve dolayısıyla üretilen proteinlerde değişikliğe yol açabilen mutasyonlar kanserlere sebep olur. DNA mutasyonları özellikle oksidasyonun ve serbest radikallerin sebep olduğu hasar yoluyla meydana gelir. Bununla beraber, DNA mutasyonlarının oranı çeşitli kanser risk faktörlerinin etkisiyle oldukça artar. Bu risk faktörleri çoğunlukla dış kaynaklı faktörlerdir. Bunlar; başta tütün, alkol olmak üzere 27
bazı vakalarda betel, başka kimyasallar, radyasyon (güneş ışığı), enfeksiyonlar (Human Papilloma Virus), beslenme ve bağışıklık sistemindeki sorunlardır. Kansere dönüşmede çoğu zaman yaşam biçimi en önemli rolü oynamaktadır. Fakat bazı kanser vakalarında çevresel ve genetik faktörler değişik derecelerde önemli rol oynayabilirler. Örneğin; nükleer kazalardan yayılan iyonizan radyasyon (Chernobyl Kazası) kansere karşı koruyan mekanizmalarda genetik değişikliğe yol açabilmektedir. Bu koruyucu mekanizmaları şöyle sıralayabiliriz: 1. Kansere sebep olabilen kimyasalları parçalayabilen karaciğer enzim genleri (Xenobiyotik metabolize eden enzimler; XME) 2. Kanserli hücrelerin kontrollü ölümüne yol açan genler (Tümör baskılayıcı genler; TSG) 3. Bağışıklığı koruma ile ilgili genler Bu gibi genetik faktörler; yani kansere meylettiren genler (onkogenler) her bir bireyin kanserlere farklı biçimlerde duyarlı olduklarını açıklamaya yardımcı olabilir. Dolayısıyla bilinen risk faktörlerine ne kadar az maruz kalırlarsa kalsınlar aileleri yüksek kanser riski altında olabilen hastalar vardır. Buna karşılık bilinen risk faktörlerine çok miktarda maruz kalmaktan açıkça zarar görmeyen insanlar da vardır. Tütün ve alkole maruz kalma, insanların çoğunda kanser riskini büyük oranda arttırır. Dünya genelinde 2 milyar insan alkol tüketmektedir. 1 milyar erkek; 250 milyon kadın sigara kullanmaktadır ve 600-1200 milyon kişi betel 28
quid çiğnemektedir. Bu nedenle birçok kanser muhtemelen yaşam biçimi değişikliği ile önlenebilir. (29) 3.4.1 BESLENME Etiyolojik faktörler arasında, beslenmenin de çok önemli bir yeri olduğu son epidemiyolojik çalışmalarla gösterilmiştir. Vitamin C içeren ve karotenden zengin olan narenciye ürünlerinin, diyette yer alan süt ve süt ürünlerinin, kalsiyum, vitamin D nin ve vitamin E nin oral- farengeal kanserlerle aralarında ters yönlü bir ilişki bulunmaktadır. (12) Bu gıdalarda bulunan antioksidanlar, metabolik ürünlerin nötralizasyonunda, karsinojenlerin DNA ya bağlanmasının önlenmesinde, kromozom bozulmalarının engellenmesinde ve kanseri indükleyen maddelerin etkilerinin baskılanmasında rol oynayarak kansere karşı koruyucu etki gösterirler. (9) 3.4.2 AĞIZ HİJYENİ Oral kanser hastalarının oral hijyenlerinin belirgin biçimde kötü olduğu gösterilmiştir. Ağız hijyeninin kötü olması, uyumsuz protezlerin ve hatalı dolgu kenarlarının yumuşak dokuda kronik travma oluşturması oral kavite kanser riskini arttıran faktörler arasında sayılmaktadır. Oral hijyeninin kanser riski üzerine yapılan araştırmalarda periodontal hastalıkları bulunan bireylerin risk faktörünün daha yüksek olduğu belirlenmiştir.(16) Aynı araştırmada kayıp diş sayısının neoplazik oluşumların 29
riskini arttırdığı görülürken, restorasyon veya protez varlığının bu oluşumu etkilemediği izlenmektedir.(16) 3.4.3 ALKOL Alkol kullanımı oral kanser riskini 3-9 kat arttırmaktadır; ancak, sigara ile birlikte kullanıldığında sinerjik etki gösterir. Fazla miktarda alkol ve sigaranın beraber tüketimi aynı miktar alkol ve sigaranın tek başına kullanımına kıyasla 13 kat arttırmaktadır. Alkol kullananlarda larenksin dış kısmında yerleşen kanserlerin oranının iç kısmına yerleşenlerden daha fazla olmasının nedeni, bu bölgenin alkolle daha uzun süre temas etmesidir. Bu sonuç ayrıca alkolün topikal etkinin de önemli olabileceğini göstermiştir. Nitekim uzun süre ve yoğun olarak ağız gargarası kullananlarda oral kanser riskinin arttığını gösteren çalışmalar, bu görüşü desteklemektedir. (20) 3.4.4 TÜTÜN Sigara ve tütün kullanımı oral kanser etiyolojilerinin başında yer alır.(22) Sigara içenlerde içmeyenlere oranla oral kanser gelişme riski 5-9 kat artmıştır.(15) Tütündeki aromatik hidrokarbonlar ve nitrozaminler gibi güçlü kanserojenlerin yanı sıra, duman ve ısı da ağzın müköz membranlarını irrite ederek kanser riskini arttırır. 30
Yılda tüketilen sigara sayısı, sigaranın filtreli ve filtresiz oluşu, içerdiği katran miktari, tüttürme frekansı ve inhalasyon şekli ile kanser riski arasında bir ilişki olduğu saptanmıştır. Tütünü sigara olarak kullananların yanısıra, tütün çiğneme, betel yapraklarını çiğneme gibi alışkanlıkları olanlarda da oral kavite kanserleri sıklıkla görülmektedir. Tütün kullanımı bütün dünyada yaygındır. Tütün kullanımı antioksidan enzimlerden olan glutathione- S transferase (GTS), glutathione reductase, catalase ve glutathione peroxidase enzimlerinde değişikliklere yol açan serbest radikalleri ve karsinojen olan tütüne özgü nitrozaminlerin üretimine neden olur.(35) 3.4.5 BETEL Betel kullanımı dünya popülasyonunun %20 sinde özellikle Asya toplumlarında yaygın bir alışkanlıktır. Ulusalarası Kanser Araştırma Kurumu Areca Nut Betel in insanlarda karsinojenik olduğunu uzun zaman önce saptamıştır. Khat gibi benzer çiğneme alışkanlıkları bazı toplumlarda bulunabilir. Marijuana gibi başka psikotropik ürünlerin karsinojenik özellikleri araştırılmaktadır. 3.4.6 ONKOGENEZİS Normal sağlıklı bir hücrenin premalign potansiyele sahip hücre şekline dönüşmesine Onkogenezis denir. Hücrenin bağımsız çoğalabilme 31
kabiliyetiile karakterize olan bir dönüşümdür. Onkogenezisde bir dizi genetik ve epigenetik (gen değişikliği olmaksızın) değişiklikler yer almaktadır. Bu değişiklikler şunlardan oluşur. Hücrenin sinyalini, büyümesini, hayatta kalmasını, hareket kabiliyetini, anjiyogenezisini (kan damarlarının çoğalması) ve hücre döngüsü kontrolünü regüle eden moleküllerin salgılanması ve fonksiyonudur. Kanserin ötesinde temel ve basitleştirilmiş genetik mekanizma kavramı onkogenlerin aşırı salınımı ve TSG lerin inaktifleşmesidir. Hücre döngüsünün kontrolü özellikle hücrelerin çoğalmasını yöneten çeşitli onkogenlerin aşırı salınımı ve aktivitesi (amplifikasyon) nedeniyle bozulur. Hücrelerin korunmasını sağlayan genler tümör baskılayıcı genlerdir(tsg). Bu genlerin en önemlilerinden biri büyümenin kontrolünde kontrol noktası görevi yapan P16 genidir.(34) Diğer bir önemli TSG, malignant hücreleri apoptozis yoluyla imha eden p53 tür. Günümüzde microray teknolojisi araştırmacılara neredeyse bilinen tüm insan genomundan çok fazla miktarda bilgi üretebilme yeteneği kazandırmaktadır ve genlerdeki birçok değişikliğin onkogenezisde yer alabileceğini göstermektedir. (17) 3.4.7 ONKOGENLER Epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) geni gibi onkogenlerin aşırı salgılanması, hücrelerin büyümelerini, hayatta kalmalarını ve yayılmalarını arttırabilir ve kanser gelişmesine yol açabilir. Tanımlanan onkogen aralığı çok geniştir ve hareket mekanizmları oldukça karmaşıktır. 32
3.4.8 TÜMÖR BASKILAYICI GENLER Tümör baskılayıcı genler; hücre döngüsünü, programlı hücre ölümünü (apoptozis), hücrenin yapışmasını ve DNA tamirini regüle ederek büyümenin kontrolünde görev yapan genlerdir. Bu genlerin faaliyetleri mutasyonlar ve hypermethylation gibi faktörler nedeniyle bozulabilir ve herhangi bir kanser türüne yol açabilirler. 3.4.9 TEK NÜKLEOTİD POLİMORFİZMLER Tek nükleotid polimorfizmler (SNP) sağlıklı bireylerde herhangi bir olumsuz etkiye sahip olmayan fakat hastalık eğiliminin bir işareti olan ve hastaları genetik olarak tanımlamada kullanılabilen değişik DNA sekanslarına sahip olan gen alanlarıdır. DNA tamir enzimlerindeki tek nükleotid polimorfizmler (SNP) kanser gelişiminde rol oynayabilirler. (10) 3.4.10 VİRAL ENFEKSİYONLAR Oral kanserlerin de viral kaynağa bağlı bir hastalık olup olmadığı, 20 yılı aşkınbir süredir araştırılmaktadır ve viral organizmaların oral kanserlerin etiyolojisinde rolü olabileceğini gösteren çalışmalar bulunmaktadır. Bununla birlikte, aksi yöndeki bulguları bildiren ve çelişkili sonuçlar gösteren araştırmalar da literatürde yer almaktadır.24 Oral kanserlerin oluşumunda katkıları olduğu düşünülen başlıca virüsler, Herpesi virüs grubu içerisinde yer 33
alan Epstein-Barr (EBV/Humanherpesvirus 4/HHP4), Humanpapillomavirüs (HPV) ve Humanherpes virüsleri (Herpes Simpleks virüsü, Humanherpesvirus-8, Humanherpesvirus-6).(29) 3.5 ORAL KANSERLERDE TANI Oral kavite kanserleri özellikle dudak kanserleri kolay tanınan kanserlerdir. Bu bölge kanserleri ile ilgili başlıca semptomlar iyileşmeyen yara, kanama, ağız kokusu, konuşma bozukluğu, yutma güçlüğü, trismus ve kulak ağrısıdır.(37) Bu semptomlardan bir veya birkaçı ile başvuran hastada detaylı bir anamnez alınmasını takiben (özellikle baş boyun kanserleri açısından risk faktörleri, geçirilmiş tedaviler vs. sorgulanmalı) tam bir KBB muayenesi yapılmalıdır. Bu hem ikincil primer lezyonların saptanması, hem de oral kavite kanserlerinde sık gözlenen multifokal hastalığın belirlenebilmesi için çok önemlidir. Oral kavite kanserlerinde multifokal hastalık tarlaya ağaç dikimi şeklinde tarif edilir. Bu nedenle mutlaka bimanuel muayene yapılmalı ve eldiven giyilerek dil, ağız tabanı, damak gibi bölgeler palpe edilerek gözden geçirilmektedir. Ağız tabanı, özellikle arka kısımlar, dili sağa ve sola doğru çekerek araştırılmalı ve verrüköz, ekzofitik veya ülseratif bir lezyon olup olmadığı incelenmelidir.(4) Ağız kanserleri için temel fiziksel muayene yöntemleri palpasyon ve inspeksiyondur. İlk olarak ağız içi dokular sonrasında ağız dışı yumuşak dokuların muayenesi yapılır. Herhangi bir hassasiyet, fluktuasyon gibi normal durumdan sapma varsa kaydedilir. Ağız dışı muayenede dudaklar, tükürük 34
bezleri ve servikal lenf düğümleri değerlendirilir. Dudaklar kapalı vaziyette texture ve renk muayenesi yapılır.vermilionhattıdanülserasyon, kabarma ya da endurasyon varlığı kontrol edilir. Şişlik varsa palpe edilmelidir. Parotis bezi tükürük bezlerinin en büyüğü olup, mandibulaposterior sınırı ve kulak önünde bulunur. Parotis bezi intraoral ve ekstraoral olarak ya bimanuel ya da bidigital olarak palpe edilir. Submandibular ve sublingual bezler ise çene altından yumuşak doku üzerine başparmak yukarıda olmak üzere bilateral dört parmak ile mandibula sınırından mediale doğru palpasyon ile muayene edilir. Dilin lateral kenarları oral maligniteler açısından riskli alanlardır. Preaurikular ve postaurikular lenf nodlarıbilateral olarak iki parmak kullanarak palpe edilir. Preaurikular lenf nodları kulak önünde, postaurikular lenf nodları ise kulak arkasında bulunur. Supraklavikular düğümler boynun en alt kısmında, klavikulanın üzerinde bulunur. Oksipital lenf nodları kafatasının arka tabanında bulunur. Kulak çevresi lenf düğümleri geniş bir yüzey alanını kapsayacak şekilde düzenlenmiş parmak uçları ile cilt yüzeyinden elin iki parmağını yerleştirerek palpe edilir. Ağız içi dokuların muayenesi ve incelenmesi; dudak, yanak mukozası, dil, ağız tabanı, diş eti ve damağın palpasyonunu içerir. Yanak mukozasının palpasyonundabimanuel ve bidigital teknik kullanılır. Dilin lateral kenarlarında oral maligniteler daha sık gelişir. Bu kenarlar ülser, enflamasyon, şişlik ve beyaz lezyonlar açısından kontrol edilmelidir. Dil gazlı bir bezle tutulup, lateral ve dorsal kenarlarının incelenmesine olanak tanıyacak şekilde dışarı çekilir. 35
Daha sonra ağız tabanı kontrol edilir. Ağzın anterolateral katında bulunan submandibular bezleri, bir elin başparmağı ekstraoral çene ucunu destekleyip, diğer parmakların intraoralpalpasyonu ile muayene etmek gerekir. Sublingual bezlerin palpasyonu zordur. Submandibular bezlere göre daha az belirgin olduğu için daha fazla sıkıştırılabilir. Sert damak oral malignitelerin görüldüğü bir diğer alandır. Sigara içenlerde özellikle pipo içenlerde- sert damak üzerinden nikotin stomatiti gelişme riski yüksektir. Ağız açık bir şekilde hastanın başını arkaya eğerek yumuşak ve sert damaklar dikkatlice gözlenmeli ve palpe edilmelidir.(14) Lökoplaki, eritroplaki ve diğer şüpheli lezyonların tanılanmasındaki zorluk, lezyonların klinik görünüşlerinin birbirlerine çok benzemesinden kaynaklanmaktadır. Friksiyonel keratoz lökoplakiye, enflamatuar lezyonlar ise eritroplakiye benzeyen klinik özelliklere sahiptir.(23) Gözle ayırt edilmesi zor olan premalign ve malign lezyonların erken evrede tanılanmasını sağlamak amacıyla, çeşitli yöntem ve gereçler geliştirilmektedir. Diş hekimlerinin de bu yöntem ve gereçleri tanımaları ve gereken olgularda doğru olarak kullanmaları hastalığın tanısında yaşamsal önem taşımaktadır. Dudak kanserleri de dahil edildiğinde oral kavite kanserleri cilt kanserlerinden sonra baş boyun bölgesinde gözlenen ikinci sıklıktaki kanser çeşidini oluştururlar. Dudak kanserleri oral kavite kanserlerinin en sık gözlenen şekli olup tüm olguların % 30 unu oluşturur. Normal popülasyonda her 100.000 kişiden 1.8 inde dudak kanseri oluşur. Dudak kanserlerinin % 90 i alt dudakta gözlenir, komissür lezyonları tüm dudak kanserlerinin % 0.7-6.1 idir.(38) Deri kanserlerinde olduğu gibi ileri yaslardaki sarışın beyaz tenli renkli gözlü 36
erkeklerde daha sık gözlenir. Artan sigara ve alkol alişkanlığı nedeniyle kadınlarda ve daha erken yaşlarda artan bir görülme sıklığı fark edilmektedir. Oral kavite kanserleri Asya da son yillarda ABD de sık gözlenen kanser türleri olarak dikkat çekmektedir.(20) Ülkemizde ise mevcut kayıt sisteminin yeterli olmaması nedeniyle kanser sıklığı hakkında tam olarak doğru bilgilere ulaşılması mümkün değildir. Ülkemizde 1982 yılında kanser bildirimi zorunlu hastalıklar listesine alınmış ve bu bildirimin Sağlık Bakanlığı bünyesindeki Kanser Savaş Daire Başkanlığı na yapılması istenmiştir (30). Ancak 1999 yılı itibariyle bildirim oranları 35-40 / 100,000 civarındadır. Gerçek sıklık tahminleri ise bu sayının 150-200 / 100,000 olduğu yani yılda 100,000 civarında yeni olgu teşhis edildiği yolundadır (30, 31). Dünya Sağlık Örgütü verilerine göre de yıllık kanser sıklığı, gelişmekte olan ülkelerde 260 / 100,000 iken gelişmekte olan ülkelerde 102 / 100,000 dir. Özellikle gelişmekte olan ülkelerde yaşam uzunluğundaki artışlarla kanser sayısında da artışlar beklenmektedir (31). 1985-1990 yılları arası İstanbul, İzmir ve Ankara dışındaki 16 patoloji merkezinin sonuçlarının değerlendirildiği çalışmada, cinsiyet ve sistemlere göre kanser olgularının dağılımı yapılmıştır. Ağız ve dudak kanserleri erkeklerde tüm kanserlerin %8,8 ini, kadınlarda görülen kanserlerin %4 ünü oluşturmaktadır (30). Diş hekimleri oral kanserlerin erken teşhisinde ve önlenmesinde çok önemli bir role sahiptir. Her randevuda, özellikle yüksek risk altındaki hastalar başta olmak üzere, tüm hastalarını oral kanser açısından dikkatlice incelemelidir. 37
Diş hekimliğinde;ağız muayenesi ile hastanın öncelikli şikâyetinin kaynağı tespit edilir ve hastanın sadece mevcut şikâyetleri değil, ileride muhtemel sorun yaratabilecek bölgeleri de saptanarak şikâyet ilerlemeden tedaviye yönlendirilebilir. Yapılan erken teşhis ileride oluşacak daha büyük sorunları önleyerek tedaviyi hem daha basit hem de daha ekonomik hale getirecektir. Dişeti kanamaları, dişlerle ilgili bir problemin belirtisi olabileceği gibi lösemi gibi ciddi hastalıkların belirtisi de olabilir. Ayrıca ağızda çıkan uçukların sebebi de basit bir neden olmayıp ağız içi kanserlerinin ön belirtisi olabilir. 38
4. ÖZET Ağız kanserlerinin görülme sıklığı tüm dünyada artmaktadır. Bu nedenle araştırmacılar tarafından risk faktörleri belirlenmeye ve kanserler önlenmeye çalışılmaktadır. Erken teşhis prognozda önemli bir yere sahip olması nedeniyle ağız boşluğunda yer alan farklı tiplerdeki kanserlerin klinik görünümleri diş hekimi tarafından ayırıcı tanıları ile birlikte bilinmelidir. İnsanlarda görülen tüm malign tümörlerin yaklaşık %4 ü oral kavite ve boyunda meydana gelir. Oral kanserlerin %90 ını skuamöz hücreli karsinomlar ve bunların da %95 ini 40 yaşın üzerindeki kişiler oluşturmaktadır. Mortalite ve morbidite oranları da yüksektir.son yıllarda oral kanser hastalarının sağ kalım oranlarında çok küçük ilerlemeler kaydedilebilmiştir. Sağ kalım oranının arttırılmasında en önemli faktör erken teşhis olmasına rağmen pek çok malign oral tümör halen daha ileri aşamalarda teşhis edilebilmektedir. 39