Metastatik Prostat Kanserinde Gelecekten Beklentiler Dr Çağatay Arslan İzmir Üniversitesi MedicalPark İzmir Hastanesi Medikal Onkoloji Böl. 14.03.2015 Çeşme
Prostat Kanserinde Hormonal Tedavinin Gelişimi Wong, Y. N. S. et al. (2014) Evolution of androgen receptor targeted therapy for advanced prostate cancer Nat. Rev. Clin. Oncol. doi:10.1038/nrclinonc.2014.72
Metastatik Prostat Kanserinde Tümör Yükü ve Etkin Tedaviler Karantanos T. Understanding the Mechanisms of Androgen Deprivation Resistance in Prostate Cancer at the Molecular Level European Urology, Volume 67, Issue 3, 2015, 470-479
Moleküler Sınıflama Hedefler
Molecular classification of prostate cancer Christopher E. European Urology, Volume 64, Issue 4, 2013, 567-576
Prostat Kanserinde Anahtar Yolaklar ve Hedefe Yönelik Tedaviler Jamie R. Schoenborn et al. Clin Cancer Res 2013;19:4058-4066 2013 by American Association for Cancer Research
Trucut bx HE mikrofotograf DNA sekans analizi Targeted Next-generation Sequencing of Advanced Prostate Cancer Identifies Potential Therapeutic Targets and Disease Heterogeneity. Beltran H. European Urology, Volume 63, Issue 5, 2013, 920-926
Lokal ve Metastatik Prostat Kanserinde DNA Değişiklikleri CRPC ( n = 25), PCa ( n = 16); hormon naive pca (n=4) Targeted Next-generation Sequencing of Advanced Prostate Cancer Identifies Potential Therapeutic Targets and Disease Heterogeneity. Beltran H. European Urology, Volume 63, Issue 5, 2013, 920-926
Targeted Next-generation Sequencing of Advanced Prostate Cancer Identifies Potential Therapeutic Targets and Disease Heterogeneity. Beltran H. European Urology, Volume 63, Issue 5, 2013, 920-926
Yanıt Değerlendirme ve Görüntüleme
2020? Effect of castration on androgen levels Labrie F. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, Volume 145, 2015, 144 156. Combined blockade of testicular and locally made androgens in prostate cancer: A highly significant medical progress based upon intracrinology
18F-NaF PET Kemik metastazlarında PPD ve spesifitesi yüksek 18F-FDG PET ten okkult metastazı saptamada daha iyi
Yeni PET Ajanları 11C-Choline, 18F-Choline 11C-Acetate 18F-FACBC 18F-FDHT PSMA 18F-DCFBC
Iron Oxide MRI Ultra küçük IO partikülleri kullanılır Lenf nodları tarafından tutulur Nodal mets tanısında %80 duyarlı
Tedavi Sıralaması?
Hormon sensitif
CRPC
Yeni AR Yolak İlaçları İçin Gelecekten Beklentiler Tedavi sıralaması Kombinasyonlar Tedavinin yeri Post KT, KT öncesi, mcrpc veya CRPC Prediktif biyomarker ve bireyselleştirilmiş ted. (ARV7 gibi.)
İmmünoterapi
İmmunoterapi stratejileri APC migrasyonunu arttırmak Antijenik uyarıyı arttırmak (aşılar) Kansere özgü proteinler direkt uygulanabilir (PSA- TRICOM; PROSTVAC) APC ler toplanarak ex vivo uyarılabilir (SPILEUCEL-T) İmmun sistem modulasyonu Regulatuvar mekanizmaların baskılanması (IPI, Anti- PD1, Tasquinimod) PC-spesifik antikorlar ile ADCC uyarılabilir (J591)
Enzalutamide ve PDL1/2 ekspresyonu Enza. almamış (N=3), Enza yanıtlı (N=4), Enza altında progrese olan (N=8) hastalar Enza. direnci PD-L1/2 (+) dendritik hücreleri arttırır Progese olan hastalarda yanıtlı olanlara ve enza almamaış hastalara göre PD-L1/2 (+) dendritik hücreler artar Enza. tedavi süresi PD-L1/2 (+) DH sıklığını arttırır Bishop et al Oncotargets 2014
Yeni Tedaviler ve Kombinasyonlar
mcrpc de Gelecek Yeni Ajanların Çalışmaları Wong, Y. N. S. et al. (2014) Evolution of androgen receptor targeted therapy for advanced prostate cancer. Nat. Rev. Clin. Oncol. doi:10.1038/nrclinonc.2014.72
ARN-509 2. jenerasyon AR sinyal inhibitörü AR antagonisti AR nükleer translokasyon ve DNA nın ARE e bağlanmasını engeller Per oral 1x1
TOPARP-Olaparib Faz II Post-dosetaksel mcrpc (N=30) Olaparib ted. BRCA1-2 bakılmış %33 PSA ve CTC yanıtı %20 grad 3-4 anemi Cevap veren 3 hastada BRCA1,2, ATM mutasyonu saptanmış Mateo ESMO 2014
Direnç Mekanizmaları
CRPC de direnç mekanizmaları Cyp17 upregülasyonu AR upregülasyonu AR splice varyantları AR nokta mutasyonları Glukortikoid reseptör upregülasyonu TMPRSS2/ERG füzyonu Androgen/AR den bağımsız mekanizmalar
AR İnhibisyonu ve Androgen Deprivasyonu Altında Prostat Ca Progresyonu Karantanos T. European Urology, Volume 67, Issue 3, 2015, 470 479. Understanding the Mechanisms of Androgen Deprivation Resistance in Prostate Cancer at the Molecular Level
N=53, ctdna
AR-V7 Primer ve akkiz dirençten sorumlu olabilir AR-targeted tedavi ve hasta seçimi için potansiyel NTD inhibitörlerinin araştırılması Prospektif validasyon çalışması gerekli (Prediktif biyomarker?) Dosetaksel için prediktif?
«AR» gen somatik mutasyonlar Glukokortikoid aktive AR mutasyonu Bicalutamide aktive AR mutasyonu Progesterone aktive AR mutasyonu Targeted Next-generation Sequencing of Advanced Prostate Cancer Identifies Potential Therapeutic Targets and Disease Heterogeneity. Beltran H. European Urology, Volume 63, Issue 5, 2013, 920-926
GR upregülasyonu GR ARE e bağlanarak ilgili genlerin ekspresyonunu sağlayabilir Genelde tedavi altında gelişir AR e gerek olmaksızın etki gösterir
AR aktivasyonunda alternatif sinyal yolakları Karantanos T. European Urology, Volume 67, Issue 3, 2015, 470 479. Understanding the Mechanisms of Androgen Deprivation Resistance in Prostate Cancer at the Molecular Level
Androgen / AR bağımsız direnç mekanizmaları PI3K/Akt aktivasyonu (AR ile (-) feedback akt.) Onkojenik yolaklar (IGF1, FGF, STAT3, Src, Met, IL6) Epigenetik regülasyon PARP1: Dual etki (DNA hasar tamiri- transkripsiyon aktivasyonu) Rb kaybı NE/anaplastik transformasyon Myc, AURKA aktivasyonu