PERİFERİK T HÜCRELİ LENFOMALAR. Prof. Dr. Meltem Aylı

PERİFERİK T HÜCRELİ LENFOMALAR Prof. Dr. Meltem Aylı

Erişkin hastalardaki NHL tiplerinin görülme sıklığı Mantle hüc. Mantle cell Periferik T hücreli (6%) L. Nadir görülen subtipler İndolent lenfomalar Kompozit lenf. Diffüz büyük B hücr. Blood. 2006 Jan 1;107(1):265-76

WHO Sınıflamasına Göre Lenfoid Neoplaziler Prekürsör B ve T Neoplaziler - Prekürsör B lenfoblastik lösemi/lenfoma - Prekürsör T lenfoblastik lösemi/lenfoma Matür B Hücreli Neoplaziler - Kronik lenfositik lösemi/küçük lenfositik lenfoma - B hücreli prolenfositik lösemi - Hairy cell lösemi - Lenfoplazmositoid lenfoma/waldeström MG - Splenik marjinal zon lenfoma - Ekstranodal marjinal zon B lenfoma, MALT tipi - Nodal marjinal zon B lenfoma - Folliküler lenfoma - Mantle hücreli lenfoma - Plazma hücreli neoplazmalar Plazma hücreli myeloma Soliter plazmasitom (kemikte ya da kemik dışında) Monoklonal immünoglobulin depolanma hastalıkları (primer amiloidoz; monoklonal hafif ve ağır zincir depolanma hastalıkları) Osteosklerotik myeloma - Diffüz büyük B hücreli lenfoma Mediastinal (timik) büyük B hücreli lenfoma İntravasküler büyük B hücreli lenfoma Primer effüzyon lenfoması - Burkitt lenfoma/lösemi - Lenfomatoid granülomatozis Periferik(Matür) T Hücreli Neoplaziler - T hücreli prolenfositik lösemi - T büyük granüler hücreli lenfoma/ lösemi - Agresif NK hücreli lösemi - Nazal NK/T hücreli lenfoma - Blastik NK hücreli lenfoma - Mycosis fungoides/sezary sendromu (ve varyantları= Pagetoid retikülozis, folliküler müsinozis ve granülomatöz slack skin) - Subkutanöz pannikülit benzeri T hücreli lenfoma - Hepatosplenik gd T hücreli lenfoma - Enteropati ile asosiye T hücreli lenfoma - Angioimmünoblastik T hücreli lenfoma - Anaplastik büyük hücreli lenfoma, sistemik tip - Cildin CD30+ T hücreli lenfoproliferatif hastalıkları (Anaplastik büyük hücreli lenfoma, kutanöz tip, lenfomatoid papülozis ve sınırda tipler) - Erişkin T hücreli lösemi/lenfoma - Periferik T hücreli lenfoma, spesifiye edilemeyen Hodgkin Lenfoma - Nodüler lenfosit predominant HL - Klasik HL Nodüler sklerozan Mikst sellüler Lenfositten zengin Lenfositten yoksun

Overview of T-cell and NK-cell differentiation and the putative histogenetic derivation of the major subtypes of mature T- and NK-cell neoplasms Hematology 2008;2008:491-506

Lösemik tip PTHL lar: T-hücreli prolenfositik lösemi T hücreli büyük granuler lenfositik lösemi NK-hücreli lösemi Erişkin T-hücreli lenfoma/lösemi (HTLV-1)

T-hücreli prolenfositik lösemi Hematology 2008;2008:491-506

T-hücreli prolenfositik lösemi Periferik kanda ve Kemik iliğinde diffüz interstisiel infiltrasyon Erkek>Kadın 50-60 yaş

T-cell prolymphocytic leukemia. Khot A, Dearden C. Department of Hemato-Oncology, Royal Marsden Hospital, London, UK. Expert Rev Anticancer Ther. 2009 Mar;9(3):365-71. WBC 100.000 %75 splenomegali %73 lenfadenopati %53 hepatomegali %40 cilt veya mukoza tutulumu %27 14. kr. anomalileri (14q32) % 75

T-hücreli prolenfositik lösemi Agresif seyirli Standart Kt. rejimleri ile toplam yaşam süresi <1yıl

The role of pentostatin in the treatment of T-cell malignancies: analysis of response rate in 145 patients according to disease subtype Royal Marsden Hospital, London, United Kingdom. J Clin Oncol. 1994;12:2588 2593. RESULTS: The overall response rate was 32% (complete responses [CRs] plus partial responses [PRs]), with marked variation according to diagnosis. The best responses occurred in patients with Sezary syndrome and T-prolymphocytic leukemia (T- PLL) %45

Clin Lymphoma Myeloma. 2009;9 Suppl 3:S239-43. T-cell prolymphocytic leukemia. Dearden CE. Department of Haemato-Oncology, The Royal Marsden Hospital and Institute of Cancer Research, T-cell prolymphocytic leukemia is Treatment with purine analogues and alemtuzumab has resulted in significantly higher response rates and improved survival. Nevertheless, responses are relatively short, and the only potential curative treatment is allogeneic stem cell transplantation. The age and comorbidities of many of the patients has limited this option, but the growing use of nonmyeloablative transplantation has now widened the patient eligibility for this approach.

T- hücreli büyük granüllü lenfositer lösemi

Clinical features of large granular lymphocyte leukemia. Lamy T, Loughran TP Jr. Department of Hematology, Pontchaillou University Hospital, Rennes, France Semin Hematol. 2003 Jul;40(3):185-95.. PK, Kİ ve dalakta BGL infiltrasyonu %60 - %70 asemptomatik % 50 splenomegali, LAP yoktur. %40 RA. Klinik ve lab. özellikleri eşlik eden otoimmün olaylarla ilişkilidir. ( Oİ nötropeni,itp, OİHA ve PRCA)

May 2010, Vol. 51, No. 5, Pages 839-845 Leukemia & Lymphoma Large granular lymphocyte leukemia: natural history and response to treatment T-LGL tanısı alan semptomatik 25 hastalık bu çalışmada semptomatik olgularda: Pentostatin, Cyc-A ve Mtx a göre daha az toksik ve daha etkin bulunmuştur. (37 aylık OS ve PFS %80 ve % 52)

NK-hücreli lösemi

Asya kıtasında ve Güney Amerika da Genç erişkinlerde EBV ile birlikteliği sıktır.

Periferik Kan, Kemik iliği tutulumu Ekstranodal tutulum (LAP,GİS,karaciğer,dalak,cilt) İleri derecede agresif seyirli St. kemoterapi yanıtları kötü

Erişkin T-hücreli lösemi/lenfoma (HTLV-1 ilişkili)

Erişkin T-hücreli lenfoma/lösemi (HTLV-1 ilişkili )

HTLV-1+ hastaların %1-5 inde lenfoma gelişimi sözkonusudur. Virusun 20-40 yıl arası latent bir periodu takiben lenfoma patogenezinde rol oynadığı bildirilmektedir.

Erişkin T-hücreli lenfoma/lösemi (HTLV-1 ilişkili) Akut, kronik, sinsi ve lenfomatöz alt tipleri Akut tip: hepatosplenomegali, yaygın lenfadenopati, kemik iliği infiltrasyonu, cilt lezyonları, Agresif bir formdur. yüksek beyaz küre sayısı

Erişkin T-hücreli lenfoma/lösemi (HTLV-1) Tedavide standart kombine kemoterapi ile yanıt?

Treatment of adult T-cell leukemia-lymphoma by CHOP followed by therapy with antinucleosides, alpha interferon and oral etoposide. Besson C, Panelatti G, Delaunay C, Gonin C, Brebion A, Hermine O, Plumelle Y. Leuk Lymphoma. 2002 Dec;43(12):2275-9. Adult T-cell leukemia-lymphoma (ATLL) has a very bad prognosis and remains resistant to conventional therapy. Promising results have been reported with the combination of zidovudine (AZT) and alpha-interferon (IFN).

Leukemia (2005) 19, 829 834. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation provides sustained long-term survival for patients with adult T-cell leukemia/lymphoma to establish the basis for a phase II clinical study, we analyzed 40 allo-hsct for acute and lymphoma types of ATLL in seven institutions in Japan between 1997 and 2002. All evaluable cases entered complete remission (CR) after allo-hsct and the median survival time was 9.6 months for all patients. The estimated 3-year overall and relapse-free survival, and disease relapse were 45.3, 33.8 and 39.3%, respectively.

Bone Marrow Transplant. 2010 Apr 19. Long-term outcomes after hematopoietic SCT for adult T-cell leukemia/lymphoma: results of prospective trials. Department of Hematology, National Kyushu Cancer Center, Fukuoka, Japan We have previously conducted clinical trials of allogeneic hematopoietic SCT with reduced-intensity conditioning regimen (RIC) for adult T-cell leuk/lymph (ATLL)-a disease caused by human T-lymphotropic virus type 1 (HTLV-1) infection and having a dismal prognosis. Long-term follow-up studies of these trials revealed that 10 of the 29 patients have survived for a median of 82 months (range, 54-100 months) after RIC, indicating a possible curability of the disease by RIC. However, we have also observed that the patterns of post-ric changes in HTLV-1 proviral load over time among the 10 survivors were classified into three patterns. This is the first report to clarify the long-term outcomes after RIC for ATLL patien

Blood. 2010 Mar 26. Long-term study of indolent adult T-cell leukemia-lymphoma (ATL). Takasaki Y, Iwanaga M, Imaizumi Y, Tawara M, Joh T, Kohno T, Yamada Y, Japanese Red Cross Nagasaki Genbaku Hospital, Nagasaki, Japan The long-term prognosis of indolent adult T-cell leukemia-lymphoma (ATL) is not clearly elucidated. From 1974 to 2003, newly diagnosed indolent ATL in 90 patients (65 chronic type and 25 smoldering type) were analyzed. The median survival time (MST) was 4.1 years; 12 patients remained alive for >10 years, 44 progressed to acute ATL, and 63 patients died. The estimated 5-, 10-, and 15-year survival rates were 47.2%, 25.4%, and 14.1%, respectively, with no plateau in the survival curve. Although most patients were treated with watchful-waiting, 12 patients treated with chemotherapy... The prognosis of indolent ATL in this study was poorer than expected. These findings suggest that even "indolent" ATL patients should be carefully observed in clinical practice. Further studies should be required to develop treatments for indolent ATL.

Nodal tip PTHL lar: Periferik T-hücreli lenfoma-spesifiye edilemeyen Anjioimmünoblastik T-hücreli lenfoma Anaplastik büyük hücreli lenfoma ALK+ Anaplastik büyük hücreli lenfoma ALK-

Nodal Periferik T-hücreli Lenfomalar:

Periferik T-hücreli lenfoma-spesifiye edilemeyen Tüm PTHL ların en sık görülen tipi İleri yaş (6-7. dekad) İleri evre

Özgün klinik, biolojik, morfolojik ve sitogenetik özellikleri yok. Yaygın lenfadenopati, ekstranodal tutulum B semptomları, kaşıntı, eozinofili, hemofagositik sendrom Agresif seyirli

5 yıllık TY % 20-30. Overall survival of the patients with PTCL-NOS who were treated with or without an anthracycline-based induction therapy. J Clin Oncol. 2008;26:4124 4130.15

Anjiyoimmünoblastik T hücreli Lenfomalar:

PTHL ların %20 si İleri yaş, %80 i ileri evre EBV ile birlikteliği sık Yaygın LAP, ateş,artralji,cilt dök., kilo kaybı Ekstranodal tutulum Poliklonal hipergamaglobulinemi,coombs+ HA RF + ANA + % 90 kr. ano. (tri. 3,5,21, X artışı ve 6q kaybı)

KR % 50 70, erken rel. ve infek. bağlı ölümlerle 5 yıl. TY %10 30 Overall survivalof the patients with angioimmunoblastic type who were treated with or without an anthracycline-based induction therapy

Anaplastik büyük hücreli lenfomalar:

Tüm PTHL ların yaklaşık %10-12 sini İleri evre Büyük LAP, ekstranodal tutulum (cilt, kemik, yd.) Sistemik bulgular (özellikle ateş)

%55-85 olguda ALK geninde (2p23 ) oluşan translokasyonlara bağlı olarak kimerik bir füzyon proteini t (2;5) (NPM-ALK) Prognozu olumlu yönde etkiliyor.

5 yıllık TY ALK+ % 70 5 yıllık TY ALK- % 49

ABHL ALK+ pediatrik yaş grubunda veya 30 yaş civarında performansı iyi, LDH düzeyleri yüksek IPI skorları ALK negatif gruba oranla daha düşük Kİ tutulumu sık olan gruptur. ABHL ALK- Daha yaşlı grupta Morfolojik olarak ALK+ ABHL olgularından ayırdedilmesi zor IPI daha yüksek Ekstranodal tutulum daha az Agresif seyirli

ALK+ Anaplastik büyük hücreli lenfoma Tedavi: St. kkt protokolleri IPI e göre iyi prognostik grupta 5 yıllık TY %94 Relaps/ refrakter olgularda yüksek doz kemoterapi ve otolog kök hücre nakli

Anaplastik büyük hücreli lenfoma ALK- Bu grup hastalar için belirlenmiş ideal bir tedavi modalitesi henüz mevcut değildir. Uygun hastalar için otolog kök hücre nakli desteğinde yüksek doz kemoterapi bir seçenek olabilir. Blood. 2008;111:5496 5504

5 yıl. TY % 20-30. 5 yıl. TY %10 30 PTCL-_NOS AİTL 5 yıllık TY ALK+ % 70 5 yıllık TY ALK- % 49 J Clin Oncol. 2008;26:4124 4130.15

PTHL larda tedavi arayışları:

CHOP plus etoposide and gemcitabine (CHOP- EG) as front-line chemotherapy for patients with peripheral T cell lymphomas. Cancer Chemother Pharmacol. 2006 Jul;58(1):35-9.

CHOP+ Alemtuzumab Çalışmaları:

CHOP+ biyolojik ajanlar:

Phase II trial of denileukin diftitox for relapsed/refractory T-cell non-hodgkin lymphoma. Br J Haematol. 2007 Feb;136(3):439-47. Toplam yanıt %48 Phase II study of denileukin diftitox (Ontak ) with CHOP chemotherapy in patients with newly diagnosed aggressive T-cell lymphomas, the CONCEPT Trial: interim analysis. Blood. 2006;108. Abstract #2461. Toplam yanıt %90

Yüksek doz KT + OKHN GEL-TAMO Haematologica. 2003;88:1372 1377 GEL-TAMO-CR1 Ann Oncol. 2007;18:652 657 BSBMT/ABMTRR Bone Marrow Transplant. 2007;40:443 450 FİNLAND Bone Marrow Transplant. 2004;33:405 410 İTALYA Leukemia. 2006;20:1533 1538. GELA J Clin Oncol. 2004;22:2826 2834 GELCAB Ann Oncol. 2008;19:958 963. EBMT J Clin Oncol. 2008;26:218 224 NORDİC Blood. 2006;108. Abstract 401.

AİTL ve ALK-ALCL larda 1.TR da YDK+OKHN ile TYS avantajı elde edilebilir. Diğer gruplarda YDK+OKHN nin ilk tedavi seçeneği olarak rutin kullanımını desteklememektedir Relaps PTHL ın %35-40 ında YDK+OKHN ile TYS avantajı elde edilebilir. Bu verilerin kanıt düzeyinin artması için daha büyük,randomize, prospektif ve alt grup sınıflamaları yapılmış çalışmalar gereklidir.

AİTL da 1. tam remisyonda YDK+OKHN ile 3 yıllık TY % 67 5 yıllık TY % 60

Crit Rev Oncol Hematol. 2008 Dec;68(3):264-71. Angioimmunoblastic T-cell lymphoma. Iannitto E, Ferreri AJ, Minardi V, Tripodo C, Kreipe HH. Division of Hematology, High Dose Therapy Unit, Policlinico Paolo Giaccone, Palermo, Italy.... Patients with AITL have a poor prognosis with conventional treatment, with a median overall survival of less than 3 years.. Patients achieving a good clinical response seem beneficiate from a consolidation with high-dose therapy and autologous stem cell transplantatio Constitutional symptoms and autoimmune phenomena, and some times also the neoplastic masses may respond to immunosuppressive or immunomodulatory agents such as thalidomide.

YDK+ AKHN

Abstract 2284 ASH 2009 To evaluate the role of autologous and allogeneic SCT in the treatment of PTCLs, Japan Study Group for Cell Therapy and Transplantation conducted a multicenter retrospective survey in Japan and Korea. After excluding patients with adult T-cell leukemia/lymphoma and NK-cell tumors, patient data were newly collected from 330 patients who underwent SCT between 9/1991 and 12/2008 (196 autologous and 134 allogeneic including 159 (48%) patients with PTCL-US, 63 (19%) with angioimmunoblastic T-cell lymphoma, 47(14%) with anaplastic large cell lymphoma (23 ALK-neg, 14 ALK-pos. and 10 unknown 12 (4%) with enteropathy-associated T-cell lymphoma, and others.... Conclusions: Despite a worse disease status at transplant in the allo-group, the overall survival was comparable to that in the auto-group. This supports the notion that early allogeneic SCT is a valuable treatment option for PTCLs, although a large-scale randomized trial to identify a suitable upfront-transplant type for chemosensitive patients with PTCLs is warranted.

Yeni tedavi yaklaşımları: Pralatreksat* Br J Haematol. 2007 Nov;139(3):425-8 Desipeptid Blood. 2004;103:4636 4643. Zanolimumab Blood. 2007;110. Abstract #3409. Siplizumab Blood. 2005;106. Abstract #3353 SGN-30 Blood. 2004;104. Abstract #MDX-60 MDX-60 J Clin Oncol. 2007;25:2764 2769. Bortezomib Lenalidomide Foradesine Semin Hematol. 2010 Apr;47 Suppl 1:S11-4. Semin Hematol. 2010 Apr;47 Suppl 1:S11-4. Semin Hematol. 2010 Apr;47 Suppl 1:S11-4.

PTHL larda monoklonal antikorlar

Clin Oncol. 2009 Sep 10;27(26):4357-64. Phase II-I-II study of two different doses and schedules of pralatrexate a high-affinity substrate for the reduced folate carrier, in patients with relapsed or refractory lymphoma reveals marked activity in T-cell malignancies. O'Connor OA, Horwitz S, Hamlin P,.. Am J Health Syst Pharm. 2009 Nov 1;66(21):1890. FDA approves pralatrexate for treatment of rare lymphoma. Thompson CA *Antrasikline yanıt vermiş relaps ve refrakter ALK+ ALCL lı genç hastalarda

Ekstranodal tip PTHL lar: Ekstranodal NK/T hücreli lenfoma-nazal tip Enteropati tip T-hücreli lenfoma Hepatosplenik T-hücreli lenfoma Subkutan pannikülit benzeri T-hücreli lenfoma

Ekstranodal lenfomalar:

Extranodal nasal type NK/T-cell lymphoma: elucidating clinical prognostic factors for risk-based stratification of therapy. Eur J Cancer. 2005 Jul;41(10):1402-8. Güney Amerika ve Asya da sık Erişkin yaş, E>K. Genellikle burun bölgesini,damak, paranazal sinüsleri, yüzün orta hat yapılarını Bazen ekstranazal tutulum( deri, testis, GİS, ve yumuşak dokular) EN olgularda hemofagositik sendrom Patogenezde EBV enfeksiyonu önemli

Lokalize hastalıkta radyoterapi ile antrasiklin bazlı kombine kt etkinliği arasında fark yok. ( 5 yıllık OS %66 ya karşı %76) J Clin Oncol. 2006;24:181 189 Ekstranazal (sistemik) yayılımda 5 yıllık OS % 9 J Clin Oncol. 2008;26:4124 4130

Enteropati tip T-hücreli lenfoma Çölyak hastalığı zemininde gelişir. Genellikle Jejunum daha az sıklıkla ileumu tutar. Çölyak H. bulguların üstüne eklenen ciddi kilo kaybı, malnutrüsyon, B semptomları,ishal, kusma, karın ağrıları ortaya çıkar. Barsak perforasyonları ve tıkanmaları sıklığı % 42 Karaciğer, dalak, akciğer cilt ve kemik iliğine yayılımı sıktır. Sıklıkla antigliadin veya endomysium antikorları ile HLADQA1 veya DQB1 HLA fenotipi bulunur. Nadiren Çölyak hastalığı olmadan ETL gelişebilir.

Tüm intestinal lenfomalar içinde prognozu en kötü olan lenfoma tipidir. Kombine kemoterapi rejmleri ile 5 yıllık TY % 20 civarında bildirilmiştir.

Tüm PTHL ların %5 inden azı Genç erişkinlerde Bazı olgular organ transplantasyonu sonrası immün baskılanma ile eş zamanlı

Lenfadenopati olmaksızın hepatosplenomegali ile ortaya çıkar. Trombositopeni sabit bir bulgudur. B semptomları sıklığı % 50 Agresif seyirli Tedavi?

Hiper-CVAD Am.J Hematol. 2008 Apr;83(4):330-3 İnfliximab Expert Opin Biol Ther. 2007 Dec;7(12):1869-80 İnterferon- Leuk Lymphoma. 2008 Jul;49(7):1420-3. Alemtuzumab+Kladribin Ann Oncol. 2008 Pentostatin May;19(5):1025-6 Haematologica. 2005 Mar;90(3):ECR14.

TEŞEKKÜRLER.