GİRİŞ VE AMAÇ Prostat kanseri erkeklerde ensık görülen tümördür ve malignite nedeniyle meydana gelen ölümlerde ikinci sırada yer almaktadır (13-16). Prostat kanseri histolojik olarak heterojen bir neoplazmdır. Histolojik grade; Gleason tarafından tanımlanan grade leme sistemine dayanılarak yapılmaktadır (17). Geniş hasta serilerinde histolojik grade in prognoza etkileri araştırılmıştır ve Gleason grade ine yardımcı olabilecek ek morfolojik belirleyicilere ihtiyaç duyulmaktadır. Bu moleküler faktörlerden biri intersellüler adezyon molekülü olan E-cadherin diğeri ise monomerik integral membran metalloendopeptidaz olan CD10 dur (29-32,65,70). Bu çalışmanın amacı; prostat karsinomunun histolojik derecelendirilmesinde E- cadherin ve CD10 un yararlı bir yöntem olup olmayacağını belirlemektir. 1
GENEL BİLGİLER PROSTAT ANATOMİSİ Prostat; erkeklerde üretranın başlangıç kısmını çevreleyen glandüler ve fibromüsküler dokulardan oluşan sıkı kıvamlı bir organdır (1). Büyüklüğü kişiye göre değişiklik göstermekle birlikte orta boyda bir kestane büyüklüğü ve şeklindedir (2). Ağırlığı yaklaşık 20 gramdır (3). Yüksekliği 2,5-3 cm, genişliği sağ-sol 4 cm, kalınlığı ön-arka 2,5 cm kadardır (2). Yaklaşık 1 mm kalınlığında bir kapsülle çevrilidir (4). Prostat; Diafragma Ürogenitalis in üstünde, Vesika Ürinaria nın arka alt yüzü altında, Symphysis Pubika nın arkasında, Rectum un önünde ve Ürethra nın Pars Prostatica sının çevresinde bulunur. Prostatın yukarıda bulunan tabanına Basis Prostate, aşağıda bulunan tepesine Apex Prostate, ön yüzüne Facies Anterior, arka yüzüne Facies Posterior, sağ ve sol yan yüzlerine Facies İnferolateralis adı verilir (2). Prostatın Arterleri, Arteria İliaca İnterna nın yan dallarından olan Arteria Vesicalis İnferior ve Arteria Rectalis İnferior dan gelir. Prostatın Venleri, Pleksus Venosus Vesicalis ve Pleksus Venosus Prostaticus yolu ile Vena İliaca İnterna ya dökülür. Prostatın Lenfatikleri; Prostat çevresinde bir ağ yapan lenfatik damarları Nodi Lymphatici İliaci Eksterni ve İnterni ile Nodi Lymphatici Sacrales e dökülürler. 2
Prostatın Sinirleri, Otonom sinir sisteminin Pleksus Hypogastricus adı verilen sinir ağından çıkan sinir iplikleri prostatın çevresinde Pleksus Prostaticus u meydana getirirler ve bu sinir ağından çıkan sinir iplikleri de prostatın içine girerek dağılırlar (2,4). PROSTAT EMBRİYOLOJİSİ Wolf kanalının kloakaya açıldığı yer hizasında Primer Üretra nın arka duvarında oluşan bir divertikulumdan gelişir. Bir süre sonra Primer Üretra nın yan ve ventral duvarlarında da taslaklar belirir. Pubertaya kadar prostatın gelişimi azdır, ondan sonra son şeklini alır (5). Prostatta Yaşlara Göre Değişim Doğumda, prostat bezin çoğunu teşkil eden stroma içinde gömülü olan kanal sisteminden oluşur. Foliküller, kanallardaki küçük tomurcuklarla sembolize olmuştur. Büyük bir olasılıkla fötal kanda dolaşan östrojenin etkisiyle prostatik utrikül, kollikulus seminalis ve kanal epitelinde skuamöz metaplazi ve hipertrofi vardır. 6-7. haftada bu değişim durur ve 9. yaşa kadar prostatta çok küçük yapısal değişimler görülür. Bu yaşta kanal epitelinde hiperplazi ve yan tomurcuk gelişimi sonucu kanallar oluşur. Bu yaştan puberteye kadar bez hacminde progresif bir artış görülür. Pubertede 6 ay- 1 yıl gibi kısa bir zamanda hızla değişiklikler olur. Bunlar içinde en göze çarpan değişim, bezin bu süre içinde iki misli hacim artışıdır. Bu hacmi sağlayan; folikül artımı, kanallardaki uç tomurcuk artımı, kanalların dallanması ve değişimidir. Bunların yanı sıra stromada sıkılaşma ve rölatif olarak stromanın glandüler yapıya göre azalması meydana gelir. Bu değişiklikler muhtemelen testiküler testesterona bağlıdır. Üçüncü on yıl süresince glandüler epitel artar ve foliküller içinde epitelyal katlantılar meydana gelir. Bundan sonra genellikle 45-50 yaşa kadar büyüklüğü sabit kalır. Foliküllerdeki epitelyal katlantılar kaybolur, foliküller belirginleşir ve amyloid cisimlerin sayısı artar. Bunlar prostatik involusyonunun başlangıcını gösterir. 45-50 yaşından sonra prostatta ya benign hiperplazi gelişerek ölüme dek hacmi giderek büyür ya da progresif olarak atrofi meydana gelir (1). 3
PROSTAT HİSTOLOJİSİ Prostat esas olarak fibromüsküler stroma ve bunlarla iç içe geçmiş glandüler epitelyal hücrelerden oluşmaktadır (6-8). Epitelyal Hücreler Epitel esas olarak tek katlı prizmatik ise de yer yer çok sıralı görünüş kazanır. Bez içinde çoğu yerde epitelden lümene doğru villöz veya papiller uzantılar bulunur. Glandüler yapıların belirgin bazal membranları vardır ve birbirinden fibromüsküler stroma ile ayrılmışlardır (7). Epitelyal glandüler yapılar yaklaşık 25 adet ekskretuar kanalla veru montanum ve mesane boynu arasındaki bölgede prostatik üretra tabanına açılırlar. Periferal zona ait glandüler yapılar veru montanumun distaline, santral zona ait olanlar ise veru montanumun proksimaline drene olurlar. Bu genel histolojik özelliklere sahip glandüler yapının içinde 4 temel hücre grubu bulunmaktadır (9). Kolumnar Sekretuvar Hücreler: Epitelyal hücrelerin en önemli bölümünü oluştururlar. Prostatik asit fosfataz (PAF) ve prostat spesifik antijenin sentezlendiği hücrelerdir ve androjen reseptörleri içerirler. Yalnızca prostat asinuslarında değil prostatik kanallar ve prostatik üretrada da bulunurlar. Sekretuar hücreler, granüler veya homojen sitoplazmadan zengin, sınırları belirsiz, uzun kolumnar hücrelerdir (9). Bazal Hücreler: Bazal membranda bulunan hücrelerdir. Bunlar sitoplazmadan fakir, iyi sınırlı küboidal veya kısa kolumnar hücrelerdir. Sekretuvar hücrelerden farklı olarak PAF ve PSA için boyanma göstermezler, keratin tip 4,5 ve 6 içerirler. Bu hücrelerin androjen reseptörleri de yoktur. Lokal regülatör maddelerin salgılanmasından sorumlu oldukları düşünülmektedir. Bazal hücrelerin sekretuvar hücreler ve ayrıca skuamöz, transizyonel ve müsinöz epitelyuma transforme olma yetenekleri vardır (9). Transizyonel Epitel: Ekstretuvar kanallarda ve üretrada bulunur (9). Endokrin-parakrin Hücreler: Normal prostatta az sayıdadırlar. Çok sayıda peptidin yapılmasından sorumlu hücrelerdir. Bu peptitlerden en iyi bilinen serotonindir. Diğerleri arasında kalsitonin ve somatostatin sayılabilir (9). 4
Stroma Stroma, fibröz ve müsküler dokudan yapılmıştır (7). Tüm prostat dokusunun %30-70 ini oluşturur. En belirgin olduğu yer anterior kısmıdır. Kapsül, glanda sıkı sıkıya yapışmıştır ve kollikulus seminalis düzeyinin altında, krista üretralis içinde lateral kitleleri birbirinden ayıran median bir septum ile devam eder. Müsküler doku esas olarak düz kastan yapılmıştır. Üretranın ventralinde bir düz miyosit tabakası fibromüsküler septum içindeki esas kas kitlesiyle birleşmek üzere kıvrım yapmaktadır. Buna ek olarak, bu yapının anteriorunda hilal şeklinde bir çizgili kas transvers olarak, derin perineal poşta inferiora doğru üretral sfinkter ile devam etmektedir. Buradan çıkan lifler, kollajen liflerle lateralde kapsüle yapışır. Diğer kollajen lifler ise posteromediale doğru geçerek prostatik fibromüsküler septumlar ve krista üretralisin septumuyla birleşmektedir (9). PROSTAT KANSERLERİ Genel Özellikler Prostat kanseri ABD de erkeklerde en sık görülen malignensi olup,bu populasyonda ki ölümlerin %10 undan sorumludur (10-13). Gelişmiş ülkelerin verilerine göre, prostat kanseri ikinci en sık tanı konulan ve dördüncü en sık ölüme yol açan malignite olduğu için dünya çapında önemli bir sağlık sorunudur (14-16). Elli yaşın üzerindeki erkeklerde prostat kanseri görülme sıklığı otopsi çalışmalarıyla %30 oranında bulunmuştur. Hastaların %75 i 75 yaş ve üzerindedir (12). Prostat kanseri erkeklerdeki kanserlerin başında gelip, bunu ikinci olarak akciğer kanseri izlemektedir (17). Ölüm oranlarıda bununla aynıdır. Siyah erkeklerde beyaz erkeklere göre 1,5 kat daha fazladır (11,12). Çoğu ülkede yaşla beraber insidenste artma vardır. Prostatik karsinomda hormonal faktörler de rol oynar. Hastalık puberteden önce hadım edilenlerde görülmez (10,18). Karaciğer sirozu nedeniyle hiperöstrojenizm izlenen olgularda ise görülme sıklığı düşüktür (12). %5-10 prostatik karsinom vakalarında genetik geçiş olduğu düşünülmüştür (12,14,19). Eğer bir erkeğin kardeşinde veya babasında prostatik karsinom varsa, bu kişide, normal populasyona göre kanser riski 2-3 kat daha fazladır (11,12). Diyet, veneryal hastalık, seksüel alışkanlık ve sigara içimiyle ilgili korelasyon izlenmemiştir (10,14). 5
Nodüler hiperplazi izlenen hastalarda veya bu yüzden transüretral rezeksiyon geçirenlerde prostatik karsinom gelişme riski ispatlanamamıştır ancak bu iki durum sıklıkla beraber izlenmektedir (10). Sıklıkla prostatik kanser teşhisi alan hastaların %75 i 65 yaş üzeridir fakat tümör genç erişkinlerde hatta çocuk ve adolesanlarda bile izlenebilir. Sıklığı yaşla beraber artar. Rastlantısal karsinom sıklığı %15 ile %70 arasında değişmekte ve buda direkt olarak hasta yaşı ve örnekleme ile ilgili olarak bulunmaktadır (10). Klinik Özellikler Prostat karsinomunda rektal muayene hem pratik hem de güvenilir metoddur (12,14). Ancak patolojik tanımlama önemlidir (12,20,21). Çünkü erken karsinomların fokal nodüler hiperplazi, granülomatöz prostatit, tüberküloz, infarkt veya lithiazis ile ayırıcı tanısının yapılması gerekir (10). Transrektal USG 5mm den küçük karsinomların bile (hipoekoik lezyon olarak ortaya çıkar) gösterilmesinde yararlıdır ancak %30 vakada atlanabilir. Bunlar izoekoik olarak görülen grup olup şu anda bunları ortaya koyacak herhangi bir alet yoktur (14). Prostatik spesifik antijen (PSA): Wang tarafından 1979 da tanımlanan glikoproteindir. Prostat asinüs epitelinden salgılanır. Kan düzeyleri günlük değişir. PSA 0-4 ng/ml ise normal, 4-10 ng/ml şüpheli, 10-20 ng/ml biyopsi endikasyonu, 20 ng/ml üzerinde ise de tümör kabul edilmektedir. PSA hastanın yaşıyla ve benign prostat hiperplazisinin volümü ile koşutluk göstermektedir. Yaş ilerledikçe artar (17,21,22). PSA duktus epiteli kaynaklı tümörlerde %100 artar. İyi diferansiye karsinomlar, az ve indiferansiyelerden daha çok PSA yapar (12,14,22). Yüksek sensitivite ve spesifiteye sahip olduğu kadar, hızlı, ucuz ve minimal invaziv bir testtir (11,12,14). PSA nın hafif yüksekliği nodüler hiperplazide de izlenmektedir, ancak seri takiplerde yükseklik devam etmekte ise biyopsi ile doğrulanmalıdır (3,10). Prostat karsinomlu hastaların hemen hemen yarısında PSA değerleri 10 mg/ml nin üzerindedir. PSA yüksekliği prostatitlerde, prostatik infarktlarda, prostatın majör travmasında, (iğne biyopsisi veya TUR gibi) izlenebilir ancak bu yükseklik geçicidir ve tedavi sonrası normal değerlere iner. Rektal muayene, transrektal USG ve serum PSA ölçümü üçlüsü erken prostatik karsinom açısından kuvvetli tanısal değer taşımaktadır (12,22). 6
Patolojik Özellikler Prostat karsinomu iki büyük grupta incelenebilir. Periferal duktus ve asinilerin adenokarsinomu (sekonder) ve Büyük duktusların karsinomu (primer). Bu morfolojik ayrım her iki tümörün de farklı orijinden köken aldığı inanışına göre yapılmaktadır. Ancak (daha önce memede olduğu gibi) bu histolojik yaklaşım, her iki paternin sıklıkla bir arada görülmesi özelliğine ters düşmektedir. Diğer bir alternatif yaklaşım ise, tümörün yapısını belirleyenin tümörün orjini değil de büyüme bölgesinin etkili olduğudur. Tümörlerin büyük kısmı ilk kategoriye aittir ve birçok çalışma, bu kategoriyi referans alarak tümörlerde grade leme, stage leme, prognoz ve tedavi protokolleri ortaya koyarak yapılmıştır. Bu iki majör tümör tip aynı anda prostatta görülmektedir, bunlar aynı neoplazmlarda kombine özellikler taşıyan nadir tümörlerdir (10). Periferal duktus ve asinilerin adenokarsinomu: Prostatik karsinomların genelde posterior lobda görüldüğü sıklıkla vurgulanmaktadır. Bu lobun sınırlarının değişik olmasından dolayı, bu yaklaşım esas olarak doğrudur. Bundan daha önemli bir gerçek ise prostatik karsinomların esas olarak periferal zondan posterior, lateral veya anterior olarak hastalığın geç dönemleri hariç periüretral bölümleri kapsayacak şekilde çıkmasıdır (14). Gros olarak tümörün görülmesi zor olabilir, ancak genellikle gri veya sarımsı renkte, düzensiz sınırlı, sert kitle şeklindedir (11). Mikroskopik olarak, prostatik adenokarsinom geniş bir spektruma sahip olup anaplastik tümörden, normal prostatik glanddan zor ayrımı yapılabilen iyi diferansiye neoplazmlara kadar uzanabilir. 4 majör yapısal patern vardır. Bunlar; orta büyüklükte glandlar, küçük glandlar, diffüz tek hücre şeklinde infiltrasyon ve kribriform paterndir (10). Orta büyüklükte glandlardan oluşan karsinom, bu glandların birbirinden ayrık bir araya toplanmaları, düzensiz sınırlı olmaları, stromanın belirsiz olmasından dolayı küçük büyütmede izlenebilir (11). Küçük glandlardan oluşan tümör küçük büyütmede ekspansif nodül şeklinde görülür, glandlar tek tek, düzgün, yuvarlak sınırlı ve küçük boyuttadır. Bu iki yapısal paternde, nükleer boyutta artma, irregülarite, hiperkromazi ve en önemlisi nükleol belirginliği gibi sitolojik anormallikler ek olarak izlenmektedir. Nükleol genelde kenara itilmiş ve sıklıkla multipl dır. Mitoz belirgindir ancak orta büyüklükte glandlardan oluşan iyi diferansiye tümörlerde nadir görülür (10,11). 7
Diffüz hücre infiltrasyonu şeklindeki tümör memenin invaziv lobüler karsinomunu andırır, kribriform patern ise memedeki karsinomun homoloğudur. Bunlara ek olarak son yıllarda ortaya konulan bir başka tip ise glomeruloid paterndir ve tümör hücrelerinde intralüminal yumak benzeri toplulukların olmasıyla karakterizedir. Atrofik prostatı taklit eden veya benign hiperplastik glandlara benzeyen iki zıt tümör tipi tehlikeli değişik kanser varyasyonlarıdır. İlki, atrofik değişikliklere sahip prostatik adenokarsinom olarak tanımlanır. Bu tümör, belirgin sitoplazmalı ve iri nükleollü hücrelerden oluşmaktadır. Bu hücreler maligndir, çünkü infiltratif büyüme paterni, nükleer genişleme, makronükleol göstermektedir. Çevrede sıradan karsinom izlenmektedir. İkinci varyant, psödohiperplastik prostatik adenokarsinom olarak adlandırılmıştır. Glandlar, benign glandları taklit eder, papiller yapı içerip dallanmalar gösterirler, corpora amylacea içerirler (10,21). Nükleer genişleme, makronükleol, mitoz, intraluminal kristaloid mevcudiyeti ve bazen çevrede PIN varlığı lezyonun tanımlanmasını sağlar. Bu paternler sıklıkla kombinasyon şeklinde görülürler. Bilinmesi gereken, ister tek bir patern isterse de kombinasyon şeklinde paterne sahip tümörde Gleason skorlama sisteminin uygulanmasıdır (10). Radikal prostatektomi vakalarının %75 ile %85 inde multipl tümör odakları mevcuttur. Bunlar genellikle gerçek multisentrisite olup, intraglandüler tümör yayılımı değildir (14). Santral yerleşimli tümörlerde, multisentrisite daha az görülen bir özelliktir. Bu tümörlerde perinöral alanlarda prostatik glandların bulunması sıktır. Bu bulgu malignensiyi destekleyen en önemli göstergedir ancak patognomik değildir.neoplastik glandları çevreleyen stroma hipersellülerdir ve bazofilik zemin içerir. Prostatik karsinomda intraluminal ve stromal kalsifikasyon görülebilir, bunlar benign prostatta daha az izlenen durumlardır. Özellikle orta büyüklükte gland paterni gösteren prostatik karsinomlarda daha sık olmakla birlikte, %10 ile %23 prostatik kanserde, glandüler lümenlerde morfolojik ve immünositokimyasal açıdan Bence Jones kritaloidlerine benzeyen protein kristaloidleri mevcuttur. Bu yapıların varlığı malignensiyi destekler ancak patognomik değildir. Benignlerde görülmesi ise, kanser açısından risk faktörü taşıdığını göstermez. Elektron prob x-ray mikroanalitik çalışmalar bunların inorganik sülfürden meydana geldiğini göstermektedir. Bu kristaloidler aynı zamanda metastatik odaklarda izlenmektedir. Glandüler lümende corpora amylacea bulunması benign lehine düşünmeyi ispatlamaz, bu birikim malign glandlarda da izlenebilir. Karsinom hücelerindeki sitoplazma genellikle granüler görünümde olup zaman zaman da berrak veya masif lipid birikiminden dolayı köpüklü olabilir. Eğer bu özellik geniş bir alanda 8
izleniyorsa, tümör makroskopik olarak sarı renkte izlenir, yumuşak olduğundan dolayı rektal muayenede tanımlanmasında zorluk yaratabilir. Özellikle metastatik odaklarda, mikroskopik olarakta tanımlanması zordur. Bu tümörün davranışı, zararsız mikroskopik özelliklerinin tersine agresif seyirlidir (10). Minimal adenokarsinom ve atipik küçük asiner proliferasyon (ASAP): Prostat iğne biyopsilerinde en sık karşılaşılan ve can sıkıcı problem, küçük atipik glandların görülmesidir. Bu glandüler yapılar şüphe uyandırıcıdır ancak karsinom için tanısal değildir. %4 ile %6 oranındaki prostatik biyopsiler ne benign ne de malign kategorisine sokulamamaktadır. Bu durumlarda yapılacak tek şey ise ikinci bir biyopsidir (14). Büyük duktusların karsinomu (primer): Normalde periüretral lokalizasyonda bulunan büyük duktuslardan köken alan prostatik karsinom grubudur. Sistoskopik olarak polipoid villöz veya infiltratif üretral komponentlerdir. Mikroskopik olarak, aşağıda görülen tipleri tanımlanmıştır (10). 1-Büyük (prostatik) duktus adenokarsinomu: Bu tümör, büyük dilate duktuslardaki malign değişime eşlik eden papiller odaklar ve sıklıkla berrak hücre değişiklikleriyle (mezonefroid) karakterizedir. Bazen, prostatik üretraya doğru pagetoid yayılım da tümöre eşlik eder. Daha önceleri böyle vakalar, bu bölgenin Paget hastalığı ve Bowen hastalığı olarak rapor edilmekteydi. Bu tümörlerin stageleri periferal duktal asiner karsinomlara göre daha ileri olmakla beraber kısa dönem survival hızları da daha yüksektir (21). Endometrial tip adenokarsinom da, prostatik artıklardan köken alan, büyük duktus adenokarsinomunun bir alt tipidir. Mikroskopik olarak yüksek psödostratifiye kolumnar epitelle döşeli glandlar ve papiller yapılar izlenmektedir. Mikroskopik ve immunohistokimyasal çalışmalar bu tümörün tamamen prostatik kökenli olduğunu desteklemektedir (10). 2-Primer transisyonel hücreli (üretelial) karsinom: Bu tümör tipi, üretradaki prostatik periüretral duktusların transisyonel hücrelerle döşeli olmasıyla açıklanmaktadır. Tüm prostat karsinomlarının %2 sinden azını oluşturur (14,21). Mikroskopik olarak mesane tümörünün homoloğudur. İğne biyopsisi veya TUR ile tanısı konulabilir. Ayırıcı tanıda mesane tümörünün prostata invazyonu akla gelmelidir (14,17). 3-Mikst adenokarsinom-transisyonel hücreli karsinom: Bu tümör 1 veya 2 nolu tümörlerin kombinasyonodur. Bazen tümöre daha önce sıralanan tiplerin yanında sıradan prostat adenokarsinomu da eşlik edebilir veya mesanenin transisyonel hücreli karsinomu 9
da eklenebilir. Periüretral glandlardaki atipik hiperplazi ve karsinoma in situ büyük duktus karsinomunun prekürsörleridir (10). Diğer mikroskopik tipler: Prostatik karsinomun birçok morfolojik tipi mevcuttur, bunlar sıklıkla periferal duktus ve asini adenokarsinom varyantlarıdır. a-nöroendokrin özellikler gösteren karsinom: Argentaffin argyrofil özelliklere sahip endokrin hücreler, seratonin, kalsitonin, bombesin ve/veya somatostatin immünoreaktivitesi gösteren hücreler ve sekretuar granüller %80 oranında normal veya hiperplastik prostat dokusunda izlenebilir (3,21). Bazı vakalarda, nöroendokrin hücreler, granüllerinin geniş ve eozinofilik olmasından dolayı morfolojik olarak Paneth hücrelerini taklit edebilir (17). Prostatik karsinomda ki nöroendokrin diferansiasyon kötü prognozla ilişkilidir (17,21,23). Bazı prostat karsinomları tipik veya atipik karsinoid tümörleri andırabilir. Bu tümörler PAP ve PSA ile kuvvetli pozitiftir, bu da tümörün gerçekte prostat bezlerinden kaynaklandığının bir göstergesidir (3,21). Diğer bir histolojik neoplazm ise küçük hücreli karsinomdur ki, akciğerdekinin aynısıdır. Bu tip, tek başına bulunabildiği gibi, sıradan adenokarsinomla da beraber izlenebilir (3,21). Bu tümörlerin sonucunda Cushing sendromu veya antidiüretik hormon sekresyonu izlenebilir. Endokrin diferansiasyon immunohistokimyasal veya yapısal özellikleri bakımından bazı vakalarda tanınabilir. Bu tümörün özelliği, çok sayıda apopitotik hücreler içermesi ve agresif özellik göstermesidir. Aynı neoplazmda morfolojik olarak değişik formlardaki nöroendokrin diferansiasyon izlenebilir (Paneth cell-like ve küçük hücreli gibi) (10). b-müsinöz (müsin sekrete eden) adenokarsinom: Bu tümör, çok miktarda intraselüler ve ekstraselüler müsin içermesiyle tanımlanabilir. Tümörün %25 veya daha fazlasında müsin içeriği izlenmelidir (3, 11,21). Kemik metastazları, hormona yanıtsızlık ve radyasyon terapisine duyarlılığının az olması bakımından sıradan adenokarsinomlardan ayrılmalıdır (14,21). Mikroskopik olarak memenin müsinöz karsinomuna benzer. Mikroglandüler, kribriform, comedo, solid, hipernefroid paternler görülebilir. PAP ve PSA genelde pozitiftir (3,10). c-taşlı yüzük hücreli karsinom: İntrasellüler müsin içeren bu tümör, solid, asiner veya ardı ardına sıralanmış tek hücre şeklinde invazyon yapmakta olup, taşlı yüzük hücrelerinden oluşur. Çok maligndir (11,17). Yapısal olarak hücrelerin intrastoplazmik lümenleri mikrovilliler ile döşelidir. TUR materyellerinde stromada lenfosit infiltrasyonu vardır (23). 10
d-adenoskuamöz karsinom: Bu vakaların bazıları kendiliğinden, bazıları da radyasyon terapisi veya hormonal terapi sonrası ortaya çıkan sıradan adenokarsinomlardır (17). e-skuamöz hücreli karsinom: Skuamöz hücreli karsinomun sade formu prostatta nadir görülür (22). Kendiliğinden veya hormon terapisi sonrası ortaya çıkabilir. Prostatik transisyonel hatta, iyi sınırlı nodül şeklinde görülür. Adenoskuamöz karsinomla ilişkilidir (21). f-adenoid bazal hücreli tümör: Bu tümör tükrük bezinin adenoid kistik karsinomunu andırır ve bunun analoğu olduğu düşünülmektedir. Ancak prostatta görülen bu tümörden hiçbiri progresif hal almamıştır. Mikroskopik olarak itme tarzında büyüme paterni, multinodülarite, çevrede fibromiksoid stroma, fokal bazal hücre hiperplazisi şeklinde izlenir (21). g-bazaloid karsinom: Çok agresiftir. Nadir görülür. Anal kanalın, üst solunumsindirim yolu bazaloid karsinomu ile aynı özelliklere sahiptir. Adenoid bazal hücreli tümörden ayrımı yapılmalıdır (17). Bu sıklıkla ayırt edilememekte olup, kafa karışıklığına sebep olmaktadır. Bcl-2 ekspresyonunun artması ve yüksek Ki67 indeksi bu iki antiteyi ayırmada yardımcıdır (10,21). h-lenfoepitelyoma benzeri karsinom: Nazofarengeal lenfoepitelyomanın analoğudur (17). ı-tubulokistik berrak hücreli karsinom: Kadın genital sisteminde görülen müllerian tip berrak hücreli adenokarsinom, prostatta da rapor edilmiştir. Bir başka vaka da, böbreğin berrak hücreli tümörüne benzer tümörün prostatta bulunmasıdır (10). j-sarkomatoid karsinom: Kötü prognozludur (17). Bu tümör değişik komponentler içerir. Bunlar sarkomatoid yapılar olup, nonspesifik iğsi hücreler, veya dev hücreler, kartilaj, kemik veya kas lehine değişimlerdir. Epitelyal komponent sıklıkla adenokarsinom tipinde olup skuamöz özellikler de içerebilir (11,14,17). Histokimyasal ve immünohistokimyasal bulgular: Genelde inanılan görüş prostat adenokarsinomlarının müsin sekret etmediğidir.bu görüş Mayer in müsinkarmin boyasının prostata müsin sekreti olmadığına dayandırılmıştır. Ancak diğer bir tarafta yaklaşık 2/3 prostat karsinomunda asit mucosubstance ile müsin varlığı gösterilmiştir. Rutin kesitlerde gland lümenindeki sekresyon bazofilik boyanmışsa, bu sekresyon kuşku uyandırmalıdır. Ve Alcian blue veya colloidal demir boyasıyla bu sekresyonun varlığı kolayca desteklenebilir. Bu sekresyon paterni normal prostat 11
dokusunda izlenmediğinden dolayı ayırıcı tanıda değerlidir. Malignensi açısından patognomik olmakla beraber, radyasyon terapisi sonrası ve adenosislerde de izlenebilir. Prostat epitelinde rutin olarak 2 tane demonstratif belirleyici vardır, bunlardan biri PAP diğeri PSA dır (11,22,24). Poliklonal veya monoklonaldırlar. Benign ve malign lezyonları ayırmada yararlı değildir ancak metastatik tümörlerde tümörün prostat orijinli olduğunu gösterir (14). Aynı zamanda indiferansiye vakalarda da pozitiftir. Ayrıca hormon terapisi alan vakaların takibinde de önemlidir (3). Bu belirleyiciler, kötü diferansiye prostatik karsinom ve transisyonel hücreli karsinomun ayırıcı tanısında 34βE12, Leu7, CK7 ve p53 ile beraber kullanıldıklarında yararlıdır (10,25). Diğer bir prostat ile ilişkili belirleyici ise prostat spesifik membran antijendir (PSMA). Bu membran bağlayıcı glikoprotein tüm prostat adenokarsinom tiplerinden eksprese edilir. Bu ekspresyon benign epitelden itibaren artmaya başlayıp high grade PIN ve adenokarsinoma kadar artış devam eder (10,14). Prostatik karsinomlar için yüksek sensitivite ve spesivite değerine sahip bir başka belirleyici ise P504S dir, sitoplazmik proteindir. Tümör diferansiasyonuyla ilgilidir, her zaman karsinomda bulunmaz, atipik adenomatöz hiperplazi ve PIN larda da izlenebilir. İğne biyopsilerindeki küçük karsinom odaklarının belirlenmesinde, psödohiperplastik ve köpüklü hücreli gland tümörleri gibi zor tümör tiplerinin tanımlanmasında önem taşır (10). Prostatik karsinom hücreleri genelde androjen ve progesteron reseptörleri ile pozitif boyanırken daha az oranda östrojen reseptörü pozitiftir. Her-2-neu proteini androjene bağlı prostat kanserlerinde, meme karsinomlarındakine benzer şekilde salgılanmaktadır (14). Prostat kanseri hücreleri low-moleküler weight keratin ile pozitif reaktivite verir. Ürotelial karsinomların tersine CK7 ve CK20 ile daha nadir pozitif reaksiyon verir. Leu7, EMA, catepsin D, glikoprotein A-80, PTH-related protein, gastrik asit proteinase, gasricsin ile de pozitif boyanır (10). 34βE12, high moleküler keratin olarak bilinir, prostat bezlerinin bazal hücrelerinde boyanır, tanıda yardımcıdır (3,14). Benign glandlarda mevcuttur adenokarsinomlarda yoktur (25,26). Prostat adenokarsinomları, normal prostat dokusu ile karşılaştırıldığında E- cadherin ve diğer hücre adezyon proteinleri catenin/e-cadherin kompleksleri prostat karsinomlarında normal prostat dokusuna göre azalmış miktarda salgılanmaktadır (10,27-36). Karsinomlarda, immünoreaktivitenin derecesi, Gleason grade ile belirlenen diferansiasyon derecesi ile ilişkilidir (10,14). 12
İntraepitelyal Proliferatif Lezyonlar Prostat, memede olduğu gibi intraepitelyal atipik proliferatif değişiklik gösterebilir. Günümüzde hala, özellikleri, terminolojisi ve önemi açısından belirsizlikler vardır. 2 majör kategoriye ayrılmıştır. Birincisi, yapısal olarak normal olan yapılardaki sitolojik sapmalar, diğeri ise yapısal açıdan bozuk olan dokulardaki glandüler yapılardaki sitolojik özelliklerdir (10). Prostatik intraepitelyal neoplazi (PIN): PIN günümüzde prostatik duktus ve asinilerdeki değişiklikleri tanımlayan, bir terim olup intraduktal veya duktal asiner displazi terimleriyle de bilinmekteydi (14). Sıklıkla multisentriktir. 3 grade e ayrılmıştır (3,10). Bu ayrılma şu kurallara göre yapılmaktadır; hücresel gruplaşma, stratifikasyon, nükleer genişleme, pleomorfizm, kromatin paterni ve nükleol belirginliği. Bu 3 grade (I, II ve III) günümüzde iki kategoriye ayrılmaktadır (14,21,37). Düşük grade PIN; grade I ve II yi içerir, yüksek grade PIN, grade III ü içerir. Yüksek grade PIN ı düşük grade den ayırmada ki anahtar nokta nükleer özellikler ve yapısal özelliklerdir (11,14,17,21,38). PIN ın morfolojik varyantları, yapısal olarak, mikropapiller, kribriform, flat/atrofik özellikte olup, sitolojik olarak ise inverted (hobnail) veya köpüklü hücreli tiptedir (11,17). Radikal prostatektomilerin %58 ile %100 ünde PIN mevcuttur. Yüksek grade PIN ile adenokarsinom arasındaki ilişkiden dolayı, patolojik raporlarda PIN ın belirtilmesi önem taşır (38). Atipik adenomatöz hiperplazi: Adenozis olarak da bilinir. Küçük büyütmede, kompleks ve dağınık gruplar halindeki gland yapılarından dolayı iyi diferansiye (Gleason grade 1-2) adenokarsinoma benzer, ancak nükleol belirginliği ve nükleer anormallik yoktur (11,17,39). Sıklıkla mikroskopik bulgudur ancak kitle şeklinde de izlenebilir (17). Gerçekte genetik ve moleküler özellikler her iki grupta birbirine çok az benzer. Eğer iki durumu ayırt etmede şüpheye düşülürse konservatif yaklaşım uygulanmalıdır (40). Histolojik İnceleme Prostatik dokuları incelemek için bir çok değişik iğne ve punch biyopsi yöntemleri kullanılmaktadır. Genellikle 14 çaplı iğne en sık kullanılan olmakla beraber son yıllarda 18 çaplı iğne ile yapılan biyopsiler popüler olmuştur. Bunlar ya perineal 13
yada transrektal olarak uygulanır. Genelde 6 spesmen incelenir. Eğer atipik özellikler bulunmuşsa, aynı bölgeden atlanarak 3 biyopsi alınmalıdır. İğne biyopsisi sonrası tümör implantasyon riski çok düşüktür (10,14). TUR spesmenleri, periferal bölgedeki glandların veya santral bölge yerleşimli nadir görülen tümörlerin gösterilmesi açısından yararlıdır (14). TUR spesmenlerinde karsinomun saptanması, örneğin miktarıyla da ilgilidir. 5 blok veya 12 gram miktarında seçilen materyalin tümörü %90 oranında tespit ettiği görüşü benimsenmiştir. 8 blok halinde inceleme yapılır ise bu oran %98 e kadar çıkmaktadır.frozenda prostatik karsinomun değerlendirilmesi tam sonuç verir. Kullanılan ana kriterler; yapısal bozukluk ve perinöral invazyondur. Frozen kesitler ve imprintler lenf nodu metastazı yönünden de güvenilir sonuç verir ancak %10 dan %15 e kadar yanlış negatif sonuç izlenebilir (10). Radikal prostatektomi materyali, ya tamamı takibe alınarak yada standart ölçülerde haritalama yapılarak takibe alınır (15,41). Stage leme ve Grade leme Prostat karsinomu genel olarak klinik, latent ve occült tiptedir. Klinik tümör lokal semptom ve işaretler verir, latent (insidental) olan, klinik olarak saptanmaz, otopsilerde ve hiperplazi için yapılan prostatektomi materyallerinde görülür, occult olanlarda ise, klinik olarak primer tümör saptanamaz, ancak uzak metastazları ile ortaya çıkar. Stage A tümör, daha önceki klasifikasyondaki, gizli tümöre tekabül eder. Stage B tümör, klinik olarak teşhis edilen ancak kapsül ile sınırlı tümördür. Stage C tümör, kapsül dışına çıkmıştır. Stage D tümör, uzak metastazlar gösterir. Bunların alt gruplara ayrımı ise tümör miktarına, yayılımına, MR ve USG ye göre yapılır. Bu ayrım klinik ayrımdır ve patolojik stage lemeden ayrı tutulmalıdır. (10). Mikroskopik grade leme sistemi Gleason a göre yapılmaktadır. Bu sistem Vaterans Admınıstration Cooperative Urology Research Group tarafından bulunmuş olup yıllardır kullanılmaktadır. Küçük büyütmede, glandüler diferansiasyon ve büyüme paterni ile tümörün stroma ile ilişkisine göre yapılmaktadır (14,42). Predominant tümör paterni 1 ile 5 arasında grade lenir. Sekonder tümör paterni de benzerdir ve iki skorun toplanması ile Gleason skor elde edilir. Eğer tümör aynı paterne sahipse (sadece primer tümör varsa) iki numara son skoru bulmak için 2 ile çarpılır (14,17). Toplam skor 2 den başlar (42). 14
Biyopsiler ile prostatektomi spesmenleri arasında tümör grade i açısından iyi bir korelasyon vardır ancak %30 ile %45 vakada grade de yükselme varken %5 vakada düşme vardır (10,43). Prostatik adenokarsinom mikroskopik olarak, PAP ve PSA seviyeleri ile, klinik ve patolojik stage leme ile, apopitotik cisimlerin sıklığı ile, p53 ekspresyonu, survival hızı, ve terapiye yanıt ile korelasyon göstermektedir. Gleason grade leme sistemi ile mortalite hızı birbirini etkilemektedir. Gleason skor 2-4; düşük grade, 5-7; orta grade, 8-10 ise yüksek grade tümördür. Skore 2 den 4 e kadar olanlarda agresif hastalık neredeyse hiç görülmezken, skore 8 ile 10 arasında sıktır (12,17). Gleason Mikroskopik Grade leme Sistemi Gleason derecelendirme sisteminde 5 ana patern vardır. Gleason 3 paterni 3 alt gruba, 4 ve 5 paternleri ise 2 alt gruba daha ayrılmaktadır (42). Buna göre; 1: Tek, ayrı, uniform glandlar sıkıca bir araya gelerek kitle yapmış, genelde yuvarlak, tümör sınırları belirgin. 2: Tek, ayrı, daha az uniform glandlar, stromayla hafifçe ayrılmış, tümör sınırları daha az belirgin. 3a: Tek, ayrı, değişik çaplarda glandlar, genellikle irregüler olarak birbirinden ayrılmış, düzensiz sınırlı tümör. 3b: 3a ya benzer, daha küçük glandlar veya küçük hücre grupları halindeler. 3c: Papiller veya dağınık kribriform tümör, keskin sınırlı yuvarlak kitle (papiller intraduktal tümör). 4a: Düzensiz sınırlı, düzensiz infiltrasyon gösteren glandüler tümör (14). 4b: 4a gibi, büyük soluk (hipernefroid) hücreler (44). 5a: Keskin sınırlı, yuvarlak, neredeyse tamamen solid kribriform tümör kitleleri, genelde santral nekroz mevcut (komedokarsinom). 5b: Adenokarsinomu tanıtacak kadar gland formasyonu veya vakuoller içeren düzensiz sınırlı anaplastik karsinom (3,10,14). 15
Çalışmamızda Kullanılan İmmunohistokimyasal Belirleyiciler E-cadherin: Cadherinler, kalsiyum bağımlı interselüler adezyondan sorumlu olan bir transmembranöz glikoprotein ailesidir (29,31,32,45-53). İlk olarak, fare teratokarsinomunun bu hücreler arasındaki interselüler adezyonu bloke edebilen bir hücre zarı fraksiyonundan hazırlanan antikorlarla tanımlanmışlardır. Cadherinleri kodlayan komplementer DNA ların (cdna) nükleotid dizilerinden elde edilen amino asit dizilerinin analizi, bütüncül zar proteinleri olduklarını ve uzunlukları boyunca ortak dizileri paylaştıklarını göstermiştir, aralarındaki dizilerde ortalama homoloji %50 ile %60 aralığındadır. Çeşitli cadherinlerin cdna klonlaması bildirilmiştir ve cadherinler integrin ve immünoglobulin üst ailesininkinden tamamen farklı bir gen ailesini temsil ederler (51,54). Cadherinler, E-cadherinler de dahil, immünolojik olarak immünolojik özellikler ve doku dağılımı açısından birbirinden farklı olan 10 dan fazla alt sınıfa ayrılırlar (45,52). Hücre agregasyonu (kümelenme) deneyleri, bu moleküllerin hücrehücre bağlanmasında alt sınıf özelliklerine sahip olduğunu ve selektif hücre adezyonlarına dahil olduklarını ortaya koymaktadır (51,55) Cadherin hakkında yapılan araştırmalar esasen, deney hayvanlarının kullanıldığı gelişimsel biyoloji alanında yürütülmüştür ve embriyodaki birçok morfogenetik olay ile cadherin ekspresyonunun eşsiz yer-zaman modeli arasında bir korelasyon olduğunu göstermiştir (56). Cadherinler Ca2+ varlığında homofilik etkileşim yoluyla hücreleri sıkı bir şekilde bağlarlar ve başka adezyon sistemlerinin inaktivasyonunun, cadherinler fonksiyon gösterirken hücre-hücre adezyonu üzerinde küçük bir etkisi vardır (29,31,32,45-52). Kanser hücrelerinin interselüler adezyonu ve metastaz: Kanserin yayılması ve metastaz süreci, spesifik tümör hücreleri ve konakçı özellikleri olan enzimatik proteolizis, hücre motilitesi ve hücre adezyonunu içeren kompleks bir ardışık aşamalar dizisinden oluşur. Hücre bölünmesi ve hücre motilitesinin elde edilmesi metastatik prosesin ilk adımlarını etkileyebileceği için, kanser hücrelerinin karşılıklı hücre adezyonunun olası etkisini araştırmak önemlidir. E-cadherinin kanser hücrelerinin interselüler fiziksel adezyonunda önemli bir rol oynadığı kabul edildiği için, E-cadherin ekspresyonunun veya işlevinin bastırılması kanser hücrelerinin primer lezyondan serbest bırakılmasını tetikleyebilir (51). Kanser hücrelerinde e-kadherin ekspresyonu: Hitoshi Shiozaki ve ark.nın (51) yaptığı ilk araştırmalarda, kanser dokularının E-cadherin proteini ekspresyonu, immünohistokimyasal açıdan incelenmiştir. Standart bir avidin-biyotin-peroksidaz 16
kompeksi yöntemi kullanarak, E-cadherin ekspresyonunun özofagus, mide ve meme kanserleri dahil çeşitli organ kanserlerinin %45,5 inde azaldığını bildirmiştir (57). Başka araştırmacılar in vitro hücre hatlarında ve in situ karsinomlarda çeşitli ekspresyon modelleri bildirmişlerdir. Ancak kanserli olmayan epitelyal hücreler enflamasyonlu dokularda veya kansere bitişik bir alanda bile hücre-hücre sınırlarında stabil ekspresyon gösterirler. Bu gözlemler, E-cadherinin bozulmuş ekspresyonunun, malign transformasyonlu hücrelerin bir karakteristiği olduğunu ortaya koymaktadır. E- cadherin ekspresyonundaki bu azalma artık, cadherin peptidlerinin proteaz bölünmesi ve E-cadherin yapısal genindeki mutasyonlar veya E-cadherin geninin transkriptlerinde bir bozulma veya bastırılma olarak kabul edilmektedir. E-cadherin geninin bulunduğu 16q alelik kaybı ve translasyonel bozukluk da insan kanserlerinde anormal E-cadherin ekspresyonunun olası mekanizmaları olarak bildirilmiştir (58). İlginç olan şu ki, patolojik incelemeler tümörlerin çoğunluğunun, heterojenöz bir şekilde, azalmış E- cadherin ekspresyonuna sahip olduğunu göstermiştir. Çok metastatik hücrelerin, hücre kültürü koşullarına bağlı olarak kolayca çeşitlilik gösteren stabil olmayan bir E- cadherin ekspresyonuna sahip olduğu bildirilmiştir. Mareel ve ark. ları (59), çıplak farelerde MDCK (Madin-Darby canine kidney ) hücrelerinin E-cadherininin in vivo ortamda tersine çevrilebilir bir şekilde aşağı yönde düzenlendiğini göstermiştir. Dolayısıyla, heterojenöz E-cadherin ekspresyonu, yalnızca tümör heterojenliğinden değil aynı zamanda in vivo ortamda bir klonda stabil olmayan ekspresyondan da kaynaklanabilir (51). E-cadherin ve tümör diferansiyasyonu: İmmünohistokimyasal araştırmalarda, diferansiye tipte tümörler olarak sınıflandırılan, epitelyal morfolojiye sahip tümörlerde yüksek miktarda cadherin ekspresyonu görülürken, diferansiye olmayan tipte tümörler olarak sınıflandırılan, yayılan morfolojiye sahip tümörlerde bu moleküllerin ekspresyonu daha az görülür. E-cadherin ekspresyonunun az olması ile tümör diferansiyasyonu kaybı arasında istatistiksel açıdan anlamlı bir korelasyon vardır. Diğer bir deyişle, E-cadherin ekspresyonu veya fonksiyonu bozulduğunda artık epitelyal yapılar oluşmaz. Bu gözlemler cadherinlerin, doku morfolojisinin önemli belirleyicileri olduklarını öne süren in vitro deneylerle tutarlıdır. Mc Neil ve ark. ları (60) ise E- cadherinin, hücre polaritelerinin oluşmasında önemli bir faktör olan Na+, K+- ATPase in polarize dağılımına sebep olduğunu bildirmiştir (51,60). E-cadherin ve kanserin yayılması: E-cadherin ekspresyonunda bozukluk sıklıkla, morfolojik derecede, yayılma özelliği ve lenf düğümü tutulumu ile tanımlanan 17
agresif histopatolojik özelliklere sahip tümörlerde gözlemlenir. Azalan E-cadherin ekspresyonunun sıklığı, genişleyerek büyüyen tümörlere kıyasla infiltratif (komşu dokuya yayılan) büyüme görülen tümörlerde daha yüksektir. Bu gözlemler, E-cadherin fonksiyonunun hücre davranışı üzerindeki etkisinin değerlendirebildiği in vitro araştırmalarla desteklenmektedir. Bu testler, kolajen jel, embriyonik civciv kalbi dokusu ve organotipik kesit kültürü kullanılan in vitro yayılma testini içerir. Söz konusu araştırmalar arasında, Behrens ve ark. ları (61) Madin-Darby köpeği böbrek epitelyal hücrelerinin, E-cadherinlerinin antikorlarla inaktive edilmesi halinde kolajen jele yayılabildiğini göstermiştir (51,61). Frixen ve ark. ları (58) da birçok insan karsinom hücresinin yayılma özelliğinin, fare E-cadherin cdna transfeksiyonu ile bastırıldığını bildirmiştir. İn vivo hayvan modelleri de bu histopatolojik gözlemi desteklemektedir (51,59). E-cadherin ve kanser metastazı: Hitoshi Shiozaki ve ark.nın (57) yaptığı çalışmalarda gastrik ve kolorektal kanserler dahil bazı kanserlerde, E-cadherin ekspresyonu ile uzak metastaz arasında belirgin bir korelasyon gözlenmemiştir. Dahası, primer tümörlerin çoğunluğunda ve gastrik kanserin karaciğer metastatik bölgelerindeki bütün tümörlerde E-cadherin proteini ekspresyonunun mevcut olduğunu göstermişlerdir. Bu gözlemleri kanser hücrelerinin ayrılması açısından izah etmek zor görünebilir. Genel olarak, hematojenöz karaciğer metastazın sıklığı, lenf düğümü metastazlarınınkinden daha düşüktür ve iyi diferansiye karsinomların karaciğer metastazı ile ilişkili olması, lenf düğümü metastazıyla ilişkili olmasına kıyasla aslında daha sık görülen bir durumdur. Peki o zaman, E-cadherin tutulan protein ekspresyonu görülen iyi diferansiye karsinom, karaciğerde neden metastaz yapar? Tutulan E- cadherin ekspresyonuna sahip bu tümör hücrelerinin nasıl metastaz yaptığını açıklamak için aşağıdaki hipotezler geliştirilmiştir. E-cadherin ekspresyonu, daha önce belirtildiği gibi, bazı tümörlerde stabil olmayabilir ve ekspresyon, embriyoda olduğu gibi, metastazlarını başlatmak için kümeler halindeki belirli popülasyonların ayrılmasını tetikleyerek, lokal olarak veya geçici olarak ortadan kalkabilir (51,56). İmplantasyon bölgelerinde, aynı hücrelerde yine E-cadherin ekspresyonu görülebillir veya yalnızca cadherin pozitif hücreler nihayetinde implante olabilir. Stabil olmayan E-cadherin azalmasının kan damarı invazyonu sürecinde primer lezyondan serbest bırakılma ve ayrılma üzerinde bir rol oynadığı iddia edilmektedir ancak fiili metastazın oluşumu söz konusu olduğunda tam tersi söz konusudur yani E-cadherin ekspresyonu, metastatik odak olarak bağlanma ve büyüme açısından daha lehte gibi görünmektedir. Metastatik 18
hücrelerin, ekstravasasyon (damarlardan çıkma) sonrası parenkimal hücrelere bağlanmak için hücre adezyon sistemlerini kullandığı açık olduğu için, metastatik hücrelerin, organ parenkimal hücreleri ile adhesif etkileşimleri daha önce düşünüldüğünden daha önemli olabilir. Tümör-parenkimal hücre adezyonunun, spesifik organlara metastazın öncelikli olmasındaki rolünü incelemek için, hücre adezyon araştırmaları yapılmaktadır. Bu araştırmalar çoğu tümör sisteminde yüksek düzeyde metastatik olan hücrelerin, hedef organ parenkimal hücrelerine, hedef olmayan organ parenkimal hücrelerine kıyasla daha yüksek oranda veya daha geniş ölçüde adhezyon sağladığını ortaya koymaktadır. Karaciğer metastazı durumunda, yeterli miktarda E- cadherin ekspresyonunun olduğu hepatositlere bağlanmak E-cadherin pozitif hücreler için lehte olacaktır, bu, yeni mikro ortamlarında varlıklarını sürdürmelerini sağlayacaktır. Bu iddiaları doğrulamak için başka araştırmaların yapılması gerekmektedir (51). Önceki raporlar, tümör hücrelerinin normal olarak fonksiyon göstermeyen immünoreaktif E-cadherini eksprese ettiğine ilişkin başka bir olasılığı ortaya koymuşlardır (62). E-cadherinle ilişkili sitoplazmik alt birim proteinleri: Hem Hitoshi Shiozaki ve ark.nın (57) hem de Shimoyama ve ark. larının (63) yaptığı araştırmalarda, bazı karsinom alt setlerinde E-cadherin ekspresyonunun mevcut olduğu ancak kapalı kontaklar oluşturamadıkları ve seyrek olarak invaziv oldukları tespit edilmiştir. Gastrik karsinomlarda, önemli miktarda E-cadherin eksprese eden ancak asla multisellüler kümeler oluşturmayan ve yoğun bir şekilde yayılan bir karakteristik tümör grubu (örneğin, taşlı yüzük hücreli karsinomu) vardır. Bu fenomen belirli karsinomlarda, hücrelerin E-cadherin fonksiyonunu bastıran bazı mekanizmalara sahip olabileceğini ve cadherin varlığında bile, interselüler adezyonu bozabileceğini akla getirmektedir (51,63). Yakın zamanda yapılan araştırmalar, cadherin fonksiyonundan ve cadherin peptidazlarının proteaz bölünmesinden sorumlu sitoplazmik mekanizmanın imha edilmesi dahil, çeşitli mekanizmaların varlığına işaret etmiştir.transmembranöz cadherinler ile sitoiskeletin aktin lifi arasındaki zincir güçlü hücre-hücre adezyonu oluşturmak için gereklidir. Bu zincir, hücre-hücre adherens kavşağında bulunur ve bu zincire, kateninler, vinkulin ve aktin dahil kavşağın birçok ilişkili alt birim proteinleri aracılık eder. Kateninler, iyonik olmayan deterjan tarafından cadherin ile aynı anda immünopresipitasyon uygulanan ve moleküler ağırlıklarına göre α-(102kda), β- (88kDa) ve γ-(80kda) katenin olarak sınıflandırılan, kadherinle ilişkili bir sitoplazmik proteinler dizisidir. E-cadherinin sitoplazmik alanı, hepsi adhezif fonksiyon için 19
esansiyel olan α-katenin, β-katenin ve γ-katenin/plakoglobin ile kompleksler oluşturur. Dahası, kateninler, cadherini Na+/K+-ATPase gibi başka bütüncül membran proteinlerine veya fodrin veya ankirin gibi sitoplazmik yapılara bağlar. Bu, cadherinin sitokortikal bir ağın parçası olduğunu ve cadherin fonksiyonlarının, ilgili moleküller dikkate alınmadan tam olarak değerlendirilemeyeceğini göstermektedir (28,32,46,48,51,52,64). CD10: Nötral endopeptidaz (NEP) 24,11 (neprilisin, enkefalinaz, CD10, EC 3.4.24.11), prostat, böbrek, bağırsak, endometriyum, böbreküstü bezleri ve akciğer dahil çok sayıda doku tarafından normal olarak eksprese edilen bir Mr 90000-110000 hücre yüzeyi metalopeptidazıdır (65-70). CD10 geni kromozom 3q21-q27 üzerindedir, 80kb dan uzun ve 24 eksondan oluşmaktadır (71). CD10 nun molekül ağırlığı 100kD civarındadır (69-73). Bu enzim, hidrofobik amino asitlerin amino tarafındaki peptid bağlarını böler ve atriyal natriüretik faktör, madde P, bradikinin, oksitosin, löenkefalin ve metenkefalin, nörotensin, bombesin, endotelin-1 ve bombesin benzeri peptidler dahil fizyolojik olarak aktif olan çeşitli peptidleri inaktive eder. Nötral endopeptidaz, reseptör bağlama ve sinyal transdüksiyonu için elverişli olan peptidin lokal konsantrasyonunu azaltır. Nötral endopeptidazın biyolojik işlevinin organ-spesifik olduğu düşünülmektedir. Santral sinir sisteminde NEP, enkefalinin aracılık ettiği analjeziyi düzenler. Böbrek ve vasküler epitelyumda, dolaşan atriyal natriüretik faktörün seviyelerinin düzenlenmesine katkıda bulunur ve akciğerde, madde P gibi enflamasyona aracılık eden taçikininleri modüle eder. Endometriyumda NEP, ovulasyon döngüsünün belirli aşamalarında endometriyal arteriyollerin vasokonstriksiyonuna sebep olan endotelin-1 i düzenler. Ayrıca NEP, fibroblastlar ve bronşiyal epitelyal hücreler için kuvvetli mitojenler olan bombesin benzeri peptidleri hidrolize ederek, selüler proliferasyonun kontrol edilmesiyle de ilişkilidir (65-66). Azalan NEP, hücre yüzeyinde daha yüksek peptid konsantrasyonlarının oluşmasına izin vererek, peptidin aracılık ettiği proliferasyonu teşvik edebilir ve neoplazinin gelişmesini veya ilerlemesini kolaylaştırabilir (65). Prostat kanserlerinde, androjene hassas prostat kanseri hücrelerinde NEP proteini ekspresyonu görülür ancak androjenden bağımsız prostat kanseri hücrelerinde görülmez. Dahası, NEP ekspresyonu prostat kanseri hücrelerinde androjenle transkripsiyonel olarak aktive edilir ve androjenin çekilmesiyle azalır (65,74-76). Prostatik malignansta nöroendokrin farklılaşması, zayıf bir prognoz, tümör ilerlemesi ve tümörün androjen bağımsızlığı ile ilişkilendirilmektedir. 20