SSS ve LÖSEMİ Dr. Ülker Koçak
LÖSEMİDE SSS HASTALIKLARI 1. Meningeal lösemi 2. Altta yatan malignansiye veya sekonder etkilerine bağlı - Serebro vasküler komplikasyonlar (İK kanama, sinovenöz tromboz, serebral infarkt) - Enfeksiyon 3. Tedaviyle ilişkili SSS hastalıkları - İlaçlara bağlı nörotoksisite (Diffüz nekrotizan lökoensefalopati, PRES) - Serebellar dejenerasyon (ARA-C) - Parankimal atrofi - Radyoterapiye bağlı komplikasyonlar (Lökoensefalopati, mikroanjiopati, sekonder beyin tümörleri) Laningham FH et al. Neurorad 2007
MENİNGEAL LÖSEMİ PATOGENEZ Lösemik hücrelerin SSS e nasıl girdiği? Olası yollar: - Hematojen yayılım Kafatası Kİ den köprü venlerle subaraknoid boşluğu geçiş Koroid pleksus yoluyla BOS a geçiş Serebral parankimin beyin kapillerleriyle invazyonu Periferde blast varsa SSS hemorajisi veya TLP ile iatrojenik - Direkt yayılım Leptomeningslerin kafatası kemik lezyonlarından direkt infiltrasyonu Malign hücre kitlelerinin (kloroma) intervertebral foramina yoluyla ekstradural boşluğa geçişi Lösemik hücrelerin sinir kökleri boyunca yerleşip nöral foramina yoluyla subaraknoid boşluğa geçişi
MENİNGEAL LÖSEMİ KLİNİK Genellikle asemptomatik İrritabilite, olağan dışı kilo alımı İntrakranial basınç artışı semptomları (sürekli başağrısı, kusma, letarji, diğer mental değişiklikler) Kranial sinir felçleri (en sık III, V, VI, veya VII) SSS hemoraji semptomları (nöbetler, bilinç değişiklikleri, başağrısı, nörolojik defisit) Spinal kord bası semptomları (sırt ağrısı, güçsüzlük, parestezi, mesane disfonksiyonu) Görme ile ilgili değişiklikler
MENİNGEAL LÖSEMİ TANI Fizik inceleme, göz dibi muayenesi BOS sitospin preparatları mikroskobisi Kuşkulu morfoloji varsa tdt boyası MR Multicolor flow sitometri PCR Diğer (FISH, IL-15, Solubl IL-2R, Neopterin)
APL de OPTİK SİNİR TUTULUMU 54 yaş kadın görme bulanıklığı, 3 yıl önce APL tedavisi almış Bilateral papil ödemi ve hafif retinal kanama odakları BOS CNS3 Ko MW et al. J Neurol Sci, 2008
SİTOSPİN CNS1 = Nontravmatik LP, sitosantrifüjde blast yok CNS2 = Nontravmatik LP, BOS ta 5 lökosit/µl ve sitosantrifüjde tanımlanabilir blastlar (minimal meningeal lösemi) CNS3 a. Nontravmatik LP, BOS ta > 5 lökosit/µl ve sitosantrifüjde tanımlanabilir blastlar b. Nonhemorajik serebral kitle veya kloroma veya kranial sinir paralizisi ve sitosantrifüjde tanımlanabilir blastlar TLP = BOS ta > 10 eritrosit/µl veya makroskopik kan TLP + (blast olan TLP) TLP - (blast olmayan TLP) Burger B et al, JCO,2003
CNS3 Laningham FH et al. Neurorad 2007
AML Meningeal Tutulum Laningham FH et al. Neurorad 2007
TLP Laningham FH et al. Neurorad 2007
MENİNGEAL LÖSEMİ SIKLIK BFM-95 (n: 2169) Tanı anında CNS1 1717 (% 79.5) CNS2 112 (% 5.2) CNS3 64 (% 3.0) TLP + 148 (% 6.8) TLP - 119 (% 5.5) Möricke A et al. Blood 2008 BFM-Gazi - Tanı anında 4 /140 % 2.8 Kocak U & Gursel T et al. Pediatr Hematol Oncol 2012 Tanı anında CNS2 % 15-20 CNS3 % 3 Laningham FH et al. Neurorad 2007
Travmatik LP/Kanlı LP TLP BOS ta > 10 eritrosit/µl Kanlı LP BOS ta > 500 eritrosit/µl LP sırasında BOS a kanama mekanizması? - İğnenin fazla derine gitmesi (overinsertion) vertebral venöz pleksus laserasyonu veya Kİ ve kandan BOS kontaminasyonu - LP düzeyindeki sinir kökleri boyunca küçük radiküler damarların yaralanması (giriş uygun bile olsa)
Travmatik LP/Kanlı LP - Lösemik blastların SSS e seeding i - İzleyen İT tedavilerin tekal kesenin kollapsı nedeniyle zorlaşması (BOS toplanması, hematom oluşumu, skar, subaraknoid membranın segmentasyonu sonucu) - CNS3 tablosunun maskelenmesi
MENİNGEAL LÖSEMİ CNS3 hastalarla TLP + hastaların ayrımı Travmatik ponksiyon nedeniyle kanlı olan BOS hemen santrifüj edildiğinde üstte kalan sıvı renksiz ve giderek berraklaşır ve yeni bir tüpe alınan BOS un kansız olduğu görülür BOS ve periferik kan lökosit dağılımını karşılaştır, BOS ta blast dağılımı periferden fazla CNS3 BOS ve periferik kanda eritrosit/ lökosit oranını karşılaştır Oran BOS ta perifere göre düşükse CNS3 Burger B et al. JCO,2003
Travmatik LP/Kanlı LP Risk Faktörleri Howard SC et al. JAMA, 2002
Travmatik LP/Kanlı LP Risk Faktörleri Howard SC et al. JAMA, 2002
Travmatik LP/Kanlı LP Risk Faktörleri Howard SC et al. JAMA, 2002
TLP DEĞİŞTİRİLEMEYECEK RİSK FAKTÖRLERİ Pui CH, Howard SC. Lancet Oncol, 2008
TLP DEĞİŞTİRİLEBİLECEK RİSK FAKTÖRLERİ Pui CH, Howard SC. Lancet Oncol, 2008
DİĞER TANI YÖNTEMLERİ - MR A. 4 yaş erkek sol optik sinirde asimetrik kalınlaşma ve hafif tutulum B. 5 yaş erkek akut körlükle geliyor, 3 yıldır tedavisiz izlenmekte; bilateral subretinal tutulum ve retinal ayrılma Kembhavi SA et al. Indian J Radiol Imaging, 2012
MR A. 11 yaş erkek Ph (+) ALL alt ekstremitede güçsüzlük; torasik kloroma B. 6 ay erkek AML uriner retansiyona neden olan kord kompresyonu Laningham FH et al. Neurorad, 2007
FLOW SİTOMETRİ Tageja N et al. Chemotherapy, 2010
FCM ile SSS TUTULUMUNA GÖRE RELAPS ve OS Martinez-Laperche C et al. AJH, 2013
PCR Pine SR et al. J Mol Diag 2005
PCR Pine SR et al. J Mol Diag 2005
FISH Tanı anında TLP + (16 eritrosit, 1 lökosit) olduğu için SSS tutulumu BOS taki hücrelerde PML-RARα füzyon geni ile konfirme edilmiş Collins C et al. PBC, 2010
IL-15 EKSPRESYONU Cario G et al. JCO 2006
sil-2r Lee W et al. Ann Clin Lab Sci, 2005
Neopterin Belen FB et al. Dis Mar, 2012
TEDAVİ Sistemik tedavi İntratekal tedavi Kranial XRT Pui CH et al. NEJM, 2009
SİSTEMİK TEDAVİ Kortikosteroidler: prednizolon vs dexa HDMTX: Doz L-asparaginaz: Erwinia vs E-coli Thiopurinler: MP vs TG Pui CH et al. NEJM, 2009
İNTRATEKAL TEDAVİ - MTX, TIT - ARA-C, TIT
TIT vs IT EFS ve OS Richards S et al, PBC, 2013
IV MTX ve TIT ile EFS ve OS Richards S et al, PBC, 2013
IV MTX ve IT ile EFS ve OS Richards S et al. PBC, 2013
İT TEDAVİ OPTİMİZASYONU Pencil point spinal iğneler
İT TEDAVİ OPTİMİZASYONU Pui CH, Howard SC. Lancet Oncol, 2008
PROFLAKTİK KRANİAL XRT Pui CH, Howard SC. Lancet Oncol, 2008
ALL TEDAVİ PROTOKOLLERİ Pui CH, Howard SC. Lancet Oncol, 2008
AML TEDAVİ PROTOKOLLERİ Pui CH, Howard SC. Lancet Oncol, 2008
SSS DURUMUNA GÖRE PROTOKOLLERDE PROGNOZ Pui CH, Howard SC. Lancet Oncol, 2008
MENİNGEAL LÖSEMİ PROGNOZ BFM- 95 EFS TLP + CNS3 Burger B et al, JCO,2003
MENİNGEAL LÖSEMİ PROGNOZ Dutch-COG EFS Maroeska D et al, JCO, 2006
MENİNGEAL LÖSEMİ PROGNOZ EORTC EFS Sirvent N et al, Eur J Cancer, 2011
SSS TEDAVİ - CNS1 (İT MTX ve riske göre prof. RT) - CNS2 (İT MTX ek doz? ve riske göre prof. RT) - CNS3 (TİT ve RT) - TLP+ (İT MTX ek doz? ve riske göre prof. RT) Pui CH, Thiel E. Semin Oncol, 2010
REFRAKTER SSS TEDAVİ - Sık TIT (1, 3, 5. günler) - İT MTX, pred (2, 3, 4, 5. gün) ve ARA-C (6. gün) - Lipozomal sitarabin - Thiotepa Pui CH, Thiel E. Semin Oncol, 2010
SSS RELAPS CNS2 ve CNS3 hastalar TLP + hastalar Tümör yükünün fazla olması, T-cell Hipodiploidi, t(4;11) ile MLL-AF4 füzyon geni, t(1;19) ile E2A-PBX1 füzyon geni, Ph kromozom olan hastalar Konakçı farmakogenetikleri Pui CH, Thiel E. Semin Oncol 2009
SSS RELAPS Pui CH, Thiel E. Semin Oncol 2009
SINIFLAMA 1. Meningeal lösemi 2. Altta yatan malignansiye veya sekonder etkilerine bağlı - Serebro vasküler komplikasyonlar (İK kanama, sinovenöz tromboz, serebral enfarkt) - Enfeksiyon 3. Tedaviyle ilişkili SSS hastalıkları - İlaçlara bağlı nörotoksisite (Diffüz nekrotizan lökoensefalopati, PRES) - Serebellar dejenerasyon (ARA-C) - Parankimal atrofi - Radyoterapiye bağlı komplikasyonlar (Lökoensefalopati, mikroanjiopati, sekonder beyin tümörleri)
HUTF - SSS KOMPLİKASYONLARI Kuskonmaz B et al, Leuk Res 2006
SİNUS TROMBOZU A. 17 yaş kız induksiyonda L-asp alırken şiddetli başağrısı-boş delta belirtisi B. 10 yaş erkek induksiyonda başağrısı-dolma defekti C. 10 yaş erkek subakut hemoraji Kembhavi SA et al. Indian J Radiol Imaging, 2012
KORTİKAL VEN TROMBOZU 19 yaş erkek lökoensefalopati sonrası kontrol MR da asemptomatikken kortikal ven trombozu Laningham FH et al. Neurorad 2007
Dural Venöz Sinus Trombozu 6 yaş kız L-asp, steroid ve İT tedavi sırasında trombus geliştirmiş Laningham FH et al. Neurorad 2007
FUNGAL ENFEKSİYON 3 yaş kız nöbet ve görme bozukluğu, MR da beyaz cevherde ödem giral tutulum, dekompresyon cerrahi spesimende hif Kembhavi SA et al. Indian J Radiol Imaging, 2012
VENTRİKÜLİTİS AML ve HSCT sonrası α strep ventrikülit: ödem ve kontrast tutulumu Laningham FH et al. Neurorad 2007
Stomatococcus mucilaginosus ENFEKSİYONU 16 yaş HR ALL HSCT sonrası nöbet geliştirmiş. Artmış küçük kontrast odakları enfeksiyon lehine; kan kültüründe S.mucilaginosus Laningham FH et al. Neurorad 2007
PRES 9 yaş erkek indüksiyonda HT ve görme bozukluğu Beyaz cevherde bilateral simetrik hiperintensite Kembhavi SA et al. Indian J Radiol Imaging, 2012
PRES 15 yaş kız indüksiyonda nöbet ve HT Posterior dolaşım dağılımı boyunca kortikal/subkortikal hiperintensite Laningham FH et al. Neurorad 2007
MTX NÖROTOKSİSİTESİ A. 7 yaş kız 12 gün önce verilmiş İT MTX sonrası koreatetoz Sağ putamende anormal sinyal B. 12 yaş erkek 11 gün önce verilmiş HDMTX ve İT MTX sonrası ensefalopati, disartri Laningham FH et al. Neurorad 2007
Infarkt ve Parankimal Atrofi 10 yaş kız tedavisiz izlenirken göz felci ve ense sertliği Sağ parietooccipital bölgede akut infarkt ve atrofi Kembhavi SA et al. Indian J Radiol Imaging, 2012