Matür T ve NK Hücreli Ekstranodal Lenfomalar

Matür T ve NK Hücreli Ekstranodal Lenfomalar Dr. Öner Doğan İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı WHO sınıflama sisteminde Matür T ve NK hücreli neoplaziler beş alt başlık altında ele alınmaktadır (1). Lösemik/Yaygın Hastalıklar T hücreli prolenfositik lösemi T hücreli büyük granüllü lenfositik lösemi Agresif NK hücreli lösemi Erişkinin T hücreli lösemi/lenfoması Diğer Ekstranodal Tutulumlu Hastalıklar Ekstranodal NK/T hücreli lenfoma, nasal tip Enteropati tip T hücreli lenfoma Hepatosplenik T hücreli Lenfoma Subkutan pannikülit benzeri T hücreli lenfoma Deri Tutulumlu Hastalıklar Mycosis fungoides Sézary sendromu Derinin primer anaplastik büyük hücreli lenfoması Lenfomatoid Papulosis Nodal Tutulumlu Hastalıklar Anjioimmunoblastik T hücreli lenfoma Periferik T hücreli lenfoma, özellenmemiş Anaplastik T hücreli lenfoma Kökeni ve farklılaşma derecesi bilinmeyen Blastik NK hücreli lenfoma Kurs programı çerçevesi içerisinde lösemik/yaygın hastalıklar ve nodal tutulumlu hastalıklar bulunmamaktadır. Bu bölümde ekstranodal NK/T hücreli lenfoma nasal tip ve hepatosplenik T hücreli lenfoma ele alınmaktadır. Diğer antiteler ön planda tutulumun görüldüğü lokalizasyonlar gözönüne alınarak ilgili bölümlerde ele alınacaklardır. Ekstranodal NK/T Hücreli Lenfoma, Nasal Tip (WHO ICD-O 9713/3) Genel Özellikler/ Tanım (1,2,3) Ön planda nasal bölge, paranasal sinuslar ve yüzün orta hat yapılarını, daha seyrek olarak da deri, yumuşak dokular, gastrointestinal sistem ve diğer bölgeleri tutabilen özel bir tür ekstranodal lenfomadır. Aktive NK hücre ve daha seyrek olarak da sitotoksik T hücre fenotipi taşıyan, sitomorfolojik özellikleri çeşitlilik gösteren hücre infiltrasyonu ile karakterlidir. Anjiosentrik, anjioinvaziv, anjiodestruktif infiltrasyon şekli ve nekroz görülür. CD56 (+) liği ve EBV genomunu içermesi önemli özellikleridir. REAL sınıflamasında anjiosentrik T hücreli lenfoma olarak adlandırılmıştır. Eski yıllarda malign midline reticulosis, polymorphic reticulosis, lethal midline granüloma, angiocentric immunoproliferative lesion olarak isimlendirilmiştir. Epidemiyolojik Özellikler (1,2,3) Asya, Orta ve Güney Amerika da sıktır. Bu ülkelerde tüm lenfomaların %2-10 unu oluştururken batı ülkelerinde bu oran %1 in altındadır (1, 2). Ortalama yaş 45-50 arasındadır. Ancak geniş bir yaş dağılımı söz konusudur (14-78 yaş). Hastaların çoğu 5-7. dekadlarda 1

bulunur (3, 4, 5). Belirgin bir erkek baskınlığı gözlenir. (E/K: 0,7-4). Bağışıklık sistemi baskılanmış ve doku-organ nakli uygulanmış kişilerde de bildirilmiştir. Tutulum Alanları (1,2,3) Ekstranodal bir lenfomadır. Ön planda nasal kavite, paranasal sinuslar, nasofarenks, damak gibi yüzün orta hat yapılarını tutar. Daha seyrek olarak deri, yumuşak doku, gastrointestinal sistem, testis, kadın genital sistem, böbrek, üst solunum yolları ve göz-orbitada ortaya çıkabilir (1,6). Yaklaşık %10-20 kadarında yüz orta hat yapıları ve deri tutulumu birlikte görülür. Bazı vakalarda sekonder olarak bölgesel lenf nodülü tutulabilir. Klinik Özellikler (1,2,3) Yüz orta hat yapılarının tutulduğu durumlarda burun tıkanıklığı, burun akıntısı, burun kanaması, yüzde şişme, ağrı, bu bölgede kitlesel lezyon veya destruksiyon ile başvurulur. Deri tutulumunda genellikle ülsere olabilen deri nodülleri ile ortaya çıkar. Gastrointestinal tutulumlarda perforasyon tablosu ile başvurulabilir. Hastalığın klinik evresi başlangıç döneminde genellikle (%80-90) I-II dir. Kemik iliği tutulumu çok nadirdir. Bu tip vakalar agresif NK hücreli lösemi ile çakışırlar. Hastalığın seyri sırasında kemik iliği tutulum oranı %10-20 yi bulur (7). Kemik iliği tutulumunun ortaya konmasında CD56 nın kullanımında dikkatli olunmalıdır. Plazma hücrelerinde ve osteoblastik hücrelerde yanıltıcı CD56 immunreaktiviteleri ile karşılaşılabilir. Olguların ancak %15 kadarında sistemik semptomlar bulunabilir (2). %8-12 sinde hemofagositik sendrom görülebilir (3, 4, 5). %20 sinden azında bölgesel lenf nodülü tutulumu bulunur. Nadiren sekonder olarak deri, akciğer, gastrointestinal sistem, testis tutulumu gösterebilirler. Sekonder olarak en sık tutulan organ deridir. Yüz orta hat dışı lokalizasyonlu vakalar; multipl ekstranodal tutulum ve yüksek klinik evre ile başvurabilirler. Morfolojik Özellikler (1,2,3) Ülserasyona yol açan yama ve diffüz tarzda infiltrasyon bulunur. Yaygın nekroz ve inflamatuar değişiklikler tabloyu maskeleyebilir. Ülserasyon çevresindeki psödo epitelyomatöz hiperplazi, karsinom şüphesi veya yorumuna yol açabilecek derecede belirgin olabilir. Bazı vakalarda biopsi örneğinin büyük ölçüde nekroz ve iltihabi alanları temsil etmesi nedeni ile spesifik tanı konulamaz, biopsi tekrarları gerekir. Vakaların çoğunda (> %60) zonal nekroz ve apoptotik değişiklikler, anjiosentrik, anjioinvaziv, anjiodestruktif infiltrasyon özelliği görülür. Anjiosentrisite, tümör hücrelerinin kan damarlarının çevresinde ve içinde damar duvarını infiltre ve destrukte ederek yoğunlaşması olarak kabul edilmelidir. Anjiosentrisite, gümüşleme tekniklerini kullanarak daha iyi bir şekilde ortaya konulabilir. İnfiltrasyonun sadece perivasküler alanda yoğunlaşmış olması yeterli değildir (8). Anjiosentrisite ile perivasküler büyüme paterni birbiri ile karıştırılmamalıdır. Perivasküler büyüme paterni diğer pek çok benign ve malign lenfoproliferatif hastalıkta görülebilen bir özelliktir. Neoplastik hücreler sitomorfolojik özellikler açısından çok geniş bir spektrum sergilerler. Pleomorfik şekilli nukleusları olan küçük, orta, büyük veya anaplastik hücreler söz konusu olabilir. Kromatin genellikle kaba granüler yapıdadır. Çok büyük nukleuslu hücrelerde veziküler kromatin bulunabilir. Nukleolus genellikle küçük-belirsizdir. Vakaların bir kısmında ince kromatinli orta büyüklükte yuvarlak nukleuslu lenfoblasta benzer hücrelerin oluşturduğu monoton bir görünüm vardır. Bu vakalar nekroz içermeyebilir, EBV (-) olabilir. Bazı vakalar ise immunoblasta benzeyen büyük hücrelerden baskın olabilir. Bazan büyük anaplastik morfolojili hücreler serpinti halinde eşlik edebilir. Sitoplazma orta genişliktedir, genellikle soluk-berrak görünümlüdür. Giemsa ile boyanmış dokundurma preparatlarında azurofilik granüller görülebilir. Bunların ultrastruktüsel karşılığı elektron yoğun granüllerdir. 2

Bazen neoplastik infiltrasyona inflamatuvar hücreler (histiosit, plazma hücreleri, eosinofiller) eşlik edebilir. Bu hücrelerin baskın olduğu, neoplastik hücrelerin nisbeten küçük ve monoton olduğu durumlarda tanı koymak zordur. Genel olarak mitotik aktivite belirgindir. Apoptosis sık ve yaygın olarak izlenen bir özelliktir. İmmunfenotipik Özellikler (1,2,3) Olguların %80 kadarı NK, %10-30 kadarı T hücre fenotipi gösterir. T hücre fenotipli olgularda γδ fenotipi αβ fenotipine göre daha sık görülür (4, 10, 11, 12, 13). En tipik fenotip CD2 (+), scd3 (-), ccd3ε (+), CD56 (+) şeklinde ortaya çıkar. Diğer T ve NK hücre antijenleri (CD4, CD5, CD8, TCR β, TCR δ, CD16, CD57) genellikle negatiftir. CD43, CD45 RO, HLA-DR, IL-2 reseptörü, Fas (CD95) ve Fas ligantı genellikle pozitiftir. Vakaların çoğunda sitotoksik granül antijenleri (TIA-1, Perforin, Granzym-B) pozitiftir. Bazı vakalar CD7 ve CD30 pozitiftir. Rutin tanısal çalışmalarda kullanılan anti CD3 antikorları hem NK fenotipli hem de T fenotipli hücrelerde ortak olarak bulunan sitoplazmik CD3 (ccd3ε) antijeni ile reaksiyon verirler. T hücrelerinde bulunan ancak NK hücrelerinde bulunmayan yüzey-surface CD3 (scd3) antijenini ise belirleyemezler. scd3 ile ccd3ε ayrımını parafin blok CD3 immunohistokimyasına bakarak yapmak mümkün değildir. Bu nedenle parafin blok materyalinde ekstranodal NK/T hücreli lenfoma, nasal tip tanısının konulabilmesi ve diğer periferik T hücreli neoplazilerden ayrımın sağlanabilmesi için CD56 pozitifliği oldukça kritik öneme sahiptir. Ancak CD56, vakaların tümünde değil bir bölümünde (%50-90 ınında) pozitiftir (3, 5, 14). Günümüzde kullanılmakta olan anti CD56 antikorlarının NK fenotipini parafin blok materyalinde belirlemeye yönelik duyarlılığı istenilen düzeyde değildir. Daha duyarlı antikor klonları elde etmek için çalışmalar vardır. Kısmen bu sorun ile ilişkili olmak üzere, CD56 nın negatif olduğu durumlarda, ccd3ε pozitifliğinin yanısıra EBV ve sitotoksik granül antijen varlığının gösterilmesinin tanıda yeterli olabileceği, bu vakaların klinik ve morfolojik olarak CD56(+) vakalardan farklı olmadıkları belirtilmektedir. EBV veya sitotoksik granül antijenlerini içermeyen, ccd3ε(+), CD56 (-) olgular ise periferik T hücreli lenfoma sınıfına alınmalıdır. Klinik ve morfolojik açıdan tipik özellikler taşımasına rağmen CD56 veya EBV-Sitotoksik antijen varlığının teknik yetersizlikler ve test duyarlılığının düşüklüğü vb nedenlerle gösterilemediği düşünülen vakalarda periferik T hücreli lenfoma tanısı konulmalı, ancak epikizde NK/T hücreli lenfoma, nasal tip ihtimali vurgulanarak klinisyen uyarılmalıdır. Bu arada şunu da belirtmek gerekir ki, CD56, NK/T hücreli lenfomalar için çok yararlı bir belirleyici ise de spesifik değildir, özellikle γδ T hücre fenotipli diğer periferik T hücreli lenfomalarda da pozitif bulunur. Bu nedenle tanıya giderken antijenik özelliklerin yanısıra klinik tablo bilgileri de gözönüne alınmalı, sinonasal bölgeyi sekonder olarak tutmuş NK/T fenotipli bir lenfoma ihtimali dikkate alınmalıdır. Son yıllarda NK/T hücreli lenfomalar ile gerçek NK hücreli lenfomayı birbirinden ayırma çabaları bulunmaktadır. Gerçek NK hücreli lenfomalarda ya TCR antijenlerinden sadece TCR delta 1 (frozen kesitlerle çalışır) immunreaktivitesi bulunmalı veya en azından αβ TCR fenotipini gösteren BF1 antijenin (-) olduğu gösterilmelidir. TCR genleri ise germ-line pozisyonunda olmalıdır. Bu özellikleri taşıyan vakaların dışındaki diğer tüm vakalar NK/T hücreli lenfomalar grubuna alınmaktadır. Genel olarak bu antite içine yer almış vakaların çoğunda EBV varlığına ilişkin bulgular gözlenir. EBV-LMP immunreaktivitesi veya EBER-1 ISH ile gösterilir (15, 16). CD56 (-) olgularda EBV negativitesine sık rastlanır (5, 10, 11, 12, 17). Neoplastik hücre nükleuslarında aberan BCL-10 ekspresyonu gözlenebilir (normal NK hücrelerinde BCL-10 sitoplazmada bulunur) (18, 19). Vakaların %70-90 nında CD95/CD95 L ekspresyonuna rastlanmıştır (20). 3

Sitogenetik Özellikler (1,2,3) Az sayıda sitogenetik çalışma vardır. Spesifik kromozom anormallikleri tanımlanmamıştır. (21) En sık görülen anormallikler del(6)(q2/q25), iso(6p), iso(1q), 11q, 13q anormallikleridir (22). 1p kaybı, 16p den kayıp, 17p kaybı (p53 ü de içeren) 12q kaybı, 2q, 13q, 10q kazanımları bildirilmiştir. (23, 24, 25) Moleküler Genotipik Özellikler (1,2,3) Vakaların çoğunda TCR ve Ig genleri germline pozisyonundadır (Gerçek NK fenotipli vakalar) (1). Buna karşı NK/T hücre fenotipli olarak bilinen vakalarda TCR gen rearrangementleri bulunur (2). EBV genomu vakaların çoğunda bulunur ve genellikle klonal epizomal formdadır (1, 26, 27). Fas gen mutasyonları vakaların %50 sinde görülmüştür. Patogenezde önemli olabilir, apoptosise direnci açıklayabilir (28). P53 gen fonksiyon bozuklukları gösterilmiştir. Patogenezde önemli olabilir (24, 25). Ayırıcı Tanı (2,3) Bulguların yeterli olduğu durumlarda tanıya gitmek kolaydır. En önemli yanılgı noktası lenfoma infiltrasyonunu nekrozlu iltihap olarak yorumlamaktır. Biopsinin küçük oluşu, yüzeyel alınmış olması, ezilme artefakları içeriyor olması ön planda nekrotik alanları içeriyor olması yanılgının başlıca nedenlerindendir. Klinik ile patoloji arasında iyi bir iş birliği sağlanmalı ve biopsi tekrarına gidilmelidir. Doku kaybı ile giden diğer bir inflamatuvar hastalık grubu granülomatöz iltihaplardır. Bunlardan biri Wegener granülomatozudur. İnflamasyon granülomatöz karakterdedir ve dev hücreler bulunur. Klinik tabloda böbrek yetersizliği eşlik eder. Nadiren, ülserasyon sınırındaki psödoepitelyomatöz hiperplazi nedeni ile skuamöz hücreli karsinom ile ayırıcı tanı sorunu yaşanabilir. Karsinom ve lenfoma tanısı için yeterli özelliklerin bulunmadığı biopsilerde tanıyı zorlamaktan ziyade biopsi tekrarına gidilmelidir. Bazı B hücreli lenfomalar anjioinvaziv, anjiodestruktif, anjiosentrik, nekrotik infiltrasyona yol açabilir. Antijenik incelemeler ile ayırım sağlanabilir. Özellikle paranasal sinuslar ön planda olmak üzere nasal-paranasal yerleşimli lenfomaların %35-55 i B hücre fenotiplidir. İzole nasal kaviteyi tutan olgularda ise NK/T fenotipli neoplaziler daha baskındır (3,4). Son olarak NK/T hücre fenotipli diğer neoplastik infiltrasyonlar ayırıcı tanıda yer alabilir. Bunlar arasında blastik NK hücreli lenfoma, agresif NK hücreli lösemi ve özel alt tipleme yapılmayan periferik T hücreli lenfomalar ayırıcı tanıya alınabilir. Ayırımda ayrıntılı klinik tablo bilgileri ve immunhistokimyasal özellikler dikkate alınır. Nadiren nasofarenksin HSV infeksiyonları tanı sorunu oluşturabilir. Dev hücrelerin varlığı, bunların nukleuslarında buzlu cam görünümünün bulunuşu, anjioinvazyon ve anjiodestruksiyonun bulunmayışı, CD4(+) T lenfosit baskınlığında heterojen fenotipli iltihabi popülasyonun varlığı, ayırıcı tanıda yol göstericidir. Gerekirse EBV ve HSV varlığını gösteren inceleme tekniklerinden yararlanılabilir. 4

Kaynaklar 1-Chan JKC, Jaffe ES, Ralfkiaer E. Extranodal NK/T-cell Lymphoma, nasal type. In: Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW eds. World Health Organization Classification of Tumours, Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissue. IARC Press: Lyon; 2001. p 204-207. 2-Feller AC, Diebold J. Extranodal NK/T-cell lymphoma-nasal type: In Feller AC, Diebold J eds. Histopathology of Nodal and Extranodal Non- Hodgkin s Lymphomas, third,completely revised and updated edition: Springer: Berlin; 2004. p218-222 3-Burke JS. Waldeyer s ring, sinonasal region, salivary gland, thyroid gland, central nervous system, and other extranodal lymphomas and lymphoid hyperplasias. In Knowles DM ed. Neoplastic Hematopathology second ed. Philadelphia:Lippincott Williams&Wilkins; 2001. p1354-1359 4- Cuadra-Garcia I, Proulx GM, Wu CL, Wang CC, Pilch BZ, Harris NL, Ferry JA. Sinonasal lymphoma. A clinicopathologic analysis of 58 cases from the Massachusetts General Hospital. Am J Surg Pathol 23:1356-1369, 1999. 5-Kim GE, Cho JH, Yang WI, Chung EJ, Suh CO, Park KR, Hong WP, Park IY, Hahn JS, Roh JK, Kim BS. Angiocentric lymphoma of the head and neck: patterns of systemic failure after radiation treatment. J Clin Oncol 18:54-63, 2000 6- Gaal K, Sun NCJ, Hernandez AM, Arber DA. Sinonasal NK/T-cell lymphomas in the United States. Am J Surg Pathol 24:1511-1517, 2000. 7-Coupland SE, Foss H-D, Assaf C, Auw-Haedrich C, Anastassiou G, Anagnostopoulos I, Hummel M, Karesh JW, Lee WR, Stein H. T-cell and T/natural killer-cell lymphomas involving ocular and ocular adnexal tissues. A clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular study of seven cases. Ophthalmology 106:2109-2120, 1999. 8- Lipford EH, Margolick JB, Longo DL, Fauci AS, Jaffe ES. Angiocentric immunoproliferative lesions: a clinicopathologic spectrum of post-thymic T-cell proliferations. Blood 72:1674-81, 1988 9- Siu LL, Chan JK, Kwong YL. Natural killer cell malignancies: clinicopathologic and molecular features. Histol Histopathol 17:539-54, 2002. 10- Kanavaros P, Lescs M-C, Brière J, Divine M, Galateau F, Joab I, Bosq J, Farcet J-P, Reyes F, Gaulard P. Nasal T-cell lymphoma: a clinicopathologic entity associated with peculiar phenotype and with Epstein-Barr virus. Blood 81:2688-95, 1993. 11- Van Gorp JV, De Bruin PC, Sie-go DMDS, Van Heerde P, Ossenkoppele GJ, Rademakers LHPM, Meijer CJLM, Van Den Tweel JG. Nasal T-cell lymphoma: a clinicopathological and immunophenotypic analysis of 13 cases. Histopathology 27:139-148, 1995. 12- Harabuchi Y,Imai S, Wakashima J, Hirao M, Kataura A, Osato T, Kon S. Nasal T-cell lymphoma causally associated with Epstein-Barr virus: clinicopathologic, phenotypic, and genotypic studies. Cancer 77:2137-49, 1996. 13- Chiang AKS, Chan ACL, Srivastava G, Ho FCS. Nasal T/natural killer (NK)-cell lymphomas are derived from Epstein-Barr virus-infected cytotoxic lymphocytes of both NK- and T-cell lineage. Int J Cancer 73:332-38, 1997 14- Chiang AKS, Chan ACL, Srivastava G, Ho FCS. Nasal T/natural killer (NK)-cell lymphomas are derived from Epstein-Barr virus-infected cytotoxic lymphocytes of both NK- and T-cell lineage. Int J Cancer 73:332-38, 1997 15-Petrella T, Delfau-Laure MH, Cailot D, Morcillo JL, Casasnovas O, Portier H, Gaulard P, Farcet JP, Arnould L. Nasopharyngeal lymphomas furter evidence for a natural killer cell origin. Human Pathol 27827-833, 1996 16-Elenitobo-Johnson KS, Zarate-Osorno A, Meneses A, Krenacs L, Kingma DW, Raffeld M, Jaffe ES. Cytotoxic granuler protein expressions, Epstein-Barr virus stain type, and latent membrane-1 oncogene deletions in nasal T-Lymphocyte/natural killer cell lymphomas from Mexico. Mod Pathol 11:754-761, 1998 17- Chan JKC, Yip TTC, Tsang WYW, Ng CS, Lau WH, Poon YF et al. Detection of Epstein-Barr viral RNA in malignant lymphomas of the upper aerodigestive tract. Am J Surg Pathol 18:938-46, 1994. 18- Shen L, Liang AC, Lu, L, Au WY, Wong KY, Tin PC, Chan KW, Ko KH, Chen YW, Beh SL, Shimizu N, Tsuchiyama J, Tang JC, Kwong YL, Liang RH, Srivastava G. Aberrant BCL10 nuclear expression in nasal NK/T-cell lymphoma. Blood 102:1553-4, 2003 5

19- Shen L, Liang AC, Au WY, Lu L, Chen YW, Wong KY, Tang JC, Chan KW, Beh SL, Kwong YL, Liang RH, Srivastava G. BCL10 mutations are irrelevant to its aberrant nuclear localization in nasal NK/T-cell lymphoma. Leukemia 17:2240-2 20-Ng CS, Lo ST, Chang JK. Peripheral T and putative natural killer cell lymphomas commonly coexpress CD95 and CD95 ligand. Human Pathol ³:48-53, 1999 21-Wong KF, Zhang YM, Chan JK. Cytogenetic anormalities in naturel killer cell lymphoma/leukemia: is there consistent pattern? Leuk Lymphoma 34: 241-250, 1999 22- Tien H-F, Su I-J, Tang J-L, Liu M-C, Lee F-Y, Chen Y-C, Chuang S-M. Clonal chromosomal abnormalities as direct evidence for clonality in nasal T/natural killer cell lymphomas. Br J Haematol 97:621-25, 1997. 23- Ko YH, Choi KE, Han JH, Kim JM, Ree HJ. Comparative genomic hybridization study of nasal-type NK/Tcell lymphoma. Cytometry 46:85-89, 2001 24- Sakajiri S, Kawamata N, Egashira M, Mori K, Oshimi K. Molecular analysis of tumor suppressor gene, Rb, p53, p16ink4a, p151nk4b and p14arf in natural killer cell neoplasms. Jpn J Cancer Res 92:1048-56, 2001. 25- Quintanilla-Martinez L, Kremer M, Keller G, Nathrath M, Gamboa-Dominguez A, Meneses A, Luna- Contreras L, Cabras A, Hoefler H, Mohar A, Fend F. p53 mutations in nasal natural killer/t-cell lymphoma from Mexico: association with large cell morphology and advanced disease. Am J Pathol 159:2095-3105, 2001. 26- Ho FCS, Srivastava G, Loke SL, Fu KH, Leung BPY, Liang R, Choy D. Presence of Epstein-Barr virus DNA in nasal lymphomas of B and T cell type. Hematol Oncol 8:271-81, 1990. 27- Medeiros LJ, Peiper SC, Elwood L, Yano T, Raffeld M, Jaffe ES. Angiocentric immunoproliferative lesions: a molecular analysis of eight cases. Hum Pathol 22:1150-57, 1991. 28- Takakuwa T, Dong Z, Nakatsuka S, Kojya S, Harabuchi Y, Yang WI, Nagata S, Aozasa K. Frequent mutations of Fas gene in nasal NK/T cell lymphoma. Oncogene 21:4702-5, 2002. Hepatosplenik T Hücreli Lenfoma Genel Özellikler (1,2,3) Monomorfik orta büyüklükte periferik T hücre fenotipli hücrelerin oluşturduğu özel infiltrasyon şekli (dalakta kırmızı pulpa ve sinusoidler, karaciğerde sinusoidler, kemik iliğinde sinuslar) ile tanımlanan bir lenfoma türüdür. Olguların çoğunluğu non aktive sitotoksik γδ T hücre fenotipi, bir kısmı ise β T hücre fenotipi sergiler. Hepatosplenomegali ve kemik iliği yetmezlik bulguları ile başvurur. Lenfadenopati bulunmaz. Genç erişkinlerde sıktır. Agresif klinik seyir gösterir. Iso 7 anormalliği sıktır. Epidemiyolojik Özellikler (1,2,3) Nadir tümörlerdir (tüm PTCL ların %5 inden az). Genç erişkin yaşlarda sık görülür. (Median yaş 29-34, dağılım 5-68). Olguların %20 si çocuk-adolesan çağdadır (4, 5, 6, 7, 8). Erkek baskınlığı bulunur (E/K 2-5/1). Vakaların bir kısmında immun yetersizlik tablosu veya anamnezi vardır (9, 10, 11, 12). Viral bir etken ile birliktelik bildirilmemiştir. Klinik Özellikler (1,2,3) Splenomegali (%98), hepatomegali (%80) en sık görülen özelliklerdir. Lenfadenomegali bulunmaz. Ateş, karın ağrısı, halsizlik, zayıflama vb. B semptomları gözlenir. Trombopeni (%85), anemi (%84), lökopeni (%45) eşlik edebilir. Lösemik kan tablosu başlangıçta nadiren görülür. Hastalığın seyri sırasında, özellikle hastalığın ilerleyen dönemlerinde veya splenektomiden sonra periferik kanda neoplastik hücreler görülebilir (%25-50). Hemofagositik sendrom eklenebilir. Agresif klinik seyir gösterir. Prognoz kötüdür. Yoğun KT ile remisyon indiksiyon oranı %70 dir. Ancak bunların çoğu 2 yıl içinde nüks eder. Ortalama yaşam süresi 8-16 aydır (0-42 ay). Nüksler dalak, karaciğer, kemik iliği, bazen deri ve mukozalarda gerçekleşir. Küratif tedavi yoktur. KİT denemeleri vardır (4, 5, 13,14). Nüksler sırasında blastik-pleomorfik büyük hücre görünümlü hücreler ile karakterli sitolojik progresyon ve/veya TCR de dahil olmak üzere T hücre kayıplarına (TCR silent phenotype) rastlanabilir. 6

Klinik açıdan ITP, ALL ve viral infeksiyonlar ile karıştırılmaktadır. Trombopeni, ITP ön tanısına yol açmakta, hatta splenektomi ile trombopeninin geçici olarak düzelmesi bu ön tanıyı destekler özellik olarak yorumlanabilmektedir. Bazı vakaların periferik kanında anormal hücrelerin görülmesi ALL ön tanısına yol açmaktadır. Hepatosplenomegali, ateş, sarılık, karaciğer fonksiyon testlerindeki bozulmalar viral infeksiyonları akla getirmektedir. Morfolojik Özellikler (1,2,3) Dalak büyümüştür (genellikle 1000-3500 gr). Nodülsüz, homojen infiltrasyon özelliği gösterir. Kesit yüzeyi homojen kırmızı renktedir, beyaz pulpa yapıları görülmez. Hilusta lenfadenomegaliye rastlanmaz. Mikroskopik incelemelerde beyaz pulpada regresyon veya tam silinme, kırmızı pulpada genişleme gözlenir. Kırmızı pulpada ön planda sinusları daha sonra kordonları tutan zamanla diffüz karakter kazanan neoplastik lenfoid infiltrasyon bulunur. İnfiltratif hücrelerde monomorfik görünüm, yuvarlak-oval veya hafif düzensiz şekilli orta büyüklükte nukleus, hafifçe dağınık/kısmen veziküler kromatin özelliği, belirsiz nukleolus, dar/orta genişlikte soluk stoplazma özellikleri gözlenir. Giemsa ile boyalı dokundurma preparatlarında kısmen kondanse kromatin ve açık mavi/soluk boyanmış sitoplazma görülür. Genellikle sitoplazmik granül bulunmaz. Fiksasyonun ve doku takibinin kötü olduğu durumlarda sinusoidal karakterdeki infiltrasyon gözden kaçabilir veya yanlışlıkla lenfositoz olarak yorumlanabilir. Birkaç küçük lenfosit serpinti halinde bulunur. Plazma hücreleri nadiren görülür. Hemafositik makrofajlar eşlik edebilir (5, 14, 15, 16, 17). Hilus lenf nodüllerinde belirgin bir büyüme genellikle görülmez. Ancak mikroskopik incelemelerde sinuslarda ve perisinusoidal alanlarda bir miktar tutulum görülebilir (18). Nodülsüz, diffüz bir karaciğer büyümesi vardır. Mikroskopik incelemelerde karaciğer tutulumu daima bulunur. Sinusoidal infiltrasyon söz konusudur. Portal bölgelerden ziyade santral ven çevresindeki sinuslar daha ağırlıklı olarak tutulur. Daha seyrek olarak portal ve periportal infiltrasyon gözlenebilir. Karaciğerin daima tutulmuş olması ve oldukça tipik bir infiltrasyon şekli göstermesi nedeniyle, karaciğer biopsisinin incelenmesi tanıya gidişte önemli katkılar sağlar. Bu nedenle klinik olarak şüphelenilen durumlarda veya tanısal amaçlı splenektomi uygulanan hastalarda karaciğerden mutlaka biopsi alınmalıdır. Kemik iliği tutulumu vakaların yaklaşık 2/3 ünde bulunur. Vakaların bir kısmında hafif ve belli belirsiz interstisyel infiltrasyon bulunur. Bu tür bir infiltrasyonu morfolojik olarak saptamak güçtür. Tanısal amaçlı ilk biopsilerde atlanır. Genellikle hipersellüler olan bu biopsiler yanlışlıkla myeloproliferatif-myelodisplastik sendromlar veya hipersplenizm tablosu ile açıklanmaya çalışılır. İmmunhistokimyasal incelemeler, bu tür infiltrasyonların ortaya konması için gereklidir. Oldukça tipik olan diğer infiltrasyon şeklinde ise neoplastik hücreler sinusları doldurarak belirgin hale getirmiştir (İntrasinusal infiltrasyon). Bu tür bir infiltrasyon, dikkatli bir morfolojik inceleme ile rahatlıkla saptanabilir. İmmunhistokimyasal incelemeler ile bu özelliği doğrulamak/kesinleştirmek gerekir. Bazı vakalarda ise her iki infiltrasyon şekli birlikte bulunur. Sitolojik varyant olarak büyük hücreli veya blastik tip tanımlanmıştır. Tanı aşamasında veya hastalık seyri sırasında görülebilir (19, 20, 21). Doku dağılımı klasik tipteki gibidir. Ayrıca hastalığın ilerleyen dönemlerinde kemik iliği tutulumu daha yoğun ve diffüz hal alır. Bu sırada hücreler de daha büyük-blastik görünüm kazanır (2, 14, 20, 22). İmmunhistokimyasal Özellikler (1,2,3) Bir zamanlar frozen kesitlerde γδ T hücre reseptörü ve γδ T hücre fenotipi (βf1 negatif, TCR δ1 pozitif) bulunmuş olması nedeniyle hepatosplenik γδ T hücreli lenfoma olarak adlandırılmıştı. Gerçekten de vakaların çoğu γδ T hücrelerinden (Vδ1 fenotipli) kaynaklanmış gibi görünmektedir (23,24). Son zamanlarda αβ T hücre reseptör fenotipli (βf1 pozitif, TCR 7

δ1 negatif) vakalar da tanımlanmıştır. Ancak bu vakalar klinik, patolojik ve sitogenetik açıdan γδ T hücre fenotipli vakalardan farklı değildir (8, 25, 26). Parafin blok kesitlerinde vakaların tamamı CD3 (+) dir. Genel olarak rastlanan fenotip CD3 (+), CD2 (+), CD5 (-/+), CD7 (+/-), CD4 (-), CD8 (-) tir. Vakaların %15 inde CD4 (-), CD8 (+) tir. %60-70 inde CD56, yaklaşık yarısında da CD16 (+) tir. TIA-1 (+) tir. Ancak vakaların çoğunda Granzym-B ve Perforin (-) bulunur. Bu özellikler non aktive sitotoksik T hücre fenotipine işaret etmektedir (5, 13, 14, 27). Az sayıda olguda CD30 ekspresyonu araştırılmıştır. Vakaların %15 inde pozitif bulunmuştur (5). Sitogenetik Özellikler (1,2,3) Konvansiyonel sitogenetik ve FISH analizlerinde isochromosome 7q varlığı karakteristik bir özellik olarak ortaya çıkmaktadır. Bu özellik bazen izole anomali olarak bulunur. Bu nedenle i(7) (q10) anomalisinin patogenezde primer rol oynayabileceği düşünülmektedir (28, 29, 30). Trisomi 8 ve Y kromozomu kaybı hastalığın progresyonu ile ilişkilendirilmektedir. i(7) (q10) hem γδ hem de αβ fenotipli vakalarda görülmektedir (8, 25, 26). Bu özelliğe dayanılarak γδ ve αβ fenotipli vakaların aynı antitenin varyantları olduğu ileri sürülebilir (2). Moleküler Genotipik Özellikler (1,2,3) Vakaların çoğu γδ T hücre genotipine sahiptir. δ zincirinde biallelik rearrangement gösterilebilir (31). TCR γ geninde klonal rearrangement bulunur. Ancak vakaların bir kısmında (%60) TCR β geninde produktif olmayan rearrangement de eşlik eder (5, 14, 29). Az sayıdaki TCR αβ fenotipli vakaların çoğunda ise γ ve β zincirlerinde klonal rearrangement bulunur. Bu nedenle alt tiplendirme yapılmaya çalışıldığında rearrangement gösteren genlerin özelliğinden ziyade aynı zamanda eksprese edilen genin hangisi olduğu önem kazanmaktadır. Ayırıcı Tanı (1,2,3) Hastalığın başlangıcında ilk tanı yöntemi olarak genellikle kemik iliği biopsisi kullanılmaktadır. Neoplastik infiltrasyon hafif ve interstisyel ise çoğukez gözden kaçar. Genellikle hipersellüler olan kemik iliği myeloproliferatif hastalık-myelodisplastik sendrom veya hipersplenizm ile uyumlu olarak rapor edilir. Klinik/morfolojik şüphe halinde (hepatosplenomegali, LAM ın olmayışı, B semptomları bulunan genç hasta ve agresif bir klinik seyir) immunhistokimyasal incelemeler yapılmalıdır. Bu incelemelerle T hücre infiltrasyonu ortaya konulup rapor edilebilir. Tipik intrasinusoidal infiltrasyon mevcut ise bunu morfolojik olarak saptamak oldukça kolaydır. İntrasinusoidal lenfoid hücre artışı ile seyreden durumlar ayırıcı tanıya alınır. Reaktif intravasküler lenfositoz bunlardan biridir. Genellikle çok sigara içen kadınlarda görülen B hücre fenotipli lenfoid hücre proliferasyonudur (32). Primer splenik marjinal zon lenfoması veya nodal marjinal zon lenfomasında da intrasinusoidal infiltrasyon görülebilir. Benzer görüntünün Hairy cell lösemide de fokal olarak görülebileceği belirtilmiştir. İntravasküler büyük B hücreli lenfomada da vasküler yapı içi infiltrasyon söz konusudur. Tüm bu tablolarda hücre tipi B lenfoid hücredir. Nadiren anaplastik büyük hücreli lenfomada fokal olarak bu tür bir infiltrasyon görülebilir (2). Vaka splenektomi materyali ile başvurmuşsa splenik kırmızı pulpa infiltrasyonu gösteren T hücre fenoptipli tablolar ayırıcı tanıya alınabilir. T hücreli büyük granüllü lenfositik lösemi, agresif NK hücreli lösemi, belirgin bir tip özelliği göstermeyen periferik T hücreli lenfomalar ayırıcı tanıya alınabilir. Klinik ve antijenik özellikler ile ayırıcı tanı sağlanır. Splenik kırmızı pulpayı tutması nedeni ile HCL, ALL veya myeloid lösemiler ayırıcı tanı listesine alınabilir. Diğer bir hastalık grubu γδ T hücre fenotipli olup da primer 8

odağın dalak-karaciğer dışında olduğu durumlardır (Deri, nasofarenks, barsak). Bu tür vakalarda dalak sekonder tutulum organı olarak karşımıza çıkabilir (33). Kaynaklar 1-Chan JKC, Jaffe ES, Ralfkiaer E. Extranodal NK/T-cell Lymphoma, nasal type. In: Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW eds. World Health Organization Classification of Tumours, Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissue. IARC Press: Lyon; 2001. p 204-207. 2-Feller AC, Diebold J. Hepatosplenic T-cell lymphoma: In Feller AC, Diebold J eds. Histopathology of Nodal and Extranodal Non- Hodgkin s Lymphomas, third,completely revised and updated edition: Springer: Berlin; 2004. p218-222 3-Harris NL, Ferry JA. Hepatosplenic γδ T-cell lymphoma: In Knowles MD ed. Neoplastic Hematopathology. 2 nd ed. Philadelphia: Lippincott William & Wilkins; 2001. p 739-740 4-Belhadj K, Reyes F, Farcet JP, Tilly H, Bastard C, Angonin R, Deconinck E, Charlotte F, Leblond V, Labouyrie E, Lederlin P, Emile JF, Delmas-Marsalet B, Arnulf B, Zafrani ES, Gaulard P. Hepatosplenic T- cell lymphoma is a rare clinicopathologic entity with poor outcome: report on a series of 21 patients. Blood 102:4261-4269, 2003. 5-Weidman E. Hepatosplenic T cell lymphoma. A review of 45 cases since the first report describing the disease as a distinct lymphoma entity in 1990. Leukemia 14:991-7, 2000. 6-Garcia-Sanchez F, Menarguez J, Cristobal E, Cantalejo A, Gil J, Algara P, Vicario JL. Hepatosplenic gammadelta T-cell malignant lymphoma: report of the first case in childhood, including molecular minimal residual disease follow-up. Br J Haematol 90:943-946, 1995. 7-Coventry S, Punnett HH, Tomczak EZ, Casher D, Koehler M, Borowitz MJ, Griffin CA, de Chadarevian JP. Consistency of isochromosome 7q and trisomy 8 in hepatosplenic gamma delta T-cell lymphoma: detection by fluorescence in situ hybridization of a splenic touch-preparation from a pediatric patient. Ped Developmental Pathol 2:478-83, 1999. 8-Lai R, Larrantt LM, Etches W, MortimerST, Jewell LD, Dabbadh L, Coupland RW. Hepatosplenic T-cell lymphoma of alpha beta lineage in a 16-years-old boy presenting with hemolytic anemia and thrombocytopenia. Am J Surg Pathol 24:459-463, 2000. 9-Ross CW, Schnitzer B, Sheldon S, Braun DK, Hanson CA. Gamma/deltaT-cell posttransplantation lymphoproliferative disorder primarly in the spleen. Am J Clin Pathol 102:310-315, 1994 10-François A, Lesesve JF, Stamatoullas A, et al. Hepatosplenic γδ T-cell lymphoma: a report of two cases in immunocompromised patients, associated with isochromosome 7q. Am J Surg Pathol 21: 781-790, 1997 11-Reyes F, Belhadj K, Tilly F, et al. Hepatosplenic γδ T-cell lymphoma: a recently recognized entity which is fatal. Blood 90 (10 Suppl 1): 338a, 1997 12-Khan WA, Yu L, Eisenbery AB, et al. Hepatosplenic γδ T-cell lymphoma in immunocompromised patients. Report of two cases and review of the literature. Am J Clin Pathol 116:41-50, 2001 13-Cooke CB, Krenacs L, Stetler-Steveneson M, Greiner TC, Raffeld M, Kingma DW, Abruzzo L, Frantz C, Kaviani M, Jaffe ES. Hepatosplenic T-cell lymphoma: a distinct clinicopathologic entity of cytotoxic T-cell origin. Blood 88:4265-74, 1996. 14-Salhany KE, Feldman M, Kahn M, Peritt D, Schretzenmair RD, Wilson DM, DiPaola RS, Glick AD, Kant JA, Nowell PC, Kamoun M. Hepatosplenic T-cell lymphoma: ultrastructural, immunophenotypic, and functional evidence for cytotoxic T lymphocyte differentiation. Hum Pathol 28:674-685, 1997. 15-Nosari A, Oreste PL, Biondi A, Costantini MC, Santoleri L, Intropido L, Muti G, Pungolino E, Gargantini L, Morra E. Hepato-splenic T-cell lymphoma: a rare entity mimicking the hemophagocytic syndrome. Am J Hematol 60:61-65, 1999. 16-Macon WR, Przybylski GK, Salhany KE, Choi JK, Kadin ME. Eythrophagocytic T-cell lymphomas are hepatosplenic T-cell lymphomas. Mod Pathol 12:142A, 1999. 17-Kadin ME, Kamoun M, Lamberg J. Erythrophagocytic T lymphoma: a clinicopathologic entity resembling malignant histiocytosis. N Engl J Med 304:648-53, 1981. 18-Carton-Bain MC, Brousset P, Bouabdallah R, Gaulard P, Merlio JP, Dubus P, Rostaing L, de Roux C, Weiller PJ, Hassoun J, Xerri L. Variation in the histological pattern of nodal involvement by gamma/delta T-cell lymphoma. Histopathology 36:233-239, 2000. 9

19-Farcet J-P, Gaulard P, Marolleau J-P, Le Couedic J-P, Henni T, Gourdin M-F, Divine M, Haioun C, Zafrani S, Goossens M, Hercend T, Reyes F. Hepatosplenic T-cell lymphoma: sinusal/sinusoidal localization of malignant cells expressing the T-cell receptor. Blood 75:2213-2219, 1990. 20-Mastovich S, Ratech H, Ware RE, Moore JO, Borowitz MJ. Hepatosplenic T cell lymphoma: an unusual case of a gamma delta T cell lymphoma with a blast-like terminal transformation. Hum Pathol 25:102-108,1994. 21-François A, Lesesve J-F, Stamatoullas A, Comoz F, Lenormand B, Etienne I, Mendel I, Hémet J, Bastard C, Tilly H. Hepatosplenic gamma/delta T-cell lymphoma: a report of two cases in immunocompromised patients, associated with isochromosome 7q. Am J Surg Pathol 21:781-790, 1997. 22-Sohn SK, Ahn T, Kim DH, Jung JT, Hyun DW, Lee YH, Suh CS, Lee J, Lee KB. Hepatosplenic T-cell lymphoma: prolymphocytic transformation 18 months after splenectomy. Int J Hematol 66:227-32, 1997. 23-Gaulard P, Bourquelot P, Kanavaros P et al. Expression of the αβ and γδ T-cell receptor in 57 cases of peripheral T-cell lymphomas. Identification of a subset of γδ T-cell lymphomas. Am J Pathol 137: 617-628 24-Przybylski GK, Wu H, Macon WR, Finan J, Leonard DGB, Felgar RE, DiGiuseppe JA, Nowell PC, Swerdlow SH, Kadin ME, Wasik MA, Salhany KE. Hepatosplenic and subcutaneous panniculitis-like / T cell lymphomas are derived from different Vd subsets of / T lymphocytes. J Mol Diag 2:11-19, 2000. 25-Suarez R, Wlodarska I, Rigal-Huguet F, Mempel M, Martin-Garcia N, Farcet JP, Delsol G, Gaulard P. Hepatosplenic alphabeta T cell lymphoma: an unusual case with clinical, histologic and cytogenetic features of gammadelta hepatosplenic T-cell lymphoma. Am J Surg Pathol 24:1027-32, 2000. 26-Macon WR, Levy NB, Kurtin PJ, Salhany KE, Elkhalifa MY, Casey TT, Craig FE, Vnencak-Jones CL, Gulley ML, Park JP, Cousar, JB. Hepatosplenic T-cell lymphomas: a report of fourteen cases and comparison with hepatosplenic T-cell lymphomas. Am J Surg Pathol 25:285-96,2001. 27-Felgar RE, Macon WR, Kinney MC, Roberts S, Pasha T, Salhany KE. TIA-1 expression in lymphoid neoplasms: Identification of subset with cytotoxic T lymphocyte or natural killer cell differentiation. Am J Pathol 134:1893-1900, 1997. 28-Colwill R, Dube I, Scott JG et al. Isochromosome 7q as the role abnormality in an unusual case of T-cell lineage malignancy. Hematol Pathol 4: 53-58, 1990 29-Wong KF, Chan JKC, Matutes E, McCarthy K, Ng CS, Chan CH, Ma SK. Hepatosplenic lymphoma. A distinctive aggressive lymphoma type. Am J Surg Pathol 19:718-726, 1995. T-cell 30-Alonsozana ELC, Stamberg J, Kumar D, Jaffe ES, Medeiros LJ, Frantz C, Schiffer CA, O'Connell BA, Kerman S, Stass SA, Abruzzo LV. Isochromosome 7q: the primary cytogenetic abnormality in hepatosplenic γδ T cell lymphoma. Leukemia 11:1367-73, 1997. 31-Kanavaros P, Farcet JP Gaulard P, et al. Recombinative events of the T-cell antigen receptor δ gene in peripheral T-cell lymphomas. J Clin Invest 87: 666-672, 1991. 32-Labouyrie F, Marit G, Vial JP et al. Intrasinusoidal bone marrow involvement by splenic lymphoma with villous lymphocytes: a helpful immunohistologic features. Mod Pathol 10:1015-1020, 1997 33-Arnulf B, Copie-Bergman C, Delfau-LarueMH, et al. Non hepatosplenic γδ T-cell lymphoma: a subset of cytotoxic lymphomas with mucosal or skin localization. Blood 91: 1723-1731, 1998. 10