İleri evre mesane kanseri tedavisi Dr. Mustafa Erman Hacettepe Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü
Mesane ca kemosensitiftir! Kombinasyon tedavileriyle ~%50-60 yanıt oranı ve %20-30 tam yanıt elde edilebilir. Sisplatin ve metotreksat en yüksek aktiviteye sahip ajanlardır (YO ~%30) Adriamisin, vinblastin, ifosfamid, mitomisin C, 5-FU da aktiftirler (YO %13-23) Karboplatin sisplatine göre daha az aktif görünmektedir (YO ~%20) Paklitaksel (YO ~%40), dosetaksel (YO ~%27) ve gemsitabin (YO ~%25)
MVAC 28 günde bir: Metotreksat 30 mg/m2 (G1, 15, 22) Vinblastin 3 mg/m2 (G2, 15, 22) Adriamisin 30 mg/m2 (G2) Sisplatin 70 mg/m2 (G2) YO %40-65, tam YO %15-25 Ortanca GS 12-14 ay 3-yıllık GS %20-25; 5-yıllık GS %10-15 Ciddi toksisite: Hastaların %10 unda nötropenik sepsis ve %3-4 ünde tedaviye bağlı ölüm görülür.
Sık kullanılan rejimler Tedavi n YO PS GS MVAC 126 39 NA 12.0 Sisplatin 150 12 NA 8.2 MVAC 65 65 NA 12.0 CISCA 55 46 NA 10.0 CMV 108 46 5.5 7.0 MV 106 19 3.0 4.5
MVAC vs Gem-Sis Von der Maase H ve ark. JCO 2000 Klasik MVAC veya Gemsitabin 1000 mg/m2 (G1, 8, 15), sisplatin 70 mg/m2 (G2), 28 günde bir 405 hasta
MVAC vs GC Tedavi n YO PS GS MVAC 202 45.7 7.4 14.8 GC 203 49.4 7.4 13.8
MVAC vs GC
MVAC vs GC: Toksisite GC alan hastalarda daha sık: Anemi: %27 vs %18 Trombositopeni: %57 vs %21 MVAC alan hastalarda daha sık: Grade IV nötropeni: %65 vs %30 Mukozit: %22 vs %1 Nötropenik ateş: %14 vs %2 Nötropenik sepsis: %12 vs %1 Tedaviye bağlı ölüm: %3 vs %1
MVAC vs GC: Sonuç MVAC ve GC benzer etkinliktedir GC nin ciddi toksisite sıklığı daha düşüktür ve daha iyi tolere edilir.
MVAC vs yüksek doz MVAC Stenberg CN ve ark. JCO 2001 Standart MVAC veya HD-MVAC 14 günde bir: Metotreksat 30 mg/m2 (G1) Vinblastin 3 mg/m2 (G2) Adriamisin 30 mg/m2 (G2) Sisplatin 70 mg/m2 (G2) G-CSF (G4-10) 263 hasta
MVAC vs HD-MVAC Tedavi kolu n TY YO PS GS MVAC 129 9 50 8.2 14.1 HD-MVAC 134 21 62 9.1 15.5 7 yıllık izlem sonucunda 5 yıllık sağkalım HD- MVAC kolunda daha yüksek bulunmuştur (%21.8 vs %13.5)
MVAC vs HD-MVAC: GS
MVAC vs HD-MVAC: PS
MVAC vs HD-MVAC: Toksisite HD-MVAC alan hastalarda grade III-IV nötropeni (%20 vs %62), nötropenik ateş (%10 vs %26) ve mukozit (%13 vs %22) daha az görülmektedir. Toksik ölüm hızları benzerdir (MVAC ile %4 ve yüksek doz MVAC ile %3)
MVAC vs HD-MVAC: Sonuç HD-MVAC iyi tolere edilen bir rejimdir. Tam yanıt oranı, progresyonsuz sağkalım ve genel sağkalım açısından standart MVAC a üstün olabilir.
Dosetaksel-sisplatin vs MVAC Bamias A et al. JCO 2004 Standart MVAC + G-CSF desteği (n=109) veya Dosetaksel 75 mg/m2 (G1), sisplatin 75 mg/m2 (G1) + G-CSF desteği; 21 günde bir (n=111) MVAC daha üstündür: Yanıt oranı: %54,2 vs %37,4; P = 0,017 Ortanca progresyona kadar geçen süre: 9,4 vs 6,1 ay; P = 0,003) Ortanca sağkalım: 14,2 vs 9,3 ay; P = 0,026
Larotaksel Yeni taksan türevi Sisplatinle kombinasyonunun sisplatin gemsitabin ile karşılaştırıldığı Faz III çalışma erken sonlandırılmıştır.
Karboplatin kombinasyonları YO %30-40 Bire bir karşılaştırma yok, ancak tam yanıt oranları sisplatine göre daha düşük Ortanca GS 8-10 ay Böbrek fonksiyonu yeterli olan hastalara önerilmemelidir.
Üçlü kombinasyonlar TIP: Taksol ifosfamid - sisplatin YO 68% Ortanca GS 20 ay Randomize çalışma yok PGC: Paklitaksel - gemsitabin - sisplatin Faz III; 627 hasta YO GC ile %46,4, PCG ile %57,1 Ortanca sağkalım GC ile 12,8 ay, PCG ile 15,7 ay, ancak istatistik olarak anlamlı değil (p=0,12). Standart tedavi GC dir.
Platinsiz kombinasyonlar Paklitaksel gemsitabin (2500-3000 mg/m2; q14 gün): YO %40-60; hematolojik toksisite belirgin Dosetaksel gemsitabin: YO %30-50 Pemetreksed gemsitabin: YO %20-28 Böbrek fonksiyonu sınırlı hastalarda bir seçenek olabilir.
Birinci basamak tedavi: Sonuçlar MVAC etkili, ancak toksik bir rejimdir. HD-MVAC daha etkili olabilir. Gemsitabin sisplatin bugün için standart tedavidir. Üçlü kombinasyonların etkinliği kanıtlanmamıştır. Sisplatin karboplatine tercih edilmelidir. Böbrek fonksiyonu bozuk hastalarda platinsiz rejimler kullanılabilir.
İkinci basamak tedavi
İkinci basamak tedavi Kemoterapinin destek tedavisine üstünlüğünü gösteren çalışma yoktur. Kombinasyonlar ile yanıt oranları daha yüksek; GS avantajı tartışmalı. Eski ilaçlardan en etkilisi ifosfamiddir. (CR %9; PR %11) Gemsitabin MVAC almış hastalarda etkilidir: YO %25 Dosetaksel ile YO %13,3. Haftalık paklitaksel: %10 parsiyel yanıt
Pemetreksed Multi-target antifolat Metotreksata benzer etki mekanizması Mezotelyoma, akciğer kanseri
Pemetreksed Paz-Ares L et al. 31 hasta; 2. basamak 600 mg/m2 ile başlanmış, vitamin desteği yok => 3 erken ölüm %29 parsiyel yanıt Sweeney J et al. 47 hasta Pem 500 mg/m2; vitamin desteği (+) YO %27,7; tam yanıt %6,4 Ortanca sağkalım 9,8 ay Son Faz II çalışma sadece 1/13 hastada yanıt olduğu için erken sonlandırılmış.
Vinflunin Vinka alkaloidi KHDAK nin ikinci basamak tedavisinde dosetaksele benzer aktivite Majör toksisiteler kemik iliği supresyonu, konstipasyon, nöropati
Vinflunin Culine S, BJC 2006 51 hasta 320 mg/m2 %18 parsiyel yanıt Ortanca sağkalım 6,6 ay Nötropenik ateş %10; toksik ölüm %4
Vinflunin Petrylak D; ECCO 2007 150 hasta 75 yaş veya üzeri; pelvik RT, KPS 80-90; BFT bozukluğu varlığında başlangıç dozu 280 mg/m2; tolerans iyi olursa 320 mg/m2 ye yükseltilmiş. YO %15; %42 stabil hastalık Ortanca PS 2,8 ay; GS 8,2 ay Grade III-IV nötropeni %7
Vinflunin Bellmunt J ve ark. ASCO 2008 370 hasta; vinflunin vs destek tedavisi İkinci basamakta yapılan tek randomize çalışma GS 6,9 vs 4,6 ay (p=0,29) Sadece değerlendirilebilir hastalar (n=351) ele alındığında fark istatistik olarak anlamlı hale geliyor.
İkinci basamak tedavi: Sonuçlar İkinci basamak tedavide KT nin destek tedavisine üstünlüğü gösterilememiştir. Kombinasyonların tek ajanlara üstünlüğü gösterilememiştir. Vinflunin ve pemetreksedin aktivitesi vardır. Taksanlar, ifosfamid ve antrasiklinler kullanılabilir.
Hedefe yönelik tedaviler
EGFR %31-48 artmış ekspresyon Yüksek dereceli invaziv tümörlerde ekspresyon daha sık, daha agresif seyir Exon 19 ve 21 mutasyonu gözlenmiyor Gefitinib + GC 55 hasta YO %51, GS 14,4 ay Katkısı tartışmalı
EGFR GC ± cetuximab: Randomize faz II çalışma devam ediyor. Dosetaksel ± Vandetanib (Zactima) ile ikinci basamak çalışmalar sürüyor.
Her2-neu IHC ile %54 (+); FISH ile bunların %13 ü (+) Tek ajan trastuzumab: 9 hastada yanıt yok. Paklitaksel karboplatin gemsitabin + trastuzumab 44 her2 (+) hasta YO %73 (CR %11; PR %61) Sağkalım 14,1 ay; %23 kardiyotoksisite (G1-3) %5 tedaviye bağlı ölüm Randomize, prospektif faz II çalışma devam ediyor
Lapatinib Wülfin C ve ark.; Cancer 2009 59 hasta, 2. basamak tedavi Hastaların %42 sinde yanıt değerlendirmesi yapılamamış Yanıt oranı %1,7; stabil hastalık %31 Ortanca PFS 8,6 ve OS 17,9 hafta EGFR ekspresyonu ve her-2 pozitifliği varlığında hastalık kontrolü daha iyi. Sis-gem + lapatinib çalışması devam ediyor
Anti-anjiojenik tedaviler Sunitinib ve sorafenib aktivite gösterebilir, çalışmalar devam ediyor Pazopanib NCI tarafından deneniyor. CG + bevasizumab (CALGB) çalışması planlanıyor.
Hedefe yönelik tedaviler: Sonuçlar Bevasizumab ve setuksimab ile olumlu sonuçlar beklenebilir. Trastuzumab etkili olabilir, ancak hedef populasyonu sınırlıdır. Lapatinib ve gefitinibin katkısı belirsizdir.
Mesane ca tedavisi: Sonuçlar MVAC etkili, ancak oldukça toksik bir rejimdir. GC MVAC a benzer etkinliktedir, ancak daha iyi tolere edilir: Güncel standart tedavi HD-MVAC MVAC a göre daha etkili olabilir. Tek ajan ifosfamid, taksanlar, pemetrexed ve vinflunin 2. basamakta etkili olabilir. Hedefe yönelik tedavilerin katkısı henüz belirsizdir.