Meme Kanserinde Monoklonal Antikor Dışı Hedefe Yönelik Tedaviler. Doç.Dr.. Feyyaz ÖZDEMİR Karadeniz Teknik Üniversitesi Medikal Onkoloji B.D.

Meme Kanserinde Monoklonal Antikor Dışı Hedefe Yönelik Tedaviler Doç.Dr.. Feyyaz ÖZDEMİR Karadeniz Teknik Üniversitesi Medikal Onkoloji B.D.

Meme Kanserinde Monoklonal Antikor Dışı Hedefe Yönelik Tedaviler Tirozin Kinaz İnhibitörleri Matriks Metalloproteinaz İnhibitörleri Farnesil Transferaz İnhibitörleri m-tor İnhibitörleri Raf/MEK İnhibitörleri İntegrin Antagonistleri

TİROZİN KİNAZ İNHİBİTÖRLERİ

Çeşitli Tümörlerdeki EGFR ekse kspresyonu Yüksek EGFRekspresyonu Gösteren Tümörler NSCLC 40-80% Prostat 40-80% Mide 33-74% Meme 14-91% Kolorektal 25-77% Pankreati reatik 30-50% Over 35-70% İnvazyon Metastaz Geç Evre Hastalık Kemoterapi resistansı sı Hormon-tedavisi resistansı sı Kötü Yaşam Beklentisi

EGFR (ErbB( ErbB) Ailesi ve Ligand ları EGF TGFa Amphiregulin b-cellulin HB-EGF Epiregulin Heregulins NRG2 NRG3 Heregulins b-cellulin 100 44 36 48 Cysteine-rich domains Tyrosine kinase domain 100 100 82 33 59 24 79 28 C-terminus ErbB-1 Her1 EGFR ErbB-2 Her2 neu ErbB-3 Her3 ErbB-4 Her4

ER/PR Status ve ErbB Expresyonu Arasındaki Sağkalım İlişkisi Reproduced with permission from Witton et al. Expression of the HER1 4 family of receptor tyrosine kinases in breast cancer. J Pathol 2003; 200:290-7.

R R PTEN PI3-K AKT EGFR-TKI K K RAS RAF SOS py py GRB2 py MEK STAT MAPK Gen transkripsiyonu Hücre siklus progresyonu P Cyclin D1 PP myc cyclin D1 Ki67 ß DNA proliferasyon/ Jun Fos ß p27 Myc ß ß kemoterapi/ VEGF radyoterapi rezistansı survival/anti-apoptozis anjiogenez ß metastaz

Gefitinib (Iressa)) Tarafından EGFR nin İnhibisyonu Gefitinib Ligand Ligand R R ßß K K Gefitinib EGFR tirot rozin kinazının Selekti tif inhibitörüdür EGFR IC 50 = 0.023-0.079 0.079 µm erbb2 IC 50 = 1.2-3.7 µm Oral alınabilir Kimyasal Sınıfı: quinazoline ATP nin Kompetitif inhibitörüdür ligand-induced induced hücre büyümesini inhibe eder

Gefitinib (Iressa,, ZD-1836) Preklinik Çalışmalar MCF7 (HER2/neu +) Tamoksifene dirençli meme kanseri hücrelerinde tamoksifen sensitivitesi yeniden oluşturulabilmekte Farelerdeki MCF7 (HER2/neu +) hücreleri üzerinde Tamoksifene göre Tamoksifen-Gefitinib kombinasyonu ile daha fazla inhibisyon olduğu gösterilmiştir.

Gefitinib Phase II and Tumor Pharmacodynamic Study of Gefitinib in Patients with Advanced Breast Cancer Baselga et al. J Clin Oncol.2005; 23: 5323-5333 5333 Önceden tedavi almış 31 hastaya tek ajan Gefitinib tedavisi klinik yarar % 13 olarak izlenmiş

Gefitinib Önceden tedavi almış 19 hastaya 6 ay boyunca Gefitinib uygulanmış 5 hastada (% 26) klinik yarar gözlenmiştir Robertson ve ark.

Gefitinib 206 postmenapoze,, evre 2-32 3 meme Ca lı (ER ve/veya PR +) hastaya neoadjuvant olarak 16 haftalık periyodda ya anastrazol yada anastrazol+gefitinib Anastrazol kolunda % 61 yanıt Anastrazol + Gefitinib kolunda % 48 yanıt ASCO-2006 Dowsett ve ark. Abstract

Gefitinib-Yan Etki Raş Diyare Bulantı Kusma

100 Gefitinib (Iressa)) + Trastuzumab (Herceptin) ın Antitümör Etkinliği Iressa (µm) 0 0.125 0.25 0.5 1.0 2.0 SK-BR-3 cells 1.5 Herceptin + Iressa 80 kontrol (%) 60 40 Iressa Herceptin Herceptin + Iressa kombinasyon index 1.0 0.5 20 0 1.25 2.5 5.0 10 20 Herceptin (µg/ml) 0 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Etki NormannoN, et al. Ann Oncol2002;13:65 72

Faz I/II Çalışma- HER2-positi positif Metastatik Meme Kanserli Hastalarda Iressa ve Herceptinin Etkinliği ORR CR PR kemoterapi almamış (n=28) 2 1 1 kemoterapi almış (n=8) 0 0 0 SD PD TTP (ay) 7 11 2.9 0 8 2.5 Arteaga et al. Breast Cancer Res Treat 2004;88 (Suppl 1): S15 (Abstract 25)

Faz I/II Çalışma- HER2-positi positif Metastatik Meme Kanserli Hastalarda Iressa ve Herceptinin Etkinliği Preklinik çalışmalarda HerceptinH ve HER1 TKI arasında sinerji gösterilmiş olsada önceki tek başına Herceptin tedavisine göre Iressa ilavesinin klinik yararı izlenmedi. 1 Vogel et al. J Clin Oncol 2002;20:719-26; 2 Cobleigh et al. J Clin Oncol 1999;17:2639-48; Baselga et al. Breast Cancer Res Treat 2004;88 (Suppl 1): S126 (Abstract 3042) 3 Arteaga et al. Breast Cancer Res Treat 2004;88 (Suppl 1): S15 (Abstract 25)

Paclitaxel and carboplatin as first line chemotherapy combined with gefinitib (IRESSA) in patients with advanced breast cancer: a phase I/II study conducted by the Hellenic Cooperative Oncology Group 68 Metastatik Meme Kanserli hasta paclitaxel (175 mg/m(2) over 3 h) + 3-haftalık carboplatin (area under the curve: 6) 6 siklus + gefitinib oral 250 mg / gün 63 hasta (% 92.7) cevap değerlendirmesine uygun bulunmuş

9 hastada (13.2%) complete yanıt, 30 hastada (44.1%) parsiyel cevap, 21 hastada (30.9%) stabl hastalık ve 3 hastada (4.4%) progresif hastalık yanıtı elde edilmiş.

Elde edilen sonuçlar tek başına paclitaxel + carboplatin kombinasyonu ile benzer olarak değerlendirilmiş.

Meme Kanseri Hücrelerinde Gefitinib ile EGFR inhibisyonu başarıyla gerçekleştirilebiliyor, ancak hücre büyümesi EGFR bağımlı bir süreç olmadığından bu inhibisyon hastalığın kontrolü ile sonuçlanmıyor. JCO 8/05

Erlotinib (Tarceva) O O HN O N O N.HCl erlotinib (OSI-774) Oral kullanılan HER1 TK ının selektiv inhibitörüdür Reversibl inhibitör Sitoto toksik ajanların aktivitelerini arttırır.

Erlotinib (Tarceva,, OSI-774) 774)-Faz 2 çalışma 47 metastatik meme Ca lı hastaya tek ajan olarak uygulanmış 1 Parsiyel yanıt, 3 stabil hastalık

Erlotinib-Yan Etki Raş Diyare Bulantı Halsizlik Baş ağrısı

Trastuzumab and Erlotinib as First-Line Therapy in Treating Women With Metastatic Breast Cancer Associated With HER2/Neu Overexpression NCI Met.Meme Ca HER2+ (FISH ile) Yaş >18 Tedavi almış ECOG 0 2 Herceptin 4mg/kg 2mg/kg qw + Tarceva doz eskalasyonu (n=24) 50mg 100mg 150mg Günlük Oral doz Herceptin 4mg/kg 2mg/kg qw + Tarceva günlük n=27 Endpoint 1. Güvenlik 2. Tumor cevabı 3. Cevap süresi 4. TTP 5. Sağkalım

Trastuzumab rezistansı sonrası tedavi?

Trastuzumab rezista istansı Trastuzumab apopitozisi PI3K/Akt pathway ini inhibe etmek süretiyle indüklemektedir. PTEN tumor supresör gen olup bir fosfatazı kodlamaktadır. Normal fonksiyonu PI3K/Akt sinyalini inhibe etmektir. trastuzumab PTEN i aktive ve Akt sinyalini downregüle eder. PTEN in kaybı trastuzumab resistansını sını indükler.

HER1 ve HER2 yi Hedefleyen Tedavilerin Rasyoneli HER ailesinin üyeleri solid tümörlerin çoğunda overexprese / disregd sregüledir. HER1 and HER2 nin Co-overexpres overexpresyonu herbirinin overexpresyonuna göre daha kötü prognoza sahiptir. 1 HER1 ve HER2 nin hedeflenmesi efekti tif tümör inhibisyonu ile sonuçlanmaktadır. 1 Osaki A, et al. Am J Surg 2001;164:323 6 2 Moulder S, et al. Cancer Res 2001;61:8887 95

Lapatinib (Tykerb,, GW-572016) Etki Mekanizması EGFR (ErbB-1) ve HER2 (ErbB-2) nin intrasellüler ATP bağlayıcı bölgesine bağlanarak fosforilasyonunu ve aktivasyonunu inhibe eder. Lapatinib 1+1 2+2 1+2 EGFR (ErbB-1) ve HER2 (ErbB-2) nin homodimer ve heterodimerlerinin sinyal iletisini bloke eder. trastuzumab gibi ajanlar tarafından gerçekleştirilen single-target inhibisyona göre dual sinyal blokajı sayesinde daha efektiftir. Sinyal ileti kaskadı Rusnak et al. Mol Cancer Ther 2001;1:85-94; Xia et al. Oncogene 2002;21:6255-6263; Konecny et al. Cancer Res. 2006;66:1630-1639

Trastuzumab ve Lapatinib in Kombine Etkileri

Faz I Çalışma: : EGF10004 Tek ajan Lapatinib Çalışma Dizaynı: -- Önceden tedavi almış (Trastuzumab( Trastuzumab,, Taksan, antrasiklin) metastatik meme kanserli hastalar Hastalar randomize edildi 500, 650, 900, 1200, veya 1600 mg/gün gün Lapatinib tek ajan olarak verildi Klinik cevap her 8 haftada değerlendirildi. Burris et al. Breast Cancer Res Treat 2003; 82(suppl 1):S18 (abstract 39).

EGF10004: Tedaviye Cevap Veren Hastaların Karakteristikleri Hasta Karakteristiği Hasta Sayısı Etkinlik Datası (n:59) Hasta Sayısı ErbB2 + ErbB1 + Önceki Tedavi Trastuzumab 4 3 4 Parsiyel Cevap 650 mg/day 900 mg/day 1200 mg/day Cevap Süresi 4 1 1 2 Taxan 3 Medyan 5.5 ay Antrasiklin 3 Range 3-8 ay Değerlendirilebilir 59 hastanın 4 ünde tek ajan Lapatinib ile Parsiyel Cevap elde edildi. Cevap alınan tüm hastalarda ErbB2 + Cevap alınan tüm hastalar daha önce trastuzumab tedavisi almış Burris H et al. J Clin Oncol 2005; 23:1-9.

Lapatinib + Trastuzumab ın Önceden Tedavi Almış Metastatik Meme Kanserindeki Etkinliği Faz I Çalışma: : EGF10023 Çalışma Amaçları: Lapatinibin trastuzumab ile kombinasyonda güvenliğini belirlemek Optimal tolere edilen kombinasyon rejimini belirlemek Klinik aktiviteyi belirlemek Alım Kriteri: Metastatik ErbB2 + Meme Kanserli Hastalar Tedavi: Doz Eskalasyonlu lapatinib 750, 1000, 1250, veya 1500 mg/gün gün + trastuzumab (4-mg/kg yükleme dozu; ; 2 mg/kg/hafta hafta) Storniolo et al. ECCO 2005 (abstract 278); SABCS 2005 (abstract 1075).

Lapatinib + Trastuzumab ın Önceden Tedavi Almış Metastatik Meme Kanserindeki Etkinliği Faz I Çalışma: : EGF10023 Lapatinib 1000 mg/gün gün + standard trastuzumab optimal tolere edilen rejim olarak bulunmuş. Lapatinib ve trastuzumab preklinik çalışmalarda elde edilen sonuçlara benzer şekilde sinerjistik etki göstermiş. - Bu rejimde gözlenen en önemli yan etkiler diyare, raş,, halsizlik, bulantı, iştahsızlık ve kusma. Storniolo et al. ECCO 2005 (abstract 278); SABCS 2005 (abstract 1075).

A Phase III Randomized, Open-Label, International Study Comparing Lapatinib and Capecitabine vs. Capecitabine in Women with Refractory Advanced or Metastatic Breast Cancer (EGF100151) C.E. Geyer,, D. Cameron, D. Lindquist, S. Chan, T. Pienkowski, C.G. Romieu, A. Jagiello-Gruszfeld Gruszfeld, J. Crown, B. Kaufman, A. Chan, J.K. Forster Allegheny General Hospital, Pittsburgh, PA; Western General Hospital, Edinburgh, UK; US Oncolgy Research Network, Houston,TX; Nottingham City Hospital, Nottingham, UK; Cancer Center, Warsaw, Poland; CRCC Val d Aurelle Paul Lamarque, Montpellier, France; ZOZ MSWiA, Olsztyn, Poland; St. Vincent s University Hospital, Dublin, Ireland; Sheba Medical l Center, Tel Hashomer, Israel; Mount Medical Centre, Perth, Australia

Çalışma Dizaynı Progresive hastalık, HER2+ MMC Önceden antrasiklin, taxan ve trastuzumab*almış Önceden capecitabine kullanılmamış R A N D O M I Z E N=528 Lapatinib 1250 mg po + Capecitabine 2000 mg/m 2 /gün oral 1-14 gün/ 3 hafta Capecitabine 2500 mg/m 2 /gün po 1-14 gün/ 3 hafta Progresyona veya kabul edilemez toksisite ye kadar tedaviye devam edildi. *Trastuzumab metastatik hastalık için uygulanmış

Primer TTP EGF 100151 Çalışma Amaçları Sekonder Overal survival Progreston free survival 6-aylık progression free survival Overal tumor response rate Klinik k yarar (complete, partial response or stable disease for at least 6 months) Time to response Cevap süresi

Önceki Tedaviler Antrasiklinler Lapatinib + Capecitabine (n=160) 156 (98%) Capecitabine (n=161) 156 (97%) Taxanlar 157 (98%) 159 (99%) Trastuzumab Metastatik Adjuvant 156 (97%) 149 (93%) 7 (4%) 156 (97%) 146 (91%) 10 (6%)

Önceki Trastuzumab Öyküsü Lapatinib + Capecitabine (n=149) Capecitabine (n=146) trastuzumab ile progresyon Evet 142 (97%) 147 (99%) Medyan trastuzumab Süresi 42.3 hafta (3-296) 44.1 hafta (5-329)

SONUÇLAR Capecitabine (n:160) Capecitabine + Lapatinib (n:161) P değeri Medyan TTP 19.7 hafta 36.9 hafta.00016 Medyan PFS 17.9 hafta 36.9 hafta.000045 Medyan OS Ulaşılamadı Ulaşılamadı.800 Overal RR 14.3% 22.5%.113 CR 0 (0%) 1 (1<%) PR 23 (14%) 35 (22%) Geyer ASCO 2006 Special Session

EGF 100151- En Sık Görülen Yan Etkiler Hastalar % 100 90 80 70 60 L+C 1 50 12 C 40 19 11 30 20 26 15 10 13 0 Diyare L = lapatinib; C = capecitabine. L+C 6 C 5 28 20 9 9 PPE L+C 2.5 13 19 Gr 4 Gr 3 Gr 2 Gr 1 C 7 11 12 Raş ve/veya Deri Reaksiyonu

Tartışma Lapatinib + capecitabine Herceptin dirençli HER2+ metastatik meme kanserli hastalar için yeni standart olarak düşünülebilir.

Sunitinib (Sutent) Sunitinib bir oral multitargeted reseptor eptor tirozin kinas inhibitörüdür. Hedef aldığı reseptörler VEGFR (-1,( -2, -3), PDGFR (-a( ve -b),, KIT, RET, ve FLT3 resept eptörleridir. VEGF ve PDGF sinyal patway inin inhibisyonu suretiyle RCC tumor büyümesini inhibe edebilir. A.B.D de ileri evre RCC tedavisi için 2006 da FDA onayı aldı. Faivre S, et al. J Clin Oncol. 2006;24:25-35.

Birkaç preklinik çalışması mevcuttur. Bir çalışmada fare meme kanseri xenograft modelinde tek başına docetaxele göre kombinasyonda daha etkili bulunmuştur.

Sorafenib (Nexavar-BAY 43-9006) Oral olarak kullanılan multi-kinaz inhibitörüdür B-Raf, VEGF-R2, PDGF-R, FLT-3, ve c-kit başlıca hedef aldığı tirozin kinazlardır. Çok sayıda xenograft modelini ve renal adenocarcinoma yı içine alan geniş spekturumlu antitumor aktivite e göstermektedir. FDA tarafından ileri evre RCC için Aralık 2005 de onay almıştır. 1.Wilhelm S, et al. Curr Pharm Des. 2002;8:2255-2257. 2.Wilhelm S, et al. Cancer Res. 2004;64:7099-7109.

2006 ASCO da abstract olarak sunulan bir çalışmada önceden antrasiklin ve /veya taxan almış 23 hasta üzerinde tek ajan olarak 400 mg günde 2 kez Sorafenib başlandı.

Değerlendirilebilir 20 hastanın sadece birinde parsiyel cevap elde edilebilmiştir. Sonuç olarak metastatik meme kanserinde tek ajan Sorafenib etkili bulunmamıştır.

İmatinib (Glivec) - Tüm ABL kinazlar İmatinib - PDGF-R - C-kit

c-kit C-kit 145 kd transmembran glikoproteini Normal hematopoez,gametoge - nez,melanogenezisin korunmasında rol alır. Rol oynadığı düşünülen maliniteler: Germ hücreli tümörler Mast hücre tümörleri GIS stromal tümörleri(gist) Küçük hücreli AC kanseri Melanoma Meme Ca AML Nöroblastoma Over Ca

PDGF-R Platelet Derived Growth Factor-Receptor Receptor - PDGF-R Trombosit kaynaklı büyüme faktörü reseptörü Patogenezinde otokrin PDGF-R R aktivasyonunun önemli olduğu maliniteler: Küçük hücreli olmayan AC Ca Meme Ca Prostat Ca Glioblastoma

İmatinib-Faz 2 Çalışma Bir Faz 2 çalışmada önceden ortalama 4 ayrı kemoterapi rejimi uygulanmış metastatik meme kanserli 16 hasta üzerinde imatinib 2 400 mg dozunda denenmiştir.

Testleri çalışılabilmiş 13 hastanın birinde c-kit +, 4 ünde ise PDGFR + olup bu 16 hastanın hiçbirinde klinik yarar görülmemiştir.

2006 ESMO da abstract olarak sunulan bir çalışmada hormon sensitiv meme kanserli 13 hastaya neoadjuvan olarak letrezol 2.5 mg/gün + imatinib 2 400 mg 3 ay boyunca uygulanmıştır.

Değerlendirilebilir 10 hastanın 9 unda klinik parsiyal cevap, 1 inde stabil hastalık ve 1 inde patolojik komplet cevap elde edilmiştir.

5 hastada (% 38.5) yan etki olarak nötropeni, raş,, dermatit, hipokalemi,, nefes darlığı ve akut koroner sendrom görülmüştür.

Sonuç olarak dramatik cevap oranı elde edilen bu pilot çalışmadaki İmatinib dozunun azaltılarak potansiyel yan etkilerden kaçınıldığı yeni çalışmalar önerilmiştir.

MATRİX METALLOPROTEİNAZ İNHİBİTÖRLERİ

MMP Substratları: extracellular matrix in protein komponentleri (kollojen, fibronektin, laminin, proteoglik ikan) Fonksiyonları: konnektiv dokunun yıkımı ve remodelin modeling Kanserdeki Rolü: tümorü ü çevreleyen alandaki MMP ların seviye ve aktivitelerinde artış

Whittaker et al. Chem. Rev. 1999, 99, 2735-2776

Marimastat Faz 3 Çalışma: 1. Basamak kemoterapi rejimine cevap veren veya stabil hastalık cevabı elde edilen MMC PFS OS 1.kol plasebo (n:65) 4.7 ay..26.6 ay 2.kol marimastat (n:114)......3.1 ay..24.7 ay HR:1.26, p:0.16 HR:1.03, p:0.86 En önemli yan etki: Kas iskelet sistemi yan etkileri

BMS-275291 275291 Faz 2 toksisite nedeniyle erken sonlandırıld ldı Neovastat Preklinik

FARNESİL TRANSFERAZ İNHİBİTÖRLERİ

Mutasyonlu ras geni karsinogenezde görev alan proteinleri kodlamaktadır. Ras protein ailesinde kanserde rol oynayan üç protein bulunur; H-rasH ras,, K-rasK ve N-rasN ras.

Ras proteininin fonksiyon görebilmesi için hücre membranına yerleşmesi gereklidir Bu basamakta yer alan farnesil transferaz (FT) enziminin blokajı ras proteininin membran iç yüzüne tutunmasına ve fonksiyonel hale gelmesine engel olur.

RAS Johnston, Lancet Oncol 2:18, 2001

Farnesil Transferaz İnhibitörleri Johnston, Lancet Oncol 2:18, 2001

topifarnib ( Zarnestra-R115777 ) Faz 2 Çalışma: Endokrin ve/veya kemoterapi verilmiş metastatik meme kanserli hastalar sürekli ve aralıklı doz proğramları şeklinde topifarnib 41 ve 35 hastada denenmiş. Objektif cevap: %10, %14 Stabil hastalık: %15, %9 Temel toksisite miyelosupresyon ve nöropati Faz 2 (topifarnib( topifarnib+aromatazaromataz inh.)

mtor İNHİBİTÖRLERİ

mtor İNHİBİTÖRLERİ

Temsurelimus (CCI-779) Faz II data JCO 8/05

Temsirolimus (CCI CI-779) Faz 2 çalışma: Antrasiklinve/veya taksana dirençli MMC lı hastaya tek ajan olarak uygulanmış Değerlendirilebilir 98 hastanın: % 10 PR, % 28 SD Her 2 + subgrubda % 15 PR

Anti raf Bay 43-9006 Faz 2 Çalışma ISIS 5132 Faz 1 Çalışma Anti MEK Bay 43-9006, ISIS Bay-43-132 9006, ISI5132 CI-1040 Faz 1: 14 MMC lı hastadan 1inde SD

İNTEGRİN ANTAGONİSTLERİ Son yıllarda sadece çoğalmakta olan endotel hücreleri üzerinde eksprese olan hücre dışı matriksle ilişkisini düzenleyen integrin αvβ3 ü hedefleyen yeni moleküller ller üzerinde çalışılmaktadır

Αvβ3 antagonizasyonu: Anjiogenezin inhibisyonu hücre göçüg hücre farklıla laşması hücre proliferasyonu apopitosis

Tumor Vaskülarizasyonunu inhibe eder Tumor Sağkalımını azaltır

Cilengitide (EMD-121974) 121974) Preklinik

Meme Kanserinde Monoklonal Antikor Dışı Hedefe Yönelik Tedaviler SONUÇ Tek ajan tedavilerin etkisi sınırlıdır. Ajanların birlikte kullanımı ile birden çok onkolojik yolun bloke edilmesi yada kemoterapi ajanları ile kombinasyonları daha rasyonel gözükmektedir.

21.Yüzyıl Kanser Tedavileri 20. Yüzyıl 21. Yüzyıl Sitotoksik tedavi Radyoterapi Hormonal tedavi Cerrahi Onkogen-bazlı teşhis Hedefe Yönelik tedavi Hastaya-spesifik tedavi

Rasyonel Hedefleme?