GLUKOZ REGÜLASYONUNA BÖBREĞİN KATKISI Dr. İnan Anaforoğlu Bahçeşehir Üniversitesi Tıp Fakültesi Endokrinoloji ve Metabolizma Ulusal Diyabet Kongresi, 22 Nisan 2016, Antalya
Böbrek, glukoz dengesinde 3 temel işleve sahiptir Glukoz üretimi (GLUKONEOGENEZ) Glukoz kullanımı (UTİLİZASYON) Glukoz filtrasyonu ve geri emilimi (REABSORBSİYON) Gerich JE. Diabet Med. 2010 Wright EM, et al. J Intern Med. 2007 Stumvoll M, Diabetologia. 1997
Normal glukoz metabolizmasında Gliserol, laktat, serbest yağ asitleri ve keton cisimlerinin tersine Glukoz seviyeleri çok sıkı kontrol altında; egzersiz, açlık, tokluk 54-162 mg/dl (>3-<9 mmol/lt) Glukoz üretimini kontrol eden çeşitli nöral ve hormonal mekanizmalar mevcut Wahren J, et al., Diabetologia, 1978; 14: 213 222
Akut mekanizmalar (dakikalar içinde) İnsülin; Glukoz salınımını hem karaciğer hem de böbrekte direkt enzim aktivasyonu/deaktivasyonu ile baskılar Glukoneojenik substratların alımı azalır Glukagon; Böbrek üzerine etkisi yok Karaciğerde glukoneogenezi ve glikojenolizi artırır Katekolaminler; Renal glukoz salınımını artırır İnsülin salınımını baskılar Glukagon sekresyonunu artırır Glukoneogenetik substrat miktarını artırır Lipolizi artırır Dokuların glukoz alımını azaltır Gerich JE. Diabet Med. 2010;27(2):36-42
GH, tiroid hormonları ve kortizol, Karaciğer, böbrek, yağ doku ve kas dokunun insülin, glukagon ve katekolaminlere olan duyarlılığını etkiler Saatler içinde etkileri ortaya çıkar Glikojen depolarını ve glukoneogenik prekürsörlerin alımını etkilerler
Renal glukoneogenez
Memeli böbreğinin karbohidrat olmayan prekürsörlerden glukoz sentez edebildiği in vitro olarak Benoy ve Elliot tarafından ilk olarak gösterilmiş (1937) Benoy MP, Biochem J. 1937 Stumvoll M, et al., Diabetologia, 1997
Stumvoll M, et al., Diabetologia, 1997
Post-absorptif (açlık) evrede Dokular tarafından glukoz alımı büyük oranda dokuların ihtiyacına Ortamdaki glukoz miktarına İnsülin ve kontrinsüliner hormonlara bağlıdır Bu evrede glukozun çoğu uptake için insüline ihtiyaç duymayan dokular (beyin, GIS, renal medulla) tarafından kullanılır Gerich JE. Baillieres Clin Endocrinol Metab 1993 Woerle HJ. Am J Physiol Endocrinol Metab 2003 Gerich JE. Diabet Med. 2010
Post-absorptif (açlık) evre 14-16 saatlik açlığı takiben (overnight) Kana glukoz salınım hızı yaklaşık 10 µmol/(kg dk) ~%50 karaciğerde glikojenoliz ~%50 glukoneogenezis
Post-absorptif (açlık) evre Gerich JE. Diabet Med. 2010 Landau BR, et al., J Clin Invest, 1996 Stumvoll M, et al., Diabetologia, 1997
Post-absorptif (açlık) evre Gerich JE. Diabet Med. 2010 Landau BR, et al., J Clin Invest, 1996 Stumvoll M, et al., Diabetologia, 1997
Postabsortif (açlık) dönem & Diyabetes mellitus Renal vs hepatik glukoz salınımındaki mutlak artış 2.21 vs 2.6 µmol/(kg dk) P=0.26 Renal vs hepatik glukoneogenezdeki artış 300% vs 30% Meyer C et al., J Clin Invest, 1998
Postprandiyal (tokluk) evrede İnsülin ve kontrinsüliner sistem (glukagon) oldukça aktiftir Ancak karaciğer ve böbrek tarafından glukoz salınımı hala devam eder Gerich JE. Baillieres Clin Endocrinol Metab 1993 Woerle HJ. Am J Physiol Endocrinol Metab 2003 Gerich JE. Diabet Med. 2010
Plasma glucose, insulin, and glucagon concentrations Meyer C et al. Am J Physiol Endocrinol Metab.2002
Appearance of ingested glucose and release of endogenous glucose by liver and kidney into the systemic circulation. Meyer C et al. Am J Physiol Endocrinol Metab.2002
Postprandiyal (tokluk) dönem & Diyabetes mellitus
Arterial blood glucose and plasma insulin and glucagon concentrations after glucose ingestion in nondiabetic and diabetic subjects. Christian Meyer et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004;287:E1049-E1056 2004 by American Physiological Society
Total, ingested, and endogenous glucose appearance in the systemic circulation after glucose ingestion in nondiabetic and diabetic subjects. 100.0 ± 6.3 vs. 70.0 ± 3.3 g, P 0.001 60.2 ± 1.4 vs. 53.0 ± 2.2 g, P 0.02 39.8 ± 5.9 vs. 17.0 ± 1.8 g/4.5 h, P 0.002 2004 by American Physiological Society Christian Meyer et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004;287:E1049-E1056
Christian Meyer et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004;287:E1049-E1056
Renal glukoz kullanımı (utiliziasyon)
Post-absortif (açlık) evrede böbrekler vücuttaki glukozun ~%10 unu kullanır Post-prandial (tokluk) evrede %45 karaciğerde %30 kas doku %15 beyin %5 adipoz doku %10 böbrek Gerich JE., Diabetes, Obesity and Metabolism, 2001
Gerich JE. Diabet Med. 2010;27(2):36-42
Christian Meyer et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004;287:E1049-E1056
DİYABETİK NEFROPATİYE KATKISI? Renal tübüllerde glikojen birikimi Ekstraselüler matriks proteinlerinin birikimi Protein-kinaz C nin aktivasyonu Polyol yolağının aktivasyonu Renal proteinlerin non-enzimatik glikolizasyonu
Glukoz filtrasyonu ve geri emilimi (reabsorbsiyon)
Vücutta Glukoz Homeostazı Glukoz girişi ~250 g/gün: Diyetle alım ~180 g/gün Glukoz üretimi ~70 g/gün Glukoneogenez (karaciğer, böbrek) Glikojenoliz (karaciğer) Glukoz kullanımı ~250 g/gün: Beyin ~125 g/gün Böbrek ~25 g/gün Vücudun geri kalanı ~100 g/gün BÖBREK GLUKOZUN GERİ EMİLİMİNİ VE YENİDEN DOLAŞIMA KATILMASINI SAĞLAR. Filtre edilen glukoz ~180 g/gün Geri emilen glukoz ~180 g/gün
Böbrekte Normal Glukoz Filtrasyonu ve Geri Emilimi Glomerül Proksimal tübül Distal tübül Toplayıcı kanal Glukoz filtrasyonu S1 ~%90 S3 ~%10 Glukoz geri emilimi Henle kulpu SGLT=Sodyum-glukoz yardımcı taşıyıcısı GLUT=Kolaylaştırıcı glukoz taşıyıcısı. SGLT2 ve GLUT2 SGLT1 ve GLUT1 Yok/minimal glukoz atılımı Abdul-Ghani MA et al. Endocr Pract. 2008 Bays H. Curr Med Res Opin. 2009
SGLT'ler ve GLUT'lar Filtre Edilen Glukozun İnsülinden Bağımsız Geri Emilimini Kolaylaştırır SGLT2 Düşük afinite Yüksek kapasite (Km~10 mmol/l; Vmax~10nmol/(dk mg) İnsülinden bağımsız SGLT1 Yüksek afinite Düşük kapasite (Km~0.2 mmol/l; Vmax~10nmol/(dk mg) İnsülinden bağımsız Wright EM, et al. J Intern Med. 2007 Isaji M. Curr Opin Investig Drugs. 2007 Rahmoune H, et al. Diabetes. 2005 Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007 Chen J, et al. Diabaetes 2008
TAŞIYICI GEN SUBSTRAT DOKU DAĞILIMI SGLT1 SLC5A1 Glukoz, galaktoz Barsak, trakea, böbrek, kalp, beyin, testis, prostat SGLT2 SLC5A2 Glukoz Böbrek, beyin, karaciğer, tiroid, kas, kalp SGLT4 SLCA5A9 Glukoz, mannoz Barsak, böbrek, karaciğer, beyin, akciğer, trakea, uterus, pankreas, SGLT5 SLC5A10 Bilinmiyor Böbrek SGLT6 SMIT2/ SLC5A11 Glukoz, myo-inozitol Beyin, böbrek, barsak SMIT1 SLC5A3 Glukoz, myo-inozitol Beyin, kalp, böbrek, akciğer Wright EM. Et al., J Intern Med., 2007 Brown GK. J Inherit Metab Dis., 2000
Glukoz, mg/dak Tam Anlamıyla Filtre Edilen Tüm Glukoz Diyabetik Olmayan Durumda Geri Emilir 600 Normal plazma glukozu Glomerül Tarafından Filtre edilen 400 Tübüler Geri Emilimi 200 T m G 0 0 3,9 6,1 11 22 33 44 Plazma Glukozu, mmol/l Silverman M, Turner RJ. In: Windhager EE, ed. Handbook of Physiology, Vol. II. New York, NY: Oxford University Press; 1992:2017-2038.
Tam Anlamıyla Filtre Edilen Tüm Glukoz Diyabetik Olmayan Durumda Geri Emilir Glukoz, mg/dak 600 Normal plazma glukozu Glomerül Tarafından Filtre edilen Üriner Glukoz 400 Tübüler Geri Emilimi 200 0 0 3,9 6,1 11 22 33 44 Plazma Glukozu, mmol/l Silverman M, Turner RJ. In: Windhager EE, ed. Handbook of Physiology, Vol. II. New York, NY: Oxford University Press; 1992:2017-2038.
Glukoz, mg/dak Tübüler Geri Emilim Hiperglisemiyi Kalıcı Kılar 600 400 Normal plazma glukozu İdrarla atılan eser miktarda glukoz Glomerül Tarafından Filtre edilen Yüksek plazma glukozu Üriner Glukoz Tübüler Geri Emilimi 200 Eşik İdrarla atılan glukoz T m G 0 0 3,9 6,1 11 22 33 44 Plazma Glukozu, mmol/l Silverman M, Turner RJ. In: Windhager EE, ed. Handbook of Physiology, Vol. II. New York, NY: Oxford University Press; 1992:2017-2038.
Diabetes, Obesity and Metabolism Volume 14, Issue 1, pages 5-14, 14 DEC 2011 DOI: 10.1111/j.1463-1326.2011.01511.x http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1463-1326.2011.01511.x/full#f2
Hız (mg/dak) Hız (mg/dak) Tip 2 Diyabet Hastalarında, Glukoz Geri Emilim Kapasitesi Artırılır 500 400 Splay Alanı TmG ~317 500 400 TmG ~420 300 300 200 200 100 100 0 Eşik 0 Eşik 0 180 360 540 0 180 360 540 Plazma Glukozu (mg/dl) Plazma Glukozu (mg/dl) TmG, sağlıklı kontrollere kıyasla tip 2 diyabet hastalarında %32 oranında daha yüksek bulunmuştur TmG=Glukoz için maksimum tübüler. DeFronzo RA et al. Diabetes Care. 2013;36:3169-3176.
Normalize Glukoz Taşıyıcısı Düzeyleri (ortalama ±SH) AMG* Alımı (CPM; ortalama ±SH) Tip 2 Diyabette, Glukoz Taşıyıcıları Upregüle Edilir ve Hücresel Glukoz Alımı Artar HEPTEC'lerde Glukoz Taşıyıcı Protein Ekspresyonu 7 6 5 4 3 2 1 P<0,05 P<0,05 HEPTEC'lerde Glukoz Alımı 2500 P<0,05 2000 1500 1000 500 0 SGLT2 GLUT2 0 Sağlıklı Tip 2 Diyabet Sağlıklı (n=4) Tip 2 Diyabet (n=4) Sağlıklı (n=3) Tip 2 Diyabet (n=3) *AMG alımı Na + bağımlıdır ve GLUT'tan ziyade SGLT'ler ile taşınmanın bir ölçütüdür. HEPTEC=insan eksfoliye proksimal tübül epitel hücreleri AMG=metil-α-D-[U-14C]-glukopiranozid; CPM=dakikadaki sayı. Rahmoune H et al. Diabetes. 2005
Confocal microscopy of the human exfoliated primary cells (bar = 10 μm). HEPTEC immunocychemistry characterization prior (A and C) and post (B and D) immuno-magnetic cell separation. 2005 by American Diabetes Association Hassan Rahmoune et al. Diabetes 2005;54:3427-3434
SGLT2 nin artımı adaptif mi? Diabetes, Obesity and Metabolism Volume 14, Issue 1, pages 5-14, 14 DEC 2011 DOI: 10.1111/j.1463-1326.2011.01511.x http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1463-1326.2011.01511.x/full#f4
The role of the kidneys in glucose homeostasis in type 2 diabetes: Clinical implications and therapeutic significance through sodium glucose co-transporter 2 inhibitors Fig. 3. Linear relationship between UGE and plasma glucose concentration in healthy individuals and patients with T2DM. auge, urinary glucose excretion; T2DM, type 2 diabetes mellitus; RTG, renal threshold for glucose excretion.athe actual relationship between... John P.H. Wilding, Metabolism, Volume 63, Issue 10, 2014, 1228 1237
Bir Glukoz Geri Emilim İnhibisyonu Modeli Olarak Ailesel Renal Glukozüri (FRG) Glukoz geri emiliminde izole bir defekte bağlı idrarla glukoz atılımı Nadir Olguların çoğu SGLT2/SLC5A1 genindeki mutasyonlara bağlıdır Klinik tablolar hafif Klinik olarak anlamlı olmayan renal histolojik değişiklikler ve normal böbrek fonksiyonu KBY, İYE veya diyabet insidansında artış yoktur İYE olguları bildirilmiştir Hipoglisemi ve hipovolemi seyrektir Brodehl J, et al. Pediatr Nephrol. 1987 Ehrenkranz JRL, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2005 Wright EM, et al. J Intern Med. 2007 Francis J, et al. Nephrol Dial Transplant. 2004 Santer R et al., Clin J Am Soc Nephrol 2010 1. Brodehl J, et al. Pediatr Nephrol. 1987;1(3):502-508; 2. Ehrenkranz JRL, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2005;21(1):31-38; 3. Wright EM, et al. J Intern Med. 2007;261(1):32-43; 4. Francis J, et al. Nephrol Dial Transplant. 2004; 19(11):2893-2895.
SGLT İNHİBİTÖRLERİ Elma ağacından elde edilen florizin ilk keşfedilen molekül 19. yüzyılın başından beri glukozüri yaptığı biliniyor Pankreatektomi yapılan farelere verildiğinde insülin düzeylerini değiştirmeden hiperglisemi düzelttiği ve insülin duyarlığını artırdığı gözlenmiş Özgün değil Santer R et al., Clin J Am Soc Nephrol 2010 Rosetti L et al., J Clin Invest 1987
Time line of some key developments in the understanding of SGLT-mediated glucose uptake and the development of SGLT inhibitors. 2015 by American Diabetes Association Sunder Mudaliar et al. Dia Care 2015
Postulated tubuloglomerular feedback (TGF) mechanisms in normal physiology, early stages of diabetic nephropathy, and after sodium-glucose cotransporter (SGLT) 2 inhibition. Copyright American Heart Association, Inc. All rights reserved. David Z.I. Cherney et al. Circulation. 2014;129:587-597
Gallo LA, et al., Diabetes & Vascular Disease Research, 2015
Schematic representation of the effect of SGLT2 on mesangial cells. Wakisaka M, Nagao T, Yoshinari M (2016) Sodium Glucose Cotransporter 2 (SGLT2) Plays as a Physiological Glucose Sensor and Regulates Cellular Contractility in Rat Mesangial Cells. PLoS ONE 11(3): e0151585. doi:10.1371/journal.pone.0151585 http://journals.plos.org/plosone/article?id=info:doi/10.1371/journal.pone.0151585
Inzucchi SE, et al., Diabetes & Vascular Disease Research, 2015
HİPOGLİSEMİ VE BÖBREK 1997 de köpeklerde yapılan çalışmada Endojen glukoz üretimin %80 inin karaciğer tarafından karşılandığı, %10 unun böbrekler tarafından karşılandığı Hipoglisemi boyunca hepatik glukoz üretimi azalıp, renal üretim artmış Epinefrin, norepinefrin, glukagon artmış Renal glukoz üretiminin kontrinsüliner hormonlarca düzenlendiği 1999 da insanlarda yapılan öglisemik testte Renal glukoz üretimi ve salınımı artmıştır Epinefrin, norepinefrin, glukagon artmış Böbrek yetmezlikli hastalar Tip 1 diyabetli hastalar Cersosimo E et al., 1997, Diabetes Cersosimo E et al., 1999, Diabetes
BAYRAMIMIZ KUTLU OLSUN!