Meme Kanserinde Everolimus Dr. Yeşim ERALP
HR + Meme Kanserinde Tedavi Seçenekleri: Hedef: Östrojen P EGFR HER2 P E Aromatase Inhibitor Nonsteroidal AIs Anastrozole Letrozole Steroidal AIs Exemestane TKI E RAS RAF MEK PI3K AKT PTEN E ER ER Downregulator Fulvestrant Cell Cycle MAPK mtor E ER E ER ER target gene transcription Selective Estrogen Receptor Modulators Tamoxifen Toremifene Transcription Silencing
HR + Meme Kanserinde Tedavi Seçenekleri: Hedefler & Östrojen HER-2 hedefli tedaviler: Trastuzumab Lapatinib P EGFR HER2 P E Aromatase Inhibitor Nonsteroidal AIs Anastrozole Letrozole Steroidal AIs Exemestane TKI E mtor Inhibitors Everolimus Sirolimus Temsirolimus CDK 4/6 Inhibitor PD 0332991 HDAC Inhibitor Entinostat RAS Cell Cycle RAF MEK Transcription Silencing PI3K MAPK AKT mtor PTEN E ER E ER E ER ER target gene transcription ER Downregulator Fulvestrant Selective Estrogen Receptor Modulators Tamoxifen Toremifene
İlk seçim Endokrin Tedavi PREMENAPOZAL TMX + OS AI + OS POSTMENAPOZAL Non-Steroidal AI
NON-STEROIDAL AROMATAZ İNHİBİTÖRÜ İLE PROGRESYON SONRASI SEÇENEKLER
Steroidal aromataz inhibitörleri Exemestan SERD Fulvestrant EFECT EXE =FULV (500/250) CONFIRM FULV 500 > FULV 250
Post-menapozal hastada HT seçenekleri: 2011 NON-STEROİDAL AROMATAZ İNHİBİTÖRLERİ YO %15-25 KYO %40-60 TMX --daha önce kullanılmamışsa STEROİDAL AI FULVESTRANT Yan etki profiline göre değerlendirme MGA ANDROJEN / YD-ÖSTROJEN YO % 5-12 KYO % 15-30
HORMONAL TEDAVİDE GELECEK BEKLENTİLER: MOLEKÜLER AYARLAR
ER & hücre-içi sinyal ileti yolları Östrojen ER IGFR Cbl p85 p110 PI3K EGFR, HER2 GRB2 SOS Ras Rac1 Raf MEK1/2 MEKK1 Inflamatuvar Sitokinler TNFa,IL-1 cdc42 MLK3 MKK3/6 ERK 1/2 AKT p90rsk P38 Cytokinler stres P P ER P p160 CBP Basal Transcription Machinery ERE Target gene
Hormonal Tedavide Direnci Kırmak EGFR/HER-2 blokajı Trastuzumab/Lapatinib + AI Erlotinib/Gefitinib + AI/TMX mtor blokajı Everolimus Temsirolimus CDK inhibitörleri
M-TOR
TMX + mtor inhibisyonu TAMRAD Randomize, faz II çalışma Primer sonlanım: Klinik yarar oranı (CR + PR + SD) Primer vs sekonder hormon direncine göre stratifiye* Aİ sonrası progrese HER2-, HR+ metastatik hasta (N = 111) Everolimus 10 mg/gün + Tamoksifen 20 mg/gün (n = 54) Tamoksifen 20 mg/gün (n = 57) *Primer direnç: Metastatik hastalık için Aİ tedavisinin başlatıldığı ilk 6 ayda progresyon ya da adjuvan Aİ tedavisi sırasında relaps. **Sekonder direnç: Metastatik meme kanseri için Aİ tedavisine önceki yanıt ve sonra progresyon ya da geç relaps (6. ayda veya daha sonra). Bachelot T, et al. SABCS 2010. Abstract S1-6.
Hasta Özellikleri n=57 n=54 Medyan yaş (aralık) 66 (42-86) 62.5 (41-81) Medyan metastatik hastalık süresi (ay) 14.4 (0-102) 13.2 (1.2-94.8) Hastalık evresi, n(%) Kemik Yalnızca kemik Viseral 3 yada daha fazla Önceki antiaromataz tedavisi, n(%) Yalnızca adjuvan Yalnızca metastatik Adjuvan+metastatik 45 (78.9) 13 (22.8) 30 (52.6) 16 (28.1) 19 (33.3) 33 (57.9) 5 (8.8) 41 (75.9) 16 (29.6) 31 (57.4) 14 (25.9) 15 (27.8) 34 (63.0) 5 (9.2) Önceki adjuvan TAM tedavisi, n (%) 23 (40.4) 17 (31.5) Önceki kemoterapi, n(%) Adjuvan Metastatik 32 (56.1) 15 (26.3) 25 (46.3) 13 (24.1) Primer hormon direnci, n(%) 28 (49.1) 26 (49.1)
Progresyona kadar geçen zaman (TTP)
Hormon direncine göre etkinlik
TAMRAD: Genel Sağkalım
BOLERO-II
BOLERO-2: Non-Steroidal AI ya Refrakter ABC de Eksemestan ± Everolimus Faz 3 çalışma; N=724 Aşağıdaki şekilde tanımlanan LET veya ANA ya refrakter HR+ HER2 ilerlemiş meme kanseri görülen postmenopozal kadınlar: Adjuvan tedavi sırasında veya sonraki 12 ay içinde nüks veya İlerlemiş hastalık için tedavi sırasında veya sona ermesini takiben 1 ay içinde progresyon Everolimus 10 mg/gün + Eksemestan 25 mg/gün (n=485) Plasebo + Eksemestan 25 mg/gün (n=239) Sınıflandırma 1. Önceki hormonal tedaviye duyarlılık 2. Viseral hastalık varlığı Çapraz geçiş yok Birincil sonlanım noktası: PFS İkincil sonlanım noktaları: OS, ORR, CBR, güvenlilik, QoL, kemik belirteçleri Kısaltmalar: ANA, anastrozol; LET, letrozol; PFS, progresyonsuz sağkalım; OS, genel sağkalım; ORR; genel yanıt oranı; CBR, klinik fayda oranı, QoL, yaşam kalitesi Hormon duyarlılık: adjuvanda nüks olmadan 24 ay HT; veya ileri evre hastalıkta HT ile en az 24 hafta stabilizasyon
BOLERO-2: Başlangıç Özellikleri (devamı) Özellik Metastatik bölge Karaciğer Akciğer Kemik Metastatik bölge sayısı 1 2 3 EVE + EXE (n=485), % 33 29 76 PBO + EXE (n=239), % Viseral hastalık 56 56 Ölçülebilir hastalık a 70 68 32 31 36 30 33 77 29 34 37 a Tüm diğer hastalarda 1 kemik lezyonu mevcuttur.
BOLERO-2: Önceki Tedavi Tedavi EVE + EXE (n=485), % PBO + EXE (n=239), % Önceki hormonal tedaviye duyarlılık 84 84 Güncel tedavi: letrozol/anastrozol 74 75 En güncel tedavinin amacı Adjuvan Metastatik Önceki tamoksifen 47 49 Önceki fulvestrant 17 16 Metastatik BC için önceki kemoterapi 26 24 Önceki tedavi sayısı: 3 a 54 53 21 79 16 84 Hormon duyarlılık: adjuvanda nüks olmadan 24 ay HT; veya ileri evre hastalıkta HT ile en az 24 hafta stabilizasyon *Önceki tedaviler adjuvan düzende veya ilerlemiş hastalığı tedavi etmede kullanılanları içerir.
Olay olasılığı (%) BOLERO-2: Birincil Sonlanım Noktası, PFS (18-Aylık Takip, Yerel) 100 80 60 HR=0.45 (%95 CI: 0.38-0.54) Log-sıra p değeri: <.0001 Kaplan-Meier medyanlar EVE 10 mg + EXE: 7.82 ay PBO + EXE: 3.19 ay 40 20 0 Sansürleme zamanları EVE 10 mg + EXE (n/n=310/485) PBO + EXE (n/n=200/239) Halen risk taşıyan hasta sayısı 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 120 Zaman (hafta) EVE 10 mg + EXE PBO + EXE 485 436 366 304 257 221 185 158 124 91 66 50 35 24 22 13 10 8 2 1 0 239 190 132 96 67 50 39 30 21 15 10 8 5 3 1 1 1 0 0 0 0
BOLERO-2: Birincil Sonlanım Noktası, PFS (18-Aylık Takip, Merkezi) Olay Olasılığı (%) 100 HR=0.38 (%95 CI: 0.31-0.48) Log-sıra P değeri: <.0001 80 60 Kaplan-Meier medyanları EVE 10 mg + EXE: 11.01 ay PBO + EXE: 4.14 ay 40 20 0 Sansürleme zamanları EVE 10 mg + EXE (n/n=188/485) PBO + EXE (n/n=132/239) Halen risk taşıyan hasta sayısı 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 Zaman (hafta)) EVE 10 mg + EXE PBO + EXE 485 239 427 179 359 114 292 76 239 56 211 39 166 31 140 27 108 16 77 13 62 9 48 6 32 4 21 1 18 0 11 0 10 0 5 0 0 0
BOLERO-2: Genel Yanıt Oranı ve Klinik Fayda Oranı (Yerel Değerlendirme) Hasta, % 60 EVE + EXE 50.5 50 PBO + EXE 40 p<0.0001 30 20 10 0 p<0.0001 12.0 1.3 ORR CBR 25.5 Kısaltmalar: CBR, klinik fayda oranı; EVE, everolimus; EXE, eksemestan; ORR, genel yanıt oranı; PBO, plasebo.
BOLERO-2 (18 aylık takip verileri): Alt gruplarda PFS Tümü N = 485 Yaş grubu < 65 290 65 195 Bölge Asya 94 Avrupa 192 Kuzey Amerika 174 Diğer 25 Irk Asyalı 98 Beyaz 361 Diğer 26 Başlangıç ECOG performans durumu 0 293 1, 2 183 PgR durumu Negatif 122 Pozitif 351 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 Tehlike oranı EVE + EXE lehine
BOLERO-2 (18 aylık takip verileri): Alt gruplarda PFS Tümü N 485 Tutulan organ sayısı 1 155 2 148 3 180 Viseral metastaz varlığı Hayır 214 Evet 271 Başlangıçta sadece kemik lezyonları Hayır 380 Evet 105 Önceki tedavi sayısı 1 75 2 147 3 263 Önceki kemoterapi Hayır 148 Evet 337 NSAI dışında önceki hormonal tedavi kullanımı Hayır 223 Evet 262 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 EVE + EXE lehine Tehlike Oranı
BOLERO-2 (12 Aylık Medyan Takip): En Yaygın AE ler AE oranı 7 aylık medyan takibe göre anlamlı değişiklik göstermemiştir Tüm Dereceler EVE + EXE (n=482), % Derece 3 Derece 4 Tüm Derecele r PBO + EXE (n=238), % Derece 3 Derece 4 Stomatit 59 8 0 11 <1 0 Döküntü 39 1 0 6 0 0 Yorgunluk 36 4 <1 27 1 0 Diyare 33 2 <1 19 <1 0 Azalmış iştah 30 1 0 12 <1 0 Bulantı 29 <1 <1 28 1 0 Non-enfeksiyöz pnömonit 15 3 0 0 0 0 Hiperglisemi 14 5 <1 2 <1 0
Olay olasılığı, % BOLERO-2: Yaşam Kalitesi (EORTC C30 Genel QoL Skoru: %5 Bozulmaya Kadar Geçen Süre) 100 80 60 40 HR=0.81 (%97.5 CI=0.62, 1.06) Log-sıra p=0.0396 EVE + EXE: 7.0 ay (E/N=246/485) PBO + EXE: 5.6 ay (E/N=106/239) 20 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 Zaman, hafta Halen risk taşıyan hasta sayısı Everolimus 485 425 299 239 187 149 109 75 56 33 25 14 11 8 2 1 0 Plasebo 239 200 115 82 60 44 27 17 9 7 4 4 1 0 0 0 0 Kısaltmalar: CI, güven aralığı; EVE, everolimus; E/N, olay görülen hasta/toplam hasta; EXE, eksemestan; HR, tehlike oranı; PBO, plasebo.
Başlangıca göre değişiklik, % BOLERO-2: Kemik Belirteçleri 50 40 30 20 10 0-10 6 hafta 12 hafta Kemik Formasyonu Kemik Kemik Formasyonu Rezorpsiyonu -5.6 BSAP P1NP CTX BSAP P1NP CTX 40.7 40.3 20.9 35.5-6.3 29.5 Δ27% Δ56% Δ36% Δ22% Δ67% Δ41% -3.6 18.1 Kemik Rezorpsiyonu -0.4-20 -30-20.3-26.7 EVE + EXE PBO + EXE -40 Kısaltmalar: BSAP, kemiğe özgü alkalen fosfataz; CTX, tip I kollajenin C-telopeptidi; EVE, everolimus; EXE, eksemestan; P1NP, prokollajen tip 1 amino-terminal propeptid; PBO, plasebo.
BOLERO-2 Özet 7 aylık takip EVE + EXE PBO + EXE 12.5 aylık takip EVE + EXE PBO + EXE 18 aylık takip EVE + EXE PBO + EXE PFS (Yerel) PFS (Merkezi) 6.9 ay 2.8 ay 7.4 ay 3.2 ay 7.8 ay 3.2 ay 10.6 ay 4.1 ay 11.0 ay 4.1 ay 11.0 ay 4.1 ay Δ OS olayları %2.3 %5.4 %6.8 Kısaltmalar: PFS, progresyonsuz sağkalım; CBR, klinik fayda oranı; OS, genel sağkalım; EVE, everolimus; EXE, eksemestan
BOLERO-2 Özet (devamı) Eksemestana everolimus ilavesi, nonsteroidal AI lara refrakter HR+, HER2-BC li hastalarda PFS yi artırır PFS faydası tüm alt gruplarda gözlenmiştir Sekonder endokrin direnç: %84; PFS HR: 0.43 TAMRAD: %50; TTP HR:0.46 Yarar 2. seçim hormon tedavisine bağlı görünmüyor.. AE ler kontrol edilebilir olup, önceki everolimus deneyimi ile tutarlıdır (RCC, pnet, TSC) QoL de bozulmaya kadar geçen süre 2 kolda da benzerdir Önceki everolimus deneyimi ile tutarlı (RCC) Kemik rezorpsiyon ve formasyon belirteçleri eksemestan kolunda artarken, kombinasyon kolunda azalmıştır
BOLERO-2 Sonuçlar Everolimus ilk endokrin tedaviden sonra progresyon gösteren HR+ meme kanseri olan hastalarda endokrin tedavinin etkililiğini anlamlı olarak artıran ilk ajandır Yararı öngösteren bir prediktif belirteç belirlenememiştir %50 PI3K mutasyonu +; PI3K, FGFR, CCND1: 0-1 mutasyon olan hastalarda yarar daha fazla: HR = 0.27; 95% CI, 0.18-0.41 HR+ ilerlemiş meme kanserine everolimus ilavesi, bu hasta popülasyonunun kontrolünde bir yaklaşım değişikliğini temsil ediyor olabilir; genel sağkalım analizi beklenmektedir.
BOLERO Klinik Çalışma Programı: Phase III Breast Cancer Trials of OraL EveROlimus (Oral Everolimus ile Faz III Meme Kanseri Çalışmaları) HER2+ mbc li kadınların birinci basamak tedavisinde EVE+TRAS+PAC a ilişkin randomize, çift kör, plasebo kontrollü, faz III çalışma LET veya ANA ya refrakter ER + mbc li postmenopozal kadınların tedavisinde EVE+EXE ye ilişkin randomize, çift kör, plasebo kontrollü, faz III çalışma Daha önce taksanlarla tedavi edilmiş ve TRAS a dirençli HER2+mBC li kadınların tedavisinde EVE+TRAS+VIN a ilişkin randomize, çift kör, plasebo kontrollü, faz III çalışma EVE = everolimus; TRAS = trastuzumab; PAC = paklitaksel; LR/MBC = bölgesel olarak nükseden veya metastatik meme kanseri; EXE = eksemestan; LA/MBC = bölgesel olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri; LET = letrozol, ANA = anastrozol; VIN = vinorelbin
FAZ III BOLERO-3: Trastuzumab & Vinorelbine ± Everolimus HER2+ MEME KANSERİ Çok merkezli, randomize çift-kör Anticipated recruitment (N = 572) Women 18 yrs old HER2+ advanced BC Progression during trastuzumab treatment Everolimus 5 mg/day + Vinorelbine 25 mg/m 2 IV on Days 1, 8, 15 + Trastuzumab 2 mg/kg IV* on Days 1, 8, 15 Placebo daily + Vinorelbine 25 mg/m 2 IV on Days 1, 8, 15 + Trastuzumab 2 mg/kg IV* on Days 1, 8, 15 PFS Primary Endpoint Secondary Endpoints OS ORR Clinical benefit rate Toxicity önceki lapatinib tedavisine göre stratifikasyon ( 6 hafta tedavi) Sekonder GCSF profilaksisi yapılmış *After a loading dose of 4 mg/kg on Day 1, Cycle 1; 1 cycle = 21 days. ClinicalTrials.gov. NCT01007942.
PFS (%) Trastuzumab/Vinorelbine ± Everolimus (BOLERO-3): PFS 100 80 Median PFS Everolimus: 7.00 mos Placebo: 5.78 mos HR: 0.78 (95% CI: 0.65-0.95; log-rank P =.0067) 60 40 Censoring Times Everolimus (n/n = 196/284) Placebo (n/n = 219/285) 20 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108114120 126 132 138 144 150 156 162 168 174 Wks O Regan R, et al. ASCO 2013. Abstract 505.
Post-menapozal hastada HT seçenekleri: 2014 NON-STEROİDAL AROMATAZ İNHİBİTÖRLERİ ± HER-2 hedefli tedavi??fulvestran T+ AI Exemestane + Everolimus Daha önce endokrin tedavi yok AI + CDK inh?? AI + src inh?? TMX + Everolimus Primer endokrin direnci?? MPA ANDROJEN / YD-ÖSTROJEN