Epitelyal Kanserinde Sistemik Kemoterapi ve İntraperitoneal Tedavide Son Durum Ulusal Kanser Kongresi Nisan 2007 Antalya Dr. Pınar Saip İ.Ü.Onkoloji Enstitüsü
Erken evre over kanseri Evre Iab, grii-iii, clear cell, IC, II Yineleme oranı %40-50 Adjuvan tedavi gerekli
Hemen KT vs Yinelemede KT evre Iab, grii-iii, clear cell, Ic, IIa EORTC-ACTION ICON-1 N:448 59 ay takip >4 kür platin Evreleme kayıtlı yetersiz evrelenenler var N:477 51 ay takip 6 kür karbo veya CAD Evreleme kayıtsız YSK: p=0.02 SK: p=0.10 SK:suboptimal evreleme yapılanlarda anlamlı Trimbos JNCI,2003 5 yıllık YSK ve SK anlamlı farklı Colombo JNCI 2003
ICON ve ACTION Kombine analiz 5 yıllık yinelemesiz SK Sağkalım platinum %76 %82 takip %65 %74 p değeri 0.008 0.001 Trimbos JNCI,2003
EPİTELYAL ERKE EVRE OVER KANSERİ Cerrahi evreleme Düşük Risk I ab gr I yüksek risk gözlem Paklitaksel + Karboplatin
İLERİ EVRE OVER KANSERİ optimal ve suboptimal STANDARD Paklitaksel (135)-24saat sisplatin (75) Paklitaksel (175)-3 saat sisplatin (75) Paklitaksel (175)- 3saat karboplatin AUC 6 Dosetaksel (75) + karboplatin AUC 5-6
İNTRAPERİTONEAL KT Standard olabilir mi?
Over kanserinde neden İPKT? En sık tekrarlama yeri intraperitoneal kavitedir. Tümör intraperitoneal kaviteyle sınırlı kalmaya eğilimlidir. Tümöre direk olarak ilacın yüksek oranda ve uzun süreli maruziyeti sağlanarak ilaç direnci kırılabilir. Sistemik toksisite azaltılarak tedavi toleransı arttırılabilir.
İPKT için uygun klinik durumlar Erken evrede adjuvan olarak, İleri evre optimal opere edilenlerde başlangıç tedavisi olarak, Sekond look negatif olan hastalarda konsolidasyon tedavisi olarak, Sekond look pozitif veya tekrarlayan over kanserinde optimal cerrahi sonrası kurtarma tedavisi olarak,
İPKT için gerekli durumlar İdeal ilaç Peritoneal kavitede farmakokinetik ve farmakodinamik açıdan avantajlı olmalı Peritoneal kaviteye toksik olmamalı Plazmada terapötik konsantrasyon sağlamalı İdeal tümör <0.5 cm Verilen ilaca sensitif olmalı İdeal batın Adezyon olmamalı
Yüksek riskli erken evre IV sisplatin 5 yıllık sağkalım %84 İP P32 %61 Tedavisiz %76 Topuz ve ark İP sisplatin +IV ifosfamid 8 yılda %82.5
Yineleyen Over Kanserinde Kurtarma Tedavi Olarak İPKT N CO (TC) PSK SK CDDP(60-90) 23 56 (48) - 30 ay CDDP(100) +cytarabin 39 39 <1cm 52 (30) >1cm 15 (0) Carbo 200-300+VP16100 46 38 (25) - - - - <0.5 44 (32) CDDP100-200+VP-16 350 35 NR 13.7 ay 21.8 MXN 20-30 19 19 - - CDDP90+5FU 1000 24 27 7 15.5 CDDP+MXN 20 30 (25)
Yineleyen Over Kanserinde Kurtarma Tedavi Olarak İPKT IV çalışmalar İP çalışmalar %9 Tam yanıt %27 Tam yanıt Sisplatin duyarlı Sisplatin dirençli %56 Tam yanıt %3 Tam yanıt Residüel tm < 0.5cm Residüel tm > 0.5cm %27 Tam yanıt %15 Tam yanıt
Kurtarma tedavisinde IP sisplatin veya karboplatin Markman et al 1993 sisplatin karboplatin P Mikro hastalık-ty 5/17 (%45) 6/16 (%38) >0.25 Makro hastalık- TY 7/17 (%41) 2/19 (%11) <0.1 Makro hastalık Genel yanıt oranı 12/17 (%71 6/19(%32) <0.05 Tümör nodüllerine penetrasyon sisplatinde Karboplatine nazaran daha fazla Loss et al, 1991
İntraperitoneal paklitaksel I000 kat farmakokinetik avantaj Faz II %61 yanıt oranı 60 mg /m2 haftalık doz 1 hafta sonra bile peritonda anlamlı düzey sağlanıyor Francis ve ark. JCO 1995 Yeterli sistemik düzey sağlanıyor Supko ve ark ASCO 2006
2. Seçim kurtarma tedavisi olarak İPKT Platin duyarlı Mikroskopik hastalık Batın içi yapışıklık yoksa yararlı olabilir. Fakat kaşılaştırmalı çalışma yok.
Patolojik tam yanıtta konsolidasyon olarak İPKT rejimler n PSK SK Menczer 1992 Sisplatin 2000 X3 31 35 5 yıl %60 Dufour 1994 Mitoksantron 20 X6 50-5 yıl %60 Thrrazi 1993 Sisplatin 80 X3 41 18 - Muggie 1996 Mitoksantron 10 10 18 21 ay Barakat 1998 Sisplatin 100+etoposid 2000 39 25 38 ay Topuz 2004 Sisplatin 100 X3 30 30 69 ay Sabbatini 2004 Sisplatin 75 +gemsitabin 500 D1 ve D8 30 30 43.5
P a t o l o j İ k EORTC -GOG Konsolidasyon İPKT Pikkart et al 2003 N:153 planlanan:312 hasta, 8 yıl takip Hedef sağkalım %60 dan %75 e çıkarma İP 90 mg/m2 4 kür q 3 hf Sağkalım 91 ay t a m y a n ı t gözlem Fark Yok Sağkalım 78 ay
Metaanaliz İP vs IV Eliett et al 2007 Cancer 2007 N IV kol IP kol SK avantajı Kirmani 1994 62 Sisplatin Siklofosfamid Alberts 1996 546 Sisplatin siklofosfamid Polyzos 1999 90 Karboplatin Siklofosfamid Gadduci 2000 113 sisplatin Siklofosfamid Epirubisin Markman 2001 462 Sisplatin Paklitaksel Yen 2001 118 Sisplatin Siklofosfamid Doksurubisin Armstrong 2006 415 Paklitaksel Sisplatin Sisplatin İP Etoposid IV Sisplatin İP Siklofosfamid IV Karboplatin İP Sisplatin IV Sisplatin İP Siklofosfamid IV Epirubisin IV Karboplatin X2 IV Sisplatin İP Paklitaksel IV Sisplatin Siklofosfamid doksurubisin Paklitaksel İP ve IV Sisplatin İP Var Var Yok Yok Var Yok Var
GOG -104 %58 6 kür KT yi tamamladı Mikr <0.5 0.5-2 K A R Ş I L A Ş T I R M A IV Sisplatin 100 IV Siklofosfamid 600 Sağkalım 41 ay IP Sisplatin 100 IV Siklofosfamid 600 Sağkalım 49 ay p=0.02 Lökopeni Nötropeni Kulak çınlaması İşitme kaybı nöromusküler Pulmoner Karın ağrısı Alberts ve ark NEJM 1996
GOG 114 Markman JCO 2001 İP kolda daha az hasta tedaviyi tamamladı Fark 2 kür yüksek doz karboya mı bağlı? 6 kür yerine 8 küre mi bağlı? İP tedaviye mi bağlı? K A R Ş I L A Ş T I R M A IV Paklitaksel 135 IV Sisplatin 75 PSK 22.5 ay IV Carbo AUC 9X2 IV Paklitaksel 135 IP Sisplatin 100 SK 52.5 ay Lökopeni Nötropeni GİS Metabolik PSK 27.6 ay p=0.01 SK 63.2 p=0.05
(<1cm) Görünen Mikro. K A R Ş I L A Ş T I R M A IV Paklitaksel (135) 24 st IV Sisplatin IV (75) PSK 18.3ay p= SK 49.7 ay p= 0.05 IV Paklitaksel (135) 24st İP Sisplatin (100) 2. g İP Paklitaksel (60) 8. g PSK 23.8 ay p=0.05 SK 65.6 ay p=0.03 Armstrong ve ark. NEJM 2006 Hematolojik Gis Nörolojik Metabolik Karın ağrısı (GR3-4)
GOG 172 65.6 ay ileri evre over kanserinde bugüne kadar elde edilen en iyi sonuç Karşılaştırma kolu karboplatin değil İP kolda paklitaksel gerekli mi? %42 - İP kolunda tedavi aldı İP kolda daha yüksek ve yoğun doz kullanıldı Toksisite İP kolda daha fazla Port komlikasyonu sol kolon rezeksiyonu yapılan ve delikli port kullanılanlarda fazla
HAYAT KALİTESİ- GOG 172 FACT (Functional Assesment of Cancer Therapy) -fiziksel fonksiyonel, nörotoksisite, abdominal sıkıntı- Wenzetal JCO 2007 ORTALAMA ± SD IV N ORTALAMA ±SD IP N P Randomizasyon öncesi 112±19 201 106±21 198 0.035 4. Kür öncesi 115 ±19 172 103±19 148 İp kötü P<0.001 Son kürden 3-6 hafta sonra 118±19 171 111±21 159 İp kötü <0.009 Son kürden 12 ay sonra 127±19 140 126 ± 19 139 P=0.560
Batın 2-3 litre sıvı ile gergin hale getirilir. Batın içi dağılım opak madde ile kontrol edilir.
İPKT KOMPLİKASYONLARI Sakuragi ve ark. Gynecol Oncol 2000 Aşırı batın içi adezyon %21.8 Lokal infeksiyon %16.7 Abse %3.8 Abdominal ağrı %3.8 Barsak obstriksiyonu %3.8 Dağılım yetersizliği %2.6 Kanama %1.3 İleus %1.3 Vajinal perforasyon %1.3 N:78 Genel Kateter komplikasyon oranı %34
Kür sayısı 488 283 Hasta sayısı 96 75 Komplikasyon oranı (kür) Komplikasyon oranı (hasta) İP tedaviye devam etmek istememe Port-Kateter Komlikasyonları Tek kullanımlık Kateter (TKT) 73(%15) 17(%6.0) 43(%44.8) 17(%22.6) 9)%9.4) 5(%6.7) Subkutan implantable port kateter(sipk) Topuz et al 1997 Eur J Gynaec Oncol
Hasta (%) Tek kullanımlık kateter Subkutan port sistemli kateter P Ağrı gr3-4 5 ( %5.2) 17(%22.6) 0.001 Kolon pon. 23(%23.9) 0 0001 Subkutan sızıntı 10(%10.4) 2(%2.6) Ns Hematom kanama 2(%2.1) 0 Ns Lokal inf. 0 4(%5.3) 0.03 Yerinden çıkma 1(%1.0) 0 Ns Tıkanma 0 4(%5.3) 0.03 Dönme 0 3(%4) N yerleştirememe 7(%7.3) 2(%2.6) Ns Kateter çalışmaması 0 2(%2.6) ns Topuz et al 1997 Eur J Gynaec Oncol
ÜLKELERE GÖRE İPKT KULLANIM ORANLARI 2005
1. seçim tedavide İPKT Olumlu noktalar 3 sağkalım avantajı gösteren çalışma var OS 15.9 ay fazla PSK 5.5 ay fazla Olumsuz noktalar 100mg/m2 sisplatin kullanılması zor < 1 cm tm gerekli Kıyaslanan kol IV karboplatin değil Komplikasyon ve toksisite yüksek Hayat kalitesi kötü İşlem zaman alıcı Standard kateter ve yerleştirme tekniği yok
Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI) bildirisi İPKT avantıjının herkese duyurulması gerekliliği konusunda bildiri yayınladı. <1cm residüel tm olan hastalarda İPKT seçeneği hastalara sunulmalı 16 aylık SK farkı mevcut Tüm ilişkili sağlık personeli eğitilmeli Hastalar deneyimli merkezlere yönlendirilmeli
çözümler İPKT kür sayısı azaltılabilir. İP sisplatinin yerine karboplatin geçebilir. 100 mg/m2 sisplatin dozu düşürülebilir. Yeni daha az toksik İPKT için uygun etkili ajanlar bulunabilir.
İPKT sonuçlar Birinci seçim İPKT ileri evre optimal opere edilen hastalara sağkalım avantajı sağladığı için riskleri anlatılarak bir seçenek olarak sunulmalıdır. İkinci seçim İPKT ise henüz sağkalım avantajı gösterilememiş olmasına rağmen hastalara bir seçenek olarak önerilebilir. Daha az toksik rejimlerin araştıtılmasına devam edilmelidir.
Epitelyal over kanserinde İdame tedavisinin yeri var mı?
İdame tedavisi aynı KT ile Bertelsen 1993 Hakes 1992 Lambert 1997 n Tedavi kürleri 202 6 vs 12 PAC 78 5 vs 10 PAC 223 5 vs 8 platin Sağkalım avantajı Yok yok yok
İdame tedavisi farklı KT ile Scarfone 4 X epirubisin fark yok ASCO 2002a Pfisterer 4 X topotekan fark yok ASCO 2003a Pignata 4 X topotekan fark yok ASCO 2003a Piccart 4 X İP sisplatin fark yok I.J.Gyn.On.2003 Markman 3 veya 12 kür 9 ay PSK fark var JCO 2003 paklitaksel 7 ay tedavi
Yineleyen over kanserinde tedavi
Yineleyen hastalıkta tedaviye ne zaman başlamalıyız? Yanıt henüz yok Kemoterapiye Yanıt; Tümör yüküne bağlı performans statüsüne bağlı erken başlarsak ; >5 cm daha kötü toksisite nedeniyle hayat kalitesini bozarız geç başlarsak ; yanıt şansı azalır, tedaviyi tolere edemez
Asemptomatik, sadece markır yüksek Takip veya TMX veya KT Semptomatik ölçülebilir hastalık Platinum duyarlı Platinum dirençli YİNELEYEN HASTALIKTA Pak+karbo Dos+karbo Gem+karbo Lipo.doksurubisin Klinik çalışma Lipo. doksurubisin Gemsitabin Topotekan haftalık paklitaksel dosetaksel etoposid tamoksifen