Sekonder hiperparatiroidizm ve kalsimimetikler Nurol Arık
Fosfor kısıtlaması/fosfor bağlayıcı ajanlar Vitamin D reseptör aktive eden bileşikler Enzimatik aktivasyon gerektirenler Nativ vitamin D bileşikleri Prodruglar Enzimatik aktivasyon gerektirmeyenler Kalsitriol Parikalsitol Maxakalsitol Oxakalsitriol
Hiperplastik dokuda VDR azalır Hiperplastik dokuda CaSR azalır, Ca düşüklüğü ve yüksekliğine verilen cevaplar azalır Kalsiyum/Vitamin D bazlı tedavilere cevapsızlık
Cinacalcet
CaSR:Calcium sensing receptor N-terminal Transmembran Sitosolik alan
Hiperkalsemi Hipokalsemi Hipokalsemi+sinakalset
PTH salınımını anlık düzenleyen sistemlerin etkinliği 2.VDR 1.CaSR 1>2 3.Phosphate sensor
SİNAKALSET&DENEYSEL MODELLER
Sinakalset & Vitamin D reseptör ekspresyonu
Sinakalset & Paratiroid hücre proliferasyonu
p21 :hücre siklus inhibitörü Sinakalset
Sinakalset & Vasküler kalsifikasyon
Aortik konsantrasyon, mg/g doku (mean ± SE) Kalsimimetikler ve vitamin D nin vasküler kalsifikasyona etkisi Kalsiyum Fosfor 16 14 12 10 8 6 4 2 0 *,# *,# *,# * * SHAM n=20 Vehicle n=17 Calcitriol n=25 5/6 Nx * Calcimimetic n=18 * * Calcitriol + Calcimimetic n=25 *p < 0.05 vs calcitriol; # p < 0.05 vs calcitriol + calcimim Adapted from Lopez I et al. J Am Soc Nephrol 2006;17:795 804 Nx, nephrectomized
** ** ** **
SİNAKALSET & KLİNİK DENEYİMLER
SİNAKALSET TEDAVİSİNİN SONUÇLARI Biyokimyasal ve metabolik sonuçlar
552 hasta 368 Cinacalcet 184 Konvensiyonel % 90 Fosfor bağlayıcı % 68 Vitamin D Ort.PTH:500
OPTIMA:Cinacalcet&Vit D ilişkisi OPTIMA Standard tedavi n=123 Bazal 23.hafta Bazal Cinacalcet n=252 23.hafta Ortalama 2.6 2.7 2.2 1.7 Median Ortalama doz değişikliği 2.0-2.0 +3% 2.0 Patients prescribed vitamin D at baseline are included. Vitamin D dose was calculated as a multiple of the protocol-defined minimum dose. - 1.1-22% Minimum dose: IV calcitriol: 0.5 mcg TIW, IV alfacalcidol: 1 mcg TIW, IV paricalcitol: 2 mcg TIW, oral calcitriol: 0.25 mcg TIW, oral alfacalcidol: 0.25 mcg per day. Messa P et al. submitted for publication 2007 (data on file)
CONTROL çalışması Amaç: Yüksek doz vit D ile PTH kontrol altında olan grupta cinacalset+düşük doz D vit kullanımının değerlendirilmesi. Hasta alma kriterleri: - ipth 150 and 300 pg/ml - Ca x P >55 mg 2 /dl 2 H A S T A A L I M I Cinacalcet Day 1 Titrasyonn süreci Azaltılmış vitamin D birinci gün Değerlendir (8mikro hafta) Wk 8 Brac hase (up to 36 weeks) Wk 16 52. Hafta Chertow GM et al. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:305-312
Hedefe ulaşan hasta yüzdesi Vitamin D sterols (mcg/hafta) 100 91 85 16 14.8 N = 53 80 72 ** 12 60 40 47 * 8 6.9 ** 20 21 17 4 0 PTH 300 pg/ml * p < 0.01; ** p < 0.0001 Ca x P 55 mg 2 /dl 2 PTH 300 pg/ml and Ca x P 55 mg 2 /dl 2 0 Chertow GM et al. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:305-312
CİNACALCET TEDAVİSİNİN SONUÇLARI Klinik sonuçlar
PTH 300 Ca 8.4 HD 3 kez/hafta Son 30 gün Vit D tedavisi değişmemiş Çalışma boyunca Vitamin D tedavisi kalsiyum fosfor düzeyine göre düzenlenmiş
Standart tedavi & cinacalcet tedavisi Sonlanım noktaları Paratiroidektomi gerekliliği Kırık Kardiyovasküler nedenli hastaneye yatış Mortalite
Event-free probability Event-free probability Event-free probability Event-free probability Integrated Phase III 1.00 Paratiroidektomi 1.00 Kırıklar 0.95 0.95 0.90 0.90 0.85 0.85 0.80 (RR 0.07, 95% CI 0.01 0.55, p=0.009) 0.75 Week 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Control n = 487 475 461 444 426 411 396 240 153 146 136 134 132 128 Cinacalcet n = 697 670 639 601 584 552 526 275 152 143 137 128 127 121 0.80 (RR 0.46, 95% CI 0.22 0.95, p=0.04) 0.75 Week 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Control n = 487 470 445 419 404 383 367 314 136 132 120 117 112 109 Cinacalcet n = 697 656 614 574 554 513 485 392 132 131 125 115 110 106 1.00 Kardiyovasküler yatış 1.00 Mortalite 0.95 0.95 0.90 0.90 0.85 0.85 0.80 0.75 Week Placebo n = 487 Cinacalcet n = 697 (RR 0.61, 95% CI 0.43 0.86, p=0.005) 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 476 454 430 411 397 384 339 148 145 132 127 125 122 660 629 592 573 538 515 418 142 140 132 124 122 119 Post hoc analysis of pooled data from Phase III clinical trials. Cunningham J et al. Kidney Int 2005;68:1793 1800 Kontrol 0.80 0.75 Week (RR 0.81, 95% CI 0.45 1.45, p=0.47) 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Control n = 487 485 469 456 434 422 403 391 222 148 142 137 134 130 Cinacalcet n = 697 688 656 625 595 574 541 513 271 145 141 134 127 124 Cinacalcet RR, relative risk CI, confidence interval
SİNAKALSET & MORTALİTE
SİNAKALSET Fosfor/kalsiyum PTH düşürülmesi Direkt etki? MORTALİTE AZALMASI
Cinacalcet hydrochloride treatment significantly improves all-cause and cardiovascular survival in a large cohort of hemodialysis patients Geoffrey A Block, David Zaun, Gerard Smits, Martha Persky, Stephanie Brillhart, Kimberly Nieman, Jiannong Liu and Wendy L St Peter Kidney International 78, 578-589 (September (2) 2010)
KLAVUZLAR & SİNAKALSET
13A.2 Diyalize giren Evre 5 olgularda intact PTH >300 pg/ml ise calcitriol yada analogları (doxercalciferol, alfacalcidol, or paricalcitol) kullanılmalıdır.
4.2.4. PTH düzeyi yüksek olan veya giderek yükselen KBH evre 5D hastalarında, PTH ı düşürmek için kalsitriyol veya vitamin D analoglarının, kalsimimetiklerin veya kalsimimetikler ile kalsitriyol veya vitamin D analoğu kombinasyonunun kullanılmasını öneririz (2B).
Hipokalsemisi olan hastalarda olayın şiddetine, eşlik eden diğer ilaçlara ve klinik belirti ve bulgulara bağlı olarak kalsimimetiklerin azaltılmasını veya kesilmesini öneririz (2D). Eğer intakt PTH düzeyi analiz yönteminin üst sınırının iki katının altına düşerse, kalsitriyol, vitamin D analogları ve/veya kalsimimetiklerin azaltılmasını veya kesilmesini öneririz (2C).
Hiperkalsemisi olan hastalarda, kalsitriyol veya diğer vitamin D sterollerinin azaltılmasını veya kesilmesini tavsiye ederiz (1B). Hiperfosfatemisi olan hastalarda, kalsitriyol veya diğer vitamin D sterollerinin azaltılmasını veya kesilmesini öneririz (2D).
VİTAMİN D /ANALOGLARI & SİNAKALSET VİTAMİN D & PARATİROİDEKTOMİ MALİYET-YARAR
Günlük doz (mg) ipth 300 to 500 pg/ml ipth > 500 to 800 pg/ml Ortalama 30 60 ipth > 800 pg/ml 90 Post hoc analysis from European Phase III study of patients subgrouped according to their baseline ipth (300 to 500 pg/ml or >500 to 800 pg/ml or >800 pg/ml). Frazao JM et al. Nephrol Dial Transplant 2006;21(suppl4):abstract and oral presentation SO016 ipth, intact parathyroid hormone SHPT, secondary hyperparathyroidism
Standart bakım Sinakalset Tüm yan etkiler 59 80 Sık yan etkiler (>5%) Bulantı 3 32a Kusma 7 24a Diyare 7 13b Nazoparinjit 3 7 Kas krampları 3 7 Dispepsi 2 5 Başağrısı 2 5 Kaşıntı 2 5
SUT(SGK) & SİNAKALSET
6.2.9.D- Cinacalcet kullanım ilkeleri (1) Hemodiyaliz ya da periton diyaliz tedavisi altında bulunan diyalizat kalsiyumunu 1.25 mmol/l ile kullanılmasına rağmen albumin ile düzeltilmiş serum kalsiyum değeri 10.5 mg/dl, parathormon (PTH) düzeyi 700 pg/ml ve üzerinde olduğu belgelenen hastalarda cinacalcet tedavisi başlanabilir.
(2) Serum P ve CaxP (çarpımı) değerleri ne olursa olsun PTH düzeyi 1000 pg/ml üzerinde olan hemodiyaliz ve periton diyaliz hastalarında PTH düzeylerini baskılamak amacıyla cinacalcet tedavisi başlanabilir.
(3) Yukarıdaki hasta gruplarında serum Ca düzeyi 9.0 mg/dl altına düşen veya PTH düzeyi 400 pg/ml nin altına düşen hastalarda cinacalcet tedavisi kesilir.
(4) Hemodiyaliz veya periton diyaliz tedavisi altındaki hastalarda, başlangıç değerleri nefroloji uzmanınca düzenlenen raporda belirtilmek kaydıyla, nefroloji uzmanları veya diyaliz sertifikalı uzman hekimler tarafından en fazla 3 ay öncesine ait Ca ve PTH değerleri reçeteye eklenmek suretiyle reçete edilebilir. Reçete tekrarında yeni tetkik sonuçlarının reçeteye eklenmesi gerekmektedir.
Teşekkürler