1945 ANKARA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI Akut Myeloid Lösemide Prognostik Faktörler ve Tedavi Dr. Mehmet ERTEM Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Hematoloji Bilim Dalı
AML Tanısı
Akut Myeloid Lösemide SİTOGENETİK
t (8; 21)
inv (16)
5q delesyonu
monosomi 7
Sitogenetik Özelliklerine Göre AML Risk Grupları İyi Risk t (8; 21) t (15; 17) inv (16) Orta Risk Normal karyotip trisomi 8 t(1;22) MLL, t (9;11) MLL, t (11;19) Kötü Risk monosomi 7 monosomi 5 del (5q) t(9;22) abn (3q) abn (12q) MLL, t(11q23) kompleks ( 3)
Riske Özgü Tedavi
Birinci indüksiyon tedavisi sonrası kemik iliğinde blast < % 15 olması prognoz açısından çok önemli
Akut myeloid lösemide indüksiyon tedavisinden sonra tedaviye yanıtın değerlendirilmesi için kemik iliği aspirasyonu ne zaman yapılmalıdır?
İndüksiyon Sonrası Kİ İncelemesi Kemoterapi başlangıcından 28-31 gün sonra VE TNS > 500/mm 3 VE PLT > 50.000/mm 3 En geç kemoterapi başlangıcından 35 gün sonra Kİ selülaritesi ve blast oranına göre yaklaşım
Ped AML de Sıklık: FLT/ITD: %12 FLT/ALM: % 7
Çocukluk çağı AML de FLT/ITD kötü prognoz göstergesidir
Hastalıksız Yaşam
Hastalıksız Yaşam Pediatrik AML de NPM1 mutasyonun olması FLT/ITD den bağımsız olarak iyi prognoz göstergesidir
Düşük Risk Pediatrik AML de WT1
Pediatrik AML de Sitogenetik Morrissette J; Clin Lab Med 31:659, 2011
AML Risk Grupları İyi Risk t (8; 21) t (15; 17) inv (16) NPM1 mut. CEBPA mut. Orta Risk Normal karyotip trisomi 8 t (1;22) MLL, t (9;11) MLL, t (11;19) Kötü Risk monosomi 7 monosomi 5 del (5q) t (9;22) MLL, t(11q23) kompleks ( 3) FLT3-ITD Post-indüksiyon blast > %15
AML da Gerekli Sitogenetik 1. t (15;17) 2. t (8;21) 3. inv (16) 4. monosomi 7 5. monosomi 5 6. del (5q) 7. t (9;22) 8. t (9;11) 9. t (11;19) 10.t (11q23) 11.t (1;22) 12.FLT3-ITD 13.NPM1 14.CEBPA
Akut Lösemide Genetik İnceleme 1. Konvansiyonel sitogenetik 2. FISH 3. PCR
Akut Lösemide Sitogenetik Konvansiyonel sitogenetik Kemik iliğinden 1-3 ml örnek Oda ısısında hızlı transfer ve ekim En az 20 metafaz elde edilmesi gerekli Klonal bozukluk kriterleri: Aynı yapısal anomali 2 metafaz Sayısal anomali 3 metafaz
Çocukluk Çağı Akut Lenfoblastik Lösemide TEDAVİ
Pediatrik AML de Yaşam Oranları NIH; SEER Data, 2011
Pediatrik AML Tedavi Protokolları BFM (Berlin-Frankfurt-Münster) UK-MRC (Medical Research Council) USA-COG (Children Oncology Group) SJCRH (St. Jude Children Research Hosp)
Pediatrik AML Protokolları ve Sonuçları PROTOKOL Çalışma Yılı Hasta Sayısı Erken Ölüm TR 5-yıl EFS POG 8821 1988-1993 511 % 3.9 % 77 % 31 CCG 2891 1989-1995 750 % 4.0 % 77 % 34 MRC AML 10 1988-1995 303 % 4.0 % 93 % 49 BFM 93 1993-1998 427 % 7.4 % 82 % 50 CCG 2961 1996-1999 901 % 6.0 % 83 % 42 MRC AML 12 1994-2002 455 % 4.0 % 92 % 56 BFM 98 1998-2003 473 % 3.0 %88 % 49 COG AAML03P1 2003-2005 350 % 2.6 % 83 % 53 SJCRH AML02 2002-2008 230 % 1.0 % 94 % 63
Pediatrik AML Protokolları ve Sonuçları PROTOKOL Çalışma Yılı 5-yıl EFS Antrasik (mg/m 2 ) Ara-C (gr/m 2 ) VP-16 (gr/m 2 ) POG 8821 1988-1993 % 31 360 55.7 2.25 CCG 2891 1989-1995 % 34 350 28.5 1.9 MRC AML 10 1988-1995 % 49 550 10.6 1.5 BFM 93 1993-1998 % 50 400 41 0.95 CCG 2961 1996-1999 % 42 360 19.6 1.6 MRC AML 12 1994-2002 % 56 610 34.6 1.5 BFM 98 1998-2003 % 49 420 47 0.95 COG AAML03P1 2003-2005 % 53 480 45.6 1.75 SJCRH AML02 2002-2008 % 63 550 48 1.5
Bu başarılı sonuçlar Türkiye ye uyarlanabilir mi
Tedaviye bağlı mortalite: % 11.5 (104/901)
Ciddi Enfeksiyon Sıklığını Arttıran Etkenler: Nötropeninin Ağırlığı ve Süresi Nötropeninin ağır ve uzun süreli olduğu hastalarda enfeksiyon riski daha fazla Bodey GP et al; Ann Intern Med 64:328, 1966
Pediatrik AML hastalarında bakteriyal enfeksiyon sıklığı ve enfeksiyona bağlı mortalite anti-bakteriyal PROFİLAKSİ ile azaltılabilir mi?
AML hastalarının nötropeni dönemlerinde anti-bakteriyal profilaksi önerilmemekte 1. FEN ve enfeksiyon sıklığını azaltabilse bile mortaliteyi azalttığının kanıtlanmaması 2. Anti-bakteriyal direnci arttırma riskin olması Clin Infect Dis 34:730, 2002
Anti-bakteriyal profilaksi enfeksiyona bağlı mortaliteyi çok anlamlı olmasa da azaltır (p=0.15)
AML de Anti-Bakteriyal Profilaksi Gerekli değil ama kullanılabilir Seçilecek ilaç: Ciprofloxacin Süresi: Kemoterapi sonrası (nötropeni başında) başlanıp nötropeniden çıkana kadar Dikkat edilmesi gereken konular: Kinolon dirençli bakteri sıklığında artış Kinolon kullanımına bağlı C. difficile gibi bakteriyal enfeksiyonların sıklığında artış Leibovici L et al; Cancer 107:1743, 2006 Segal BH et al, NCCN Guidelines; JNCCN 6:122, 2008
AML hastalarında invaziv mantar enfeksiyon sıklığı ve buna bağlı mortalite anti-fungal PROFİLAKSİ ile azaltılabilir mi?
Derecelendirilme A Güçlü kanıt B Orta derecede C Zayıf kanıt D Aksine orta kanıt E Aksine güçlü kanıt Kemoterapi Alan Hastalar İçin Öneriler
Tedaviye bağlı mortalite: %19 FEN ve enfeksiyon yaklaşımında değişiklik: 2 yıl içerisinde mortalitede % 7 azalma Tedaviye bağlı mortalite: %12 Blood 111:1044, 2008
Genel Yaşam 7 yıl içinde mortalitede % 4 azalma
Pediatrik AML Tedavi Protokolları BFM (Berlin-Frankfurt-Münster) Grubu UK-MRC (Medical Research Council) USA-COG (Children Oncology Group) SJCRH (St. Jude Children Research Hosp)
PEDİATRİK AKUT MYELOİD LÖSEMİ HASTALARINDA HKHT ENDİKASYONLARI GENEL PRENSİPLER
1. Endikasyon Derecesinin Tanımlanması S - Standart olarak önerilir Transplant ile yeterli deneyim elde edilmiş ve sonuçları non-transplant tedavi seçeneğinden daha iyi K - Kuvvetle önerilir Bu tür transplantların non-transplant tedavi seçeneğine göre üstünlüğü kesin olarak kanıtlanmamış olmakla birlikte riskleri ve yararları hasta ile ayrıntılı tartışıldıktan sonra bu tür transplantta deneyimli merkezlerde uygulanabilir D - Deneysel Bu tür transplant ile ilgili deneyim çok az olduğundan ancak etkisini diğer tedavi yöntemleri ile karşılaştırmaya dayalı tedavi protokolleri gereği veya özel hastalık grupları için etik komiteden izin alınarak ve hasta ile ayrıntılı tartışıldıktan sonra uygulanabilir Ö - Önerilmez Transplant sonuçları non-transplant tedavi seçeneğinden daha iyi olmadığından önerilmez EBMT; Bone Marrow Transplant 37:439, 2006
2. Donör ve Uygunluk Derecesinin Tam uygun akraba Sınıflandırılması Değerlendirme Serolojik Moleküler Uygunluk Kardeş HLA A, HLA B HLA DR B1 6 / 6 Kardeş dışı HLA A, B, C HLA DR B1, DQ 1 Ag uyumsuz akraba HLA A, B, C HLA DR B1, DQ İyi uygun akraba dışı Kemik iliği / PKHT HLA A, B, C HLA DR B1, DQ 10 / 10 9 / 10 9 / 10 ; 10 / 10 Kordon kanı HLA A, HLA B HLA DR B1 5 / 6 ; 6 / 6 EBMT; Bone Marrow Transplant 37:439, 2006 Kemani et al; Biol Blood Marrow Transplant 14:1, 2008
AML de HKHT Endikasyonları - EBMT Kriterleri - Tam uygun akraba Allojeneik HKHT 1 Ag uyumsuz akraba İyi uyumlu akraba dışı Otolog TR1 (iyi risk) Ö Ö Ö Ö TR1 (orta risk) S K K S TR1 (kötü risk) S S S K TR2 S S S S >TR2 K D D Ö S Standart S D Deneysel K Kuvvetle Ö Önerilmez EBMT; Bone Marrow Transplant 45:219, 2010
ÖRNEK 3. Risk Gruplarının Tanımlanması AML de İyi Risk Tanımı Down sendromu t (15;17) t (8;21) inv 16 MRC İyi risk İyi risk MRC COG İyi risk İyi risk COG BFM İyi risk 15. Gün Kİ blast oranı BFM < %5 İyi risk > %5 Yüksek risk
Risk Gruplarının Tanımlanması AML BFM 2004 (2004-) İyi risk kriterleri t (15;17) Down sendromu t (8;21) VE 15. gün Kİ nde blast <%5 VE FLT3 (-) inv 16 VE 15. gün Kİ nde blast <%5 VE FLT3 (-) Yüksek risk kriterleri İyi risk kriterlerine sahip olmayan bütün hastalar
HKHT Endikasyonları AML BFM 2004 (2004-)
HKHT Endikasyonları AML BFM 2004 (2004-) Risk kriterleri HKHT İyi risk t (15;17), Down send. Ø t (8;21); inv 16 15. gün Kİ blast <% 5 Ø 15. gün Kİ blast >% 5 + Yüksek risk Bütün hastalar + Tam uyumlu kardeş Tam uyumlu kardeş dışı akraba İyi uyumlu akraba dışı Yüksek risk 2. kür tedaviden sonra remisyonda + Ø 2. kür tedaviden sonra remisyonda değil + +
Risk Gruplarının Tanımlanması COG AAML0531 (2006-)
Risk Gruplarının Tanımlanması COG AAML0531 (2006-) İyi risk kriterleri Ek genetik bulgular ve birinci kür yanıtından bağımsız olarak t (15;17) t (8;21) Down sendromu inv 16 Standart risk kriterleri İyi ve yüksek risk kriteri bulunmayan bütün hastalar Yüksek risk kriterleri monosomy 5 monosomy 7 Birinci kür sonrasında kemik iliğinde >%15 blast olan standart risk hastalar
HKHT Endikasyonları COG AAML0531 (2006-)
AML de HKHT Endikasyonları Risk kriterleri MRC 15 MRC 12 COG AAML0531 BFM 2004 İyi risk t (15;17), Down send. Ø Ø Ø Ø t (8;21); inv 16 15. gün Kİ blast <% 5 Ø Ø Ø Ø 15. gün Kİ blast >% 5 Ø Ø Ø + Standart risk 28. gün Kİ blast < %15 Ø + + + 28. gün Kİ blast > %15 + + + + Yüksek risk Bütün hastalar + + + +
HKHT Kemoterapinin Hangi Kısmında Uygulamalıdır? AML protokolları MRC MRC COG BFM 15 12 AAML0531 2004 HKHT öncesi kür sayısı 2 3 3 4 HKHT ne zaman uygulanmalı?
Risk grubunun belirlenmesi Yeni tanı AML Doku tiplendirme incelemeleri İyi risk Standart risk Yüksek risk Kemoterapi Tam uygun Akraba (+) Tam uygun Akraba (-) Tam uygun Akraba (+) Tam uygun Akraba (-) HKHT Kemoterapi HKHT Akraba dışı vericiden HKHT