Diffüz Büyük B-Hücreli Lenfomalarda Son 10 Yıldaki Gelişmeler Dr Dilek Dinçol Ankara Üniversitesi Tıbbi Onkoloji B.D.
Sunum Planı Histopatolojik sınıflandırma Prognostik faktörler Tedavideki gelişmeler Rituximab öncesi Rituximab sonrası Nüks ve dirençli olgularda yeni yaklaşımlar
NHL Sınıflandırması 1994 2001 2007 2008 REAL REAL/WHO WHO WHO
Diffüz Büyük B-Hücreli Lenfoma Rappaport 1966 Kiel 1974 Lukes-Collins 1974 Working Formulation 1982 REAL-1994 ve WHO-2001 Diffüz histiositik lenfoma Sentroblastik B-immünoblastik B-büyük hücreli anaplastik Büyük cleaved follicular center cell Büyük non cleaved follicular center cell B-immünoblastik Diffüz mikst küçük ve büyük hücreli Diffüz büyük hücreli Büyük hücreli immünoblastik Diffüz büyük B-hücreli Abramson JS. Blood 106:1164-1174,2005
Sınıflandırma Agresif lenfoma Diffüz büyük B-hücreli lenfoma Diffüz büyük B-hücreli lenfoma (WHO-2008) T hücre/lenfositten zengin büyük B-hücreli lenfoma Primer SSS lenfoması Primer kutanöz diffüz büyük B-hücreli lenfoma-bacak tipi EBV+ diffüz büyük B-hücreli lenfoma-yaşlı hasta
Prognostik Faktörler Klinik (IPI-1993) Yaş Evre LDH PS EN bölge sayısı Moleküler germinal-center B-cell-like DBBHL activated germinal-center B-cell-like DBBHL stromal-1, stromal-2
Moleküler Prognostik Sınıflandırma 2000, Nature Alizadeh A.A., et al germinal-center B-cell-like DBBHL activated germinal-center B-cell-like DBBHL 2002, NEJM Rosenwald A., et al 2008, NEJM Lenz G., et al germinal-center B-cell-like DBBHL activated B-cell-like DBBHL tip 3 DBBHL germinal-center B-cell stromal-1 stromal-2
FIGURE 5. Clinically distinct DLBCL subgroups defined by gene expression profiling. a, Kaplan Meier plot of overall survival of DLBCL patients grouped on the basis of gene expression profiling. b, Kaplan Meier plot of overall survival of DLBCL patients grouped according to the International Prognostic Index (IPI). Low clinical risk patients (IPI score 0 2) and high clinical risk patients (IPI score 3 5) are plotted separately. c, Kaplan Meier plot of overall survival of low clinical risk DLBCL patients (IPI score 0 2) grouped on the basis of their gene expression profiles. Alizadeh AA, et al. Nature 403:503-511,2000
Rosenwald A. NEJM 346:1937-1947,2002
Lenz G. NEJM 359:2313-2323,2008
R-CHOP alan hastalar Lenz G. NEJM 359:2313-2323,2008
MinT MegaCHOEP RİCOVER-60 Hepsi Ziepert M. JCO 28:2373-2380,2010
Annals of Oncology 3: 183-185, 1992. Editorial To CHOP or not to CHOP... is that the question? Fernando Cabanillas, M.D. M.D. Anderson Hospital Houston, Texas, USA
Agresif Lenfomalarda İntensif Kemoterapi: LNH-84 Tedavi TR p 2-yıl EFS p 2-yıl OS ACVBP vs CHOPx8 N=708 % 58 % 56.51 % 39 % 29.005 % 46 % 38.036 Kötü prognozlu hasta ACVBP ile toksik ölüm daha fazla % 13 vs % 7 SSS de progres ve nüks CHOP kolunda daha fazla Coiffier B, JCO 7:1018-1026,1989
DSHNHL Çalışmaları NHL-B1 çalışması: İyi prognozlu (LDH normal), genç, agresif lenfomalarda etoposidli veya etoposidsiz 2 veya 3 haftada bir CHOP kemoterapisi (6 kür) Pfreundschuh M, et al. Blood 104:626-633,2004 NHL-B2 çalışması: Yaşlı agresif lenfomalı hastalarda etoposidli veya etoposidsiz 2 veya 3 haftada bir CHOP kemoterapisi (6 kür) Pfreundschuh M, et al. Blood 104:634-641,2004
NHL-B1 TR % p 5-y EFS % p 5-y OS % p CHOP21 vs CHOP14 80.1 vs 78.5 54.7 vs 60.8 75 vs 85.044 CHOP vs CHOEP 79.4 vs 87.6.003 57.6 vs 69.2.004 Genç hastalarda EFS açısından etoposidli kombinasyon daha iyi NHL-B2 CHOP21 vs CHOP14 vs CHOEP21 vs CHOEP14 CHOP21 vs CHOP14 60.1 76.1 70,0 71.6 32.5 43.8 41.1 40.2 40.6 43.3 45.8 49.8 RR 0.66.003 RR 0.58 <.001 Yaşlı hastalarda CHOP14 EFS ve OS açısından daha iyi
CHOP21/CHOP14 VP16 +/- VP16 +/- Evre I-II VP16 +/- Evre III-IV P=.004 P=.044 P=.044 Figure 1.. EFS of 710 patients treated according to the NHL-B1 protocol. EFS according to the 4 treatment arms (A). A 2 x 2 factorial analysis comparing the 3-weekly regimens (CHOP-21/CHOEP-21) with the 2-weekly regimens (CHOP-14/CHOEP-14; B) and the CHOP regimens (CHOP-21/CHOP-14; C) with the etoposide-containing regimens (CHOEP-21/CHOEP-14). Effect of etoposide in stage I/II patients (D) and in stage III/IV patients (E). The median time of observation for all patients was 58 months. Pfreunschuh M. Blood 104:626-633,2004
2-hft vs 3-hft VP16 +/- Figure 2.. Overall survival of 710 patients treated according to the NHL-B1 protocol. Overall survival according to the 4 treatment arms (A). A 2 x 2 factorial analysis comparing the 3-weekly regimens (CHOP-21/CHOEP-21) with the 2-weekly regimens (CHOP-14/CHOEP-14; B) and the CHOP regimens (CHOP-21/CHOP-14; C) with the etoposide-containing regimens (CHOEP-21/CHOEP-14). The median time of observation for all patients was 58 months. Pfreunschuh M. Blood 104:626-633,2004
5-y DFS 10-y DFS 5-y OS 10-y OS CHOP MINE* N= 38 FU= 118 ay % 65.3 % 65.3 % 62.5 % 59 OS: TR a giren hastalarda Yanıt 3-y EFS 3-y OS İntensif modifiye MIN(Adr)E** N=18 IPI=>2 TR % 61 PR % 16 ORR % 77 % 50 % 44 * Dincol D. Med Oncol, published online: 29 Sept 2009 ** Unpublished data
Rituximab
TR % p EFS % p OS % p GELA LNH98.5, 2002 2009 Yaşlı hasta CHOPx8 R-CHOPx8 63 vs 76.005 2-yıl 38 vs 57 <.001 2-yıl 57 vs 70 10-yıl 28 vs 43.007 <.001 MinT, 2006 Genç hasta CHOPx6+/-RT vs R-CHOPx6+/-RT 68 vs 86 <.0001 3-yıl 59 vs 79 <.0001 3-yıl 84 vs 93.0001 MinT, 2005 R-CHOEP vs R-CHOP 87 vs 87 NS 2-yıl 80 vs 83 NS 3-yıl 93 vs 97 NS
Coiffier et al., ASH 2009 Abst.3741
Coiffier et al., ASH 2009 Abst.3741
Coiffier et al., ASH 2009 Abst.3741
TR % p EFS % p OS % p RICOVER,2008 CHOP14x6 vs CHOP14x8 vs R-CHOP14x6 vs R-CHOP14x8 73 vs 77 82 80.315.006.003 3-yıl 47.2 vs 53 66.5 63.1 <.0001 <.0001 3-yıl 67.7 vs 66.0 78.1 72.5.835.018.260 GELA LNH03-68,2009 R-CHOP21x8 vs R-CHOP14x8 75 vs 67 NS 2-yıl 63 vs 49 2-y DFS 70 vs 57.1186.3991 Hem tox ve toksik ölüm R-CHOP14 de daha fazla Schmitz et al,2009 Yüksek riskli, genç hasta R-CHOEP 14 vs R-MegaCHOEP Toksik ölüm % 1 vs % 5, P=.211 79 vs 72-3-yıl 76 vs 57.050 3-yıl 84 vs 75.142
DBBHL Tabakalandırma IPI 0-1 vs >1 DBBHL lı Yaşlı Hastalarda R-CHOP ve CHOP veya idame Rituksimab CHOPx4 n= 314 TR +2 kür İDAME R 4 hftx4, 6 ayda bir n= 207 R-CHOPx4 n= 318 PR +4 kür GÖZLEM n= 208 Habermann TM, JCO 24:3121-3127,2006
CHOP R-CHOP FFS İdame vs gözlem OS Habermann TM, JCO 24:3121-3127,2006
İdame hastaları dışlanarak yapılan analiz. FFS HR=0.64, p=.003 OS HR=0.72, p=.05 Habermann TM, JCO 24:3121-3127,2006
İleri Evre DBBHL da Güncel Tedavi R-CHOP21 x 8 kür (hızlı yanıt verenlerde 6 kür?) R-CHOP alanlarda idame R tedavisinin yararı yoktur RİCOVER da kadın hastaların prognozu daha iyi ve bu durum R alanlarda daha belirgin. Serum R düzeyleri E de K a göre 1/3 daha düşük. Pfreundschuh M. ASH 2009, abs 3715
Erken Evre DBBHL da Tedavi Kaynak n Tedavi 5-yıl PFS/DFS p 5-yıl OS p Miller TP,1998 SWOG 4 401 CHOPx8 vs CHOPx3+RT (40-50 Gy) PFS % 64 vs % 77.03 % 72 vs % 82.02 Horning S, 2004 ECOG Bulky+nonbulky 5 399 CHOPx8 vs CHOPx8+RT (30-40 Gy) TR ise 30 Gy, PR ise 40 Gy 7- ve 9-yılda FFS ve OS aynı DFS (TR) % 58 vs % 73 PFS (PR) 6-yıl % 63.03 % 70 vs % 84.06 10-yıl DFS % 46 vs % 57 10-yıl OS benzer p=.04 Reyes F, 2005 GELA, <61 yaş, düşük risk 6 Bonnet C,2007 GELA,>60 yaş, düşük risk 7 647 ACVBPx3 vs CHOPx3+RT (40 Gy) EFS % 82 vs % 74 576 CHOPx4 vs CHOPx4+RT (40 Gy) EFS % 61 vs % 64 <.001 % 90 vs % 81 <.001.6 % 72 vs % 68.6
Erken Evre DBBHL da Güncel Tedavi R-CHOP x 4-6 +/- RT
Nüks DBBHL da Tedavi KT ye duyarlı nükslerde kök hücre desteğinde yüksek doz KT (PARMA-1995) Dirençli olgularda deneysel tedavi
Nüks DBBHL da Kök Hücre Desteğinde R-ICE vs R-DHAP ı takiben idame R veya gözlem: CORAL çalışması Yanıt % P R-ICE R-DHAP Daha önceki tedavide; Rituximab alanlar Rituximab almayanlar Nüks > 12 months Dirençli< 12 months sipi 0-1 sipi 2-3 63.5% 63% 83% 51% 88% 46% 71% 52% - <.0001 <.0001 <.0002 Gisselbrecht et al. ASH 2009; joint symposium
Nüks DBBHL da Kök Hücre Desteğinde R-ICE vs R-DHAP ı takiben idame R veya gözlem: CORAL çalışması OS % P R-ICE (n=197) R-DHAP (n=191) PFS R-ICE R-DHAP Daha önceki tedavide; Rituximab alanlar Rituximab almayanlar Nüks > 12 months Dirençli< 12 months 56 56 42 45 83% 51% 88% 46% NS NS <.0001 <.0001 Gisselbrecht et al. ASH 2009; joint symposium
OKİT e Uygun Olmayan Nüks veya Dirençli DBBHL da Yttrium-90 İbritumomab Tiuxetan ın Etkisi ve Güvenilirliği N=104 ORR (TR) % Medyan PFS (ay) Medyan OS (ay) Toksisite Daha önceki KT ye dirençli Daha önce KT ile TR nüks Daha önce R- KT almış olanlar (n=28) 52 (24) 5.9 21.4 Trombositopenik serebral kanama (2/104) 53 (39.5) 3.5 22.4 19 (12) 1.6 4.6 Morschhauser F, Blood 110:54-58,2007
Lenalidomide Monotherapy in Patients With Rel/Ref Aggressive Lymphoma: NHL-003 Number of Patients (%) (n = 217) Patient Characteristics Median age (range) Intermediate IPI score Median number of prior therapies (range) Refractory to last therapy Overall Response Rate* Complete response Stable disease Median PFS Median DOR Grade 3/4 AEs Neutropenia Thrombocytopenia Leukopenia Asthenia Dyspnea 66 (21-87) years 136 (63%) 3 (1-13) 96 (44%) 77 (35%) 29 (13%) 45 (21%) 3.7 months 10.6 months 89 (41%) 42 (19%) 16 (7%) 12 (5.5%) 12 (5.5%) * DLBCL (n = 108), ORR: 30 (28%); median PFS: 2.7 months Witzig et al ASH 2009; abstract 1676.
Lenalidomide in Rel/Ref Aggressive Lymphoma With Prior SCT: Pooled Analysis of NHL-003 and NHL-002 By SCT Group SCT prior to lenalidomide (n = 87) SCT last therapy prior to lenalidomide (n = 41) SCT not last therapy prior to lenalidomide (n = 46) No SCT prior to lenalidomide (n = 179) By Histology DLBCL (n = 52) MCL (n = 19) TL (n = 10) ORR 34 (39%) 41% 37% 34% 15 (29%) 12 (63%) 6 (60%) CR/CRu 11 (13%) 7 (17%) 4 (9%) 26 (15%) 10% 26% 10% Vose et al. ASH 2009; abstract 2694.
teşekkür ederim