Erken Evre Pankreas Kanserinde Hangi Hastaya Hangi Adjuvan Tedavi?

Erken Evre Pankreas Kanserinde Hangi Hastaya Hangi Adjuvan Tedavi? Dr. Arzu Yaren Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Fahri Gökşin Onkoloji Merkezi Tıbbi Onkoloji BD Ege Hematoloji Onkoloji Kongresi 13-15 Mart 2015/İzmir

Siegel R, et al. CA Cancer J Clin. 2012;62:10-29.

Epidemiyoloji Erkeklerde ve kadınlarda 4. sırada E>K 7. ve 8. dekatta ( 2/3 ü >65 yaş) Siyah ırk 5 yıllık SK hala <%5, MSK 6ay (metastatik), 10 ay(lokal ileri) %50 si tanı anında metastatik, %10-20 rezektabl Küratif rezeksiyon sonrası 5 yıllık SK %21-25 CS(-), tümör boyutu < 2cm ve LN(-) olanlarda SK daha iyi Adenokarsinom: %95. 2/3 ü baş lokalizasyonu

Hidalgo M. N Engl J Med 2010;362:1605-17

Risk Faktörleri Sigara: 2-3 kat Obezite, inaktivite: 2 kat O hariç kan grubu:1-2 kat Alkol tüketimi Düşük plazma 25-hydroxyvitamin D düzeyleri Kronik pankreatit:2-6kat Diabetes Mellitus: 2kat Genetik Faktörler

Risk Faktörleri Genetik predispozisyon: %10. *Peutz-Jeghers Sendromu (STK11 gen mutasyonu): 30-40 kat *Familyal pankreatit(prss1, SPINK1, CFTR): 50 kat *Familyal Atipik Multipl Mol ve Melanoma Sendromu [FAMMM]: CDKN2A (p16ink4a/p14arf) gen mutasyonu.):10-20 kat *Lynch sendromu:hnpcc: (MLH1, MSH2, MSH6, veya PMS2):4 kat *Herediter Meme-Over Kanser Sendromu (BRCA1, BRCA2 ve PALB2 mutasyonları) :1-2 kat *ATM mutasyonları *K-RAS mutasyonları *Li-Fraumeni sendromu(p53)

Pankreas Kanseri Erken Evre Hastalık Lokal İleri Hastalık Metastatik Hastalık %~20 % 30-40 %40-50 Sınırda Rezekektabl Unrezektabl Koelblinger C et al. Radiology 2011;259:757-766

Sınırda Rezektabilite (Borderline) Kriterleri Pankreas başı için Çölyak aks veya hepatik arter bifurkasyon tutulumu olmadan hepatik arter tutulumu (güvenli ve tam rezeksiyon yapılabilecek), SMA yı < 180 tutulumu, Hepatik arter için varyasyonu olanlar Pankreas kuyruk için: Çölyak aks tutulumu 180, veya aorta veya gastroduodenal arter tutulumu olmadan 180 tutulum, SMV ve PV >180 tutulumun olması Uzak metastazın olmaması Callery MP, Ann Surg Oncol 2009 Al-Hawary MM, Gastroenterology 2014

Unrezektabilite Kriterleri Pankreas Başı Lezyonları SMA tümör tarafından 180º fazla çevrilmiş ise veya çölyak tutulum Rekonstrukte edilemeyecek SMV/portal ven tutulumu Aorta invazyonu Pankreas Gövde Lezyonları SMA veya çölyak tümör tarafından 180º fazla çevrilmiş ise Rekonstrukte edilemeyecek SMV/portal ven tutulumu Aorta invazyonu Pankreas Kuyruk Lezyonları SMA veya çölyak tümör tarafından 180º fazla çevrilmiş ise Tüm lokalizasyonlar Uzak metastaz varlığı Rezeksiyon alanı dışında LN tutulumu Callery MP, Ann Surg Oncol 2009 Al-Hawary MM, Gastroenterology 2014

Rezektabilite ve Sağkalım Bilimoria KY ve ark. Cancer 2007

Cerrahi Tedavi Sonrası Adjuvan Tedavi?

Sadece Cerrahi Tedavi; Lokorejyonel nüks% Uzak metastaz% Tepper et al. 50 13 37 Whittington et al. - - 85 Griffin et al. 19 7 73 Van der broeck et al. 17 60 23 Oettle et al. - 49 41 Wasterdahl et al. 8 14 78 Herikisi% Sadece Cerrahi Tedavi ile mos 18 aydan kısa ve 5 y SK %5-15 En az 12-15 LN disseke edilmeli Sen N et al. Clinical Oncology 2014;26:551-9

Sağkalım (%) Adjuvan 5-FU+ RT (GITSG) 100 90 80 70 60 50 40 30 Kontrol KT+RT (4000 cgy RT + 5-FU Haftalık 5-FU 2 yıl) Medyan sağkalım 20 vs 11 ay (p=.03) 8 yılda 43 hasta Hasta alım azlığı nedeniyle erken kapatıldı 20 10 0 2-y SK 43% vs 18% 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Ay Kalser MH, et al. Arch Surg. 1985;120:899-903.

ESPAC-1 Gözlem KT (bolus 5-FU) ESPAC-1 (2 x 2 faktoriyel dizayn) KTRT KTRT KT Neoptolemos JP, et al. N Engl J Med. 2004;350:1200-1210.

Adjuvan Kemoradyoterapi : ESPAC-1 Çalışması Gözlem (n = 69) Potansiyel küratif cerrahi olan pankreatik adenokarsinoma hastaları (N = 289) Kemoradyoterapi 20 Gy 2 hafta radyoterapinin 1-3 gününde 5-FU 500 mg/m 2 x 2 siklus (n = 73) Kemoterapi Leucovorin 20 mg/m 2 + 5-FU 425 mg/m 2, 28 günde bir 1-5 gün x 6 siklus (n = 75) Kombinasyon Kemoradyoterapisi Kemoradyoterapiyi takiben kemoterapi(n = 72) Neoptolemos JP, et al. NEJM. 2004;350:1200-1210.

ESPAC-1 N Sonuçlar Yorumlar 289 2 x 2 faktoriyel dizayn KT(+)/KT(-) mos: 20.1 vs 15.5 ay (p =.009) KTRT(+)/KTRT(-) mos: 15.9 vs 17.9 ay (p =.05) KT(+)/KT(-) DFS: 15.3 vs 9.4 KTRT(+)/KTRT(-) DFS: 10.7 vs 15.2 (+) KT yararı?? KTRT etkisi Suboptimal RT (split course, 4000 cgy) 5-FU, gemsitabin değil?? Standart yaklaşım adj KT olmalı

CONKO-001 CONKO-001 Gemsitabin Gözlem Oettle H, et al. JAMA. 2007;297:267-277.

Phase III Adjuvant Gemcitabine for Resected Pancreatic Cancer: CONKO -001 Inclusion Criteria: Resected pancreatic cancer No measurable disease No prior chemotherapy or radiotherapy Karnofsky PS > 50% CA 19-9, CEA < 2.5 ULN Initiate therapy within 6 wks of resection Stratified by: Resection (R0, R1) Tumor stage Node status Primary endpoint: DFS Secondary endpoints: OS, toxicity R A N D O M I SZ A T I O N N = 354 Gemcitabine (n=179) 1000 mg/m 2, D1, D8, D15, every 4 weeks Observation (n=175) D1, every 4 weeks Neuhaus, ASCO 2008, abstract LBA4504

CONKO-001 N Sonuçlar Yorumlar 368 Medyan DFS: 13.4 (gem) vs 6.9 ay (gözlem) (p <.001) Medyan OS: 22.1 (gem) vs 20.2 ay (gözlem) (p =.06) 3-y OS: 34% vs 20.5% 6 ay gemsitabin tedavisi standart KTRT yaklaşımı konusunda yol gösterici değil

SK yararı Gemcitabine vs. Observation Subgroup Analysis P HR R0 resection.018 0.74 R1 resection.088 0.62 N- disease NR 0.57 N+ disease NR 0.80 T1-2.12 0.58 T3-4.018 0.74 Neuhaus, ASCO 2008, abstract LBA4504

RTOG 9704 RTOG 9704 5-FU continuous infusion 5- FU/XRT 5-FU Gemcitabine 5-FU/XRT Gemcitabine Regine WF, et al. JAMA. 2008;299:1019-1026.

RTOG 9704 N Sonuçlar Yorumlar 451 Pankreas başı tümörleri Gemsitabin kolu, mos: 20.5 ay; 3-y sağkalım: 31% 5 y SK %22 5-FU kolu, mos: 17.1 ay, 3-y sağkalım: 22% 5 y SK %18 (p=0.08) Gemsitabine 5-FU ya göre daha yararlı görünmekte Gemsitabin kolunda daha fazla grade 4 hematolojik toksisite KTRT yaklaşımı konusunda yol gösterici değil

RTOG 9704 Çalışması Tutulan LN sayısı Total çıkarılan LN sayısı LNR>%33 Postoperatif CA 19-9 >90U/ml CS SK etkilemiyor ancak R1 rezeksiyonu olanlarda KRT ile ölüm riskinde %28 azalma

ESPAC-3 ESPAC-3 Gemsitabin 5-FU/Folinic asit Neoptolemos JP, et al. JAMA. 2010;304:1073-1081.

ESPAC-3 N Sonuçlar Yorumlar 1088 mpfs: 14.3 (gem) vs 14.1 ay (5-FU/FA) (p =.53) mos: 23.6 (gem) vs 23.0 ay (5-FU/FA) (p =.39) 2-y OS: 49.1% (gem) vs 48.1% (5-FU/FA) İki KT rejimi arasında anlamlı sağkalım farkı yok Grade3-4 toksisite gemsitabin kolunda düşük (%7.5 vs 14)

JASPAC-1 JASPAC-1 Gemsitabin S-1 N Sonuçlar Yorumlar 378 mpfs: 11.2 (gem) vs 23.2 ay (S-1) (p <0.01) mos: 25.9(gem) vs NA ay (S-1) 2-y OS: 53% (gem) vs 70% (S-1) 2-y RFS: 29%(gem) vs 49%(S-1) Yaşam kalitesi skorları S-1 de daha iyi S-1, standart gemsitabin tedavisinden daha etkili Maeda A, et al. Jpn J Clin Oncol 2008;38:227-9 Fukutomi A, et al. J Clin Oncol 2013;31:abstract 4008 Sudo K, et al. World J Gastroenterol 2014:20(41):15110-18

Adjuvan Çalışmalar RT sorgulayan GITSG EORTC ESPAC- 1(2X2) ESPAC- 1(pooled) Tedavi RT dozu n msk (ay) 5y SK% İzlem 22 11 5 <0.05 KRT 40 21 20 19 İzlem 54 12.6 22 NS KRT 40 60 17.1 25 İzlem KRT 40 İzlem KT İzlem KRT 40 İzlem KT 144 145 142 147 178 175 235 238 16.1 15.5 15 19.7 GERCOR Gemsitabin 45 24 NS Gemsitabin +RT 50.4 45 24 20 10 9 21 P 0.009 0.05 0.24 0.0005

Adjuvan Çalışmalar KT sorgulayan Tedavi n msk (ay) 5y OS% CONKO-001 Gemsitabin 133 22.8 21 0.005 İzlem 161 20.2 9 ESPAC-3 5FU 551 23 0.39 Gemsitabin 537 23.6 RTOG9704 KRT(50.4)+5FU 230 17.1 18 0.08 KRT(50.4)+Gemsitabin 221 20.5 22 p

Network meta-analizi; *5FU veya Gemsitabin msk avantajı *Adjuvan KT ile ölüm riskinde %25 azalma (5FU ile HR: 0.62, Gem ile HR: 0.68) *KRT SK yararı düşük toksisiteyi artırıyor(hr:0.91)

Regine WF, et al. JAMA. 2008;299:1019-1026.

14 RKÇ (4,099 hasta) Adjuvan KT vs CR: Adjuvan KT ile msk, DFS ve 5 y SK iki kat artıyor. Adjuvan KRT vs CR: OS, DFS ve 2 ysk açısından 2 grup benzer. Tek ajan gemcitabine vs diğer kombine adjuvan tedaviler: OS, DFS, 2 y SK açısından fark yok. Toksisite ve myelosupresyon açısından 2 grup benzer Ren F, et al. Pancreatology 2012

Hangi Hastaya Hangi Tedavi?

Prognostik Faktörler *Tümör boyutu *LN tutulumu ve LN oranı >0.2 *Diferansiasyon derecesi *Perinöral ve vasküler invazyon *Preoperatif ve postoperatif CA 19-9 düzeyleri *CRP ve albumin Hoffe S et al. Semin Radiat Oncol 2014;24:113-25

Neoadjuvan KRT? veya KT?

Rezeke edilebilir Pankreas Kanserinde Neoadjuvan KRT veya KT? Randomize klinik çalışma yok, Retrospektif değerlendirmeler; msk preoperatif tedavi alanlarda 27ay, postoperatif tedavi alanlarda 17ay Neoadjuvan tedavi grubunda CS negatif olanlarda SK iyi Papalezova KT et al. J Surg Oncol 2012;106:111-8 Pingpank J et al. J Gastrointest Surg 2001;5:121-30

Neoadjuvan tedavi alanlarda; Metaanalizde rezeksiyon oranları, sağkalım oranları cerrahi tedavi sonrası adjuvan tedavi alanlar ile benzer (Rezeke edilebilir hastalığı olanlarda neoadjuvan KRT sonrası Tam yanıt ve parsiyel yanıt oranları 3.6% ve 30.6%, progresyon oranı %20.9. mos 23.3 ay. ) Çalışmaların hasta sayısı az Patolojik tam yanıt veya minimal rezidüel hastalık içeren postoperatif sonuçların SK daha iyi Postoperatif morbidite ve mortalite üzerine artırıcı etkisi bulunmamış Neoadjuvan KRT ile cerrahi sonrası gelişen pankreatik sızıntı riski daha az Gillen S et al. PLoS Med 2010 Chatterjee D, et al. Cancer 2012;118:3182-90

Tüm SK için; Neoadj KRT: HR:0.88 2y SK:%56 5y SK:%34 Adjuvan KRT: HR:0.98 2y SK : %52 5y SK:%36 Neoadjuvan veya adjuvan KRT arasında fark yok Kombine tedavi tekbaşına CR, KT veya RT daha iyi

Adjuvan Tedavi başlama zamanı?

Adjuvan tedaviye başlama süresi ve KT sayısı? ESPAC-3 Çalışmasında çıkarılan sonuçlar; *6 kür KT tamamlayan hastaların msk daha iyi HR:0.51 *Tedaviye başlama süresi msk ve mrfs süresini etkilemiyor *LN tutulum sayısı, tümör diferansiasyon derecesi, CS, KT nin tamamlanması SK etki eden faktörler *12. haftaya kadar tedaviyi geciktirmenin SK olumsuz etkisi yok Valle JW, et al. J Clin Oncol 2014;32(6):504-12

İdame tedavi?

Adjuvan tedavi sonrası idame tedavi Weinberg BA et al. Gastrointest Cancer Res 2014;7:91-7

Weinberg BA et al. Gastrointest Cancer Res 2014;7:91-7

Weinberg BA et al. Gastrointest Cancer Res 2014;7:91-7

Yaşlı hastalar(>70yaş)?

Nagrial AM et al. BJC 2014;110:313-9 Frakes JM, et al. J Geriatr Oncol 2014(in Press) Yaşlı hastalarda adjuvan KT? Yaşlı popülasyonda adjuvan KT almaması ölüm riskini 2kat artırıyor >70yaş hastalarda adjuvan KT ile msk 21.8ay, almayanlarda 13.1ay Gemsitabin yaşlı hastalarda iyi tolere ediliyor mos <70yaş 23ay 70-75 23.4ay >75 16.1ay

Biokemoterapi?

Adjuvan 5FU, cisplatin, interferon alfa-2b (IFN -2b) + RT 2kür 5FU veya 6kür 5FU monoterapi. mos biyokemoterapi kolunda 26.5 ay, monoterapi kolunda 28.5 ay Biyokemoterapi kolunda SK avantajı yok

İmmünoterapi?

Aşı: Algenpantucel-L Tüm hücre aşısı:genetik olarak modifiye edilmiş özel epitopların aşırı ekspresyonu Peptid aşısı: CD8+sitotoksik T lenfositleri artırır DNA aşıları Algenpantucel-L tüm hücre aşısı, hiperakut rejeksiyon konseptine dayanır Antikor bağımlı hücre aracılı sitotoksisite ve T hücre aracılı antitümör immünite etkisi vardır. Faz II çalışmasında; Adjuvan Algenpantucel-L +Gemsitabin daha sonra 5FU bazlı KRT *Yan etkileri lokal cilt reaksiyonu ve halsizlik *DFS 14 ay, 1y DFS: %62, mos: NR, 1y OS %86 *Yüksek aşı dozu ile 1 y hem DFS(%80vs %51) hem de OS(%96vs %79) iyi.

Yeni moleküler belirteçler?

hent1 ekspresyonu ve sağkalım CONKO-001çalışmasından (Abstract #4124) Çalışma kolu N (DFS) OS Gemcitabine P/ HR İzlem P Tümü hent1 ekspresyonu Tümü hent1 ekspresyonu 88 22.9 ay Yüksek: 11.5 ay Düşük:13.2 ay P=0.50 / HR=1.19 68 6.2 ay Yüksek: 11.5 ay Düşük:13.2 ay P=0.83 22.7 ay Yüksek: 19.7 ay Düşük: 24.4 ay P=0.92 / HR=1.03 19.1 ay Yüksek: 20.4 ay Düşük: 17.7 ay P=0.65 Sinn M, et al. J Clin Oncol. 32: 5s, 2014 (suppl: abstr 4124).

RTOG 9704 çalışması (Abstract 176) Biomarker Tüm hastalar HR;p 5-FU HR;p Gemcitabine HR;p CA 19-9 1.20; P<0.0001 1.20; P<0.0001 1.21; P<0.0001 CEA 1.19; P<0.0001 1.43; P<0.0001 1.12 ; P=0.094 MMP-7 1.15; P=0.0054 0.96; P=0.58 1.39 ; P=0.0001 HR: hazard ratio

Gelecek Tedavi Yaklaşımları Devam eden çalışmalar; Gemsitabine/kapesitabine (ESPAC-4) Adjuvan Gem veya 5FU vs neoadjuvan GEMOX vs Neoadjuvan FOLFIRINOX vs Neoadjuvan KRT(ESPAC-5) FOLFIRINOX (adjuvan ve neoadjuvan) Gemsitabin + nab-paclitaxel Gemsitabin+Oxaliplatin Gemsitabin+ Erlotinib + KRT (RTOG 0848) Algenpantucel-L+Gemsitabin Neoadjuvan tedavi KT duyarlılığını belirleyebilir R0 rezektabiliteye katkıda bulunabilir Operasyon sonrası problemler nedeniyle sistemik tedavi gecikmesini önler Biomarker rehberliğinde yaklaşımlar hent1 (nucleoside transporter); DPC4(SMAD4), CXCR4,S100A2

Sonuç Erken evre Pankreas Kanserinin Adjuvan tedavisinde 5FU veya Gemsitabin şu anda standardı oluşturmaktadır. Adjuvan KT yararı yaştan bağımsızdır R1 rezeksiyon yapılanlarda, LN tutulumu olanlarda, LN oranı>0.2 olanlarda ve Ca 19-9 >180U/ml olanlarda KRT yararı var. Rezektabl tümörlerde neoadjuvan KT veya KRT ile ilgili faz III çalışmalara ihtiyaç var. Retrospektif sonuçlarda neoadjuvan ve adjuvan tedavi ile RFS, OS arasında fark yok, postoperatif komplikasyonlar neoadjuvanda daha az Bireyselleştirilmiş tedavi açısından daha fazla çalışmalara ihtiyaç vardır

«carpe diem, quam minimum credula postero»