KEMOTERAPATİK İLAÇLARIN KARDİYOTOKSİSİTESİ DR.YAVUZ ÖZIŞIK HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ ONKOLOJİ ENSTİTÜSÜ MEDİKAL ONKOLOJİ BÖLÜMÜ
Kardiyotoksisite ile İlişkili Kemoterapatik Ajanlar Miyokardial depresyon ile ilişkili ajanlar Anthrasiklinler Mitoxantrone Cyclophosphamide - yüksek doz Trastuzumab (Herceptin) Ifosfamide All-trans retinoic acid İskemi ile ilişkili ajanlar 5-FU Cisplatin Capecitabine (Xeloda) IL-2
Kardiyotoksisite ile İlişkili Kemoterapatik Ajanlar Hipotansiyon ile ilişkili ajanlar Etoposide (Vepesid) Paclitaxel (Taxol) Alemtuzumab (Campath) Cetuximab (Erbitux) Rituximab (Rituxan) IL-2 Denileukin (Ontak) Interferon All-trans retinoic acid (Tretinoin) Homoharringtonine
Kardiyotoksisite ile İlişkili Kemoterapatik Ajanlar Hipertansiyon ile ilişkili ajanlar Bevacizumab (Avastin) Cisplatin Diğer toksik etkiler ile ilişkili ajanlar Kardiak tamponad veya endomiyokardial fibrozis: Busulfan Hemorajik miyokardit: Cyclophosphamide Bradiaritmiler: Paclitaxel, thalidomide Raynaud fenomeni: Vinblastine Otonomik nöropati: Vincristine QT uzaması: Arsenic trioxide Pulmoner fibrozis: Blemycin
Kardiyotoksisite ile İlişkili Kemoterapatik Ajanlar Hormonlar Megestrol (progestin) Estramustine Goserelin Diethylstilbestrol Toremifene Bicalutamide HGF GM-CSF Antiemetik Granisetron Kardiomiyopati Mİ, KKY Mİ, KKY Mİ Mİ Angina, KKY, Mİ Kapiler leak sendromu Sinus bradikardi, AV blok, PR uzaması, Mobits I
DOKSORUBİSİN KARDİYOMİYOPATİSİNDE RİSK FAKTÖRLERİ Yaş > 70 Kombinasyon tedavi Mediastinal radyoterapi (daha önce veya birlikte) Kardiak hastalık (koroner, valvuler, miyokardial) Hipertansiyon Karaciger hastalığı Tüm-vucüt hipertermi
Doksorubisine Bağlı Konjestif Kalp Yetmezliğinin Yaşla İlişkisi 1.0 0.8 Hazard oranı (> 65: < = 65) = 2.25 9596 C. 1 of (> 65:< = 65) = (104.485) Logrank P değeri = 0.029 Wilcoxon P değeri = 0.79 > 65 y 0.6 65 y 0.2 0.0 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 Toplam doksorubisin dozu (mg/m 2 ) Swain SM, et al: Cancer 97:2869,203
Antrasiklin Kardiyotoksisite Mekanizmaları Serbest radikaller Myokardial hücrelerin lipid yapılanmasında hasar Lipid yapıları peroksidasyonu samrkoplasmik retikülüm ve mitokondrial fonksiyonları bozar Kardiak kaslarda katalaz ve superoksit dismutaz yokluğu Serbest radikal oluşumunu ortadan kaldırıiamaz Doxorubicinol Sarkoplasmik retikülüm kalsiyum pompasını etkiler HFE geni eksikliği (herediter kromatosiz ile ilişkili)
Antrasiklin Kardiyotoksisitesi Tanı EKG LVEF tayini (EKO, radyonüklid) Serum kardiak troponin T düzeyi BNP (Beyin natriüretik peptid) Kardiak biyopsi
Doksorusin Kardiyomiyopatisinde Tanısal İşlemler Tanısal İşlem Fizik muayene, öykü EKG:Aritmiler, T düzleşmesi, QT uzaması, R voltajında azalma Seri EKO, radyonüklid görüntüleme: LVEF da azalma Radiolabel anti-myosin antikor ile anjiokardiografi Metaiodobenzyl-guanidine ile anjiokardiografi Endomiyokardial biyopsi Özellik Spesifisite eksik Spesifisite eksik Yüksek güvenilirlik Kullanım kolaylığı Hücre nekrozu için yüksek sensitivite Düşük spesifisite Miyokardial nöral bütünlük ve kardiak fonksiyon için yüksek sensitivite Düşük spesifisite En yüksek güvenilirlik Yüksek maliyet,seyrek merkezde yapılabilirlik
Antrasiklin Kardiyotoksisitesini Önleme Toplam doz sınırlaması Liposomal sistem kullanımı Doz uygulama modifikasyonları İnfüzyonal Haftalık Kardiyoprotektif ajanların kullanımı Dextrazoxane
Kardiyotoksik İlaçların Göreli Toksisiteleri İlaç Uygulama Göreli Myelosup Göreli Kardiotok index Önerilen max etki Kardiotok Dox göre Doz (mg/m2) Dox Hızlı inf 1 1 1 400 Dox Haftalık 1 0.73 0.73 550 Dox 24-st inf 1 0.73 0.73 550 Dox 48-st inf 1 0.62 0.62 650 Dox 96-st inf 1 0.5 0.5 800-1000 Epi Hızlı inf 0,67 0.66 0.44 900 Mit Hızlı inf 5 0.5 2.5 160 Dau Hızlı inf 0,67 0.75 0.5 800 Ida Hızlı inf 5 0.53 2.67 150 Pir Hızlı inf 1 0.62 0.62 650 Dox+Dex Hızlı inf 1 0.5 0.5 800-1,000 Dox Hızlı inf 1 0.73 0.73 550 300mg/m2+dex
Antrasiklin Kardiyotoksisiteside Kardiak izlem Toplam doksorubisin dozunun sınırlanması (450mg/m2) EKO Tedavi öncesi Risk faktörü yoksa 300 mg /m2 den sonra tekrarlanması Risk faktörü varsa her 100 mg /m2 doksorubisinde tekrarlanması İlaç kesilmesi : LVEF %45 altı LVEF da %15 den fazla azalma
Antrasiklin Kardiyotoksisite Tedavisi Angiotensin-converting enzim inhibitörleri -blokörler Diüretikler
Metastatik Meme Kanserinde Kemoterapi +/-Trastuzumab (31-ay izlem) Antrasiklin almamış Antrasiklin almış AC + H AC T+H T (paclitaxel) OR 56 % 42% 41% 17% TTP 7.8 ay 6.1 ay 6.9 ay 3.0 ay p<0.001 Survi 26.8 ay 21.4 ay 22.1 ay 18.4 ay p= 0.16 Kardiak 28 % 7% 11% 1% toksisite Derece III-IV 19% 3% 4% 1% Slamon et al NEJM 2001
Trastuzumab Kardiyotoksisite Mekanizması Kardiak kasın korunması için ErbB2 gerekli ErbB2 ileti yolunun kesilmesi, özellikle antrasiklin ile birlikte myosit ölümüne yol açabilir