Relaps/Refrakter Multiple myelomada IMID, proteozom inhibitörleri ve diğer ilaçlar: Kime? Ne zaman? Doç.Dr.Mustafa YILMAZ KTÜ Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı TRABZON 04/04/2015 ANTALYA
IMID, proteozom inhibitörleri ve diğer ilaçlar: Kime? Ne zaman? İndüksiyon rejimleri ile yüksek yanıt oranları (%80), önemli oranda tam yanıt OKİT, İdame tedavisi (talidomid, lenalidomid, bortezomib) Uzun remisyon süreleri ve sağkalım avantajı Kür sağlanabilen bir hastalık değil Relaps/refrakter hastalık ve ileri tedavi gerekliliği kaçınılmaz Kansere bağlı ölümlerin %1.5-2
Relaps/Refrakter Multiple myeloma tanımı Relaps: İlk sıra tedavi ile en az minör yanıt elde edilmiş, 60 günden sonra progrese olan ve yeni tedavi endikasyonu gelişen hastalar Refrakter :Tedaviye yanıtsız veya en az minör yanıtlı hastalarda 60 gün içerisinde progresyon 1-Primer refrakter: Herhangi bir tedavi ile minör yanıt dahi elde edilemeyen veya progrese olan 2-Relaps-refrakter: İlk sıra tedavi ile en az minör yanıt elde edilmiş, ikinci sıra tedavi endikasyonu gelişmiş; bu tedaviye yanıtsız veya yanıt alınsa dahi 60 gün içinde progrese olan hastalar
Relaps/Refrakter Multiple myelomada tedavi seçimi Çoğu hasta relaps sonrası uygulanan tedavilere yanıt vermekle birlikte Yanıt süre ve kalitesi her relaps sonrası biraz daha kıslamaktadır. 578 hastalık bir seride olaysız sağkalım oranları Birinci rejim 10 ay İkinci rejim 7 ay Üçüncü rejim 6 ay Dördüncü rejim 4.5 ay Beşinci rejim 4 ay Altıncı rejim 3 ay Kumar SK et al Mayo Clin Proc. 2004.
Relaps/Refrakter Multiple myelomada tedavi seçimi 1- Hastalıkla ilişkili faktörler Sekonder plazma hücreli lösemi Ekstramedullar hastalık Yüksek LDH düzeyleri Relapsda ISS III Yüksek risk gurubu hastalar kombinasyon rejimleri ile tedavi edilmeli (Bortezomib veya lenalidomid bazlı) FISH veya sitogenetik profil
Relaps/Refrakter Multiple myelomada tedavi seçimi 2- Rejimle ilişkili faktörler İlk sıra tedaviye yanıt süresi Remisyon süresi uzun ise (>6-12 ay) aynı tedavi verilebilir Erken relaps veya progresyon sözkonusu ise alternatif tedaviler tercih edilir OKİT yapılmamış OKİT yapılabilir OKİT yapılmış hastalarda İlk OKİT sonrası remisyon süresi >2-3 yıl ise ikinci OKİT
Relaps/Refrakter Multiple myelomada tedavi seçimi 3- Hasta ile ilişkili faktörler Hastanın yaşı ve performansı Nöropati Sitopeni veya nötropeni Böbrek yetmezliği Tromboembolik veya Kardiyovasküler hastalık Agresif-azaltılmış yoğunluklu veya palyatif tedavi Lenalidomid, pomalidomid Carfilzomib Lenalidomid, bazlı rejimlerden kaçınmak veya doz ayarlaması yapmak gerekir Bortezomib, carfilzomib veya talidomid tercih edilir Bortezomib, carfilzomib
Relaps/Refrakter Multiple myelomada Talidomid Rejim Yanıt oranı Yanıt / Sağkalım süresi Yan etki Singhal et al. (1999) n=84 T: 200 800 mg/gün R: 32 CR: 2 12 aylık EFS: %22 OS: % 58 Konstipasyon: 59% Bitkinlik: 48% Lee et al. (2003) n=229 DTPACE CR: 7 ncr: 9 PR: 16 Nötropeni: 65% Trombositopeni: 11% Bulantı-kusma: 21% Mukozit: 19% Anagnostopou los et al. (2003) n=41 Garcia-Sanz et al. (2004) n=71 TD R: 47 CR: 13 CTD CR: 2 PR: 55 OS:38 ay Konstipasyon: 51% Parestezi: 47% Bitkinlik: 21% Thromboz: 8% 2 yıllık PFS: %57 OS: %66 Konstipasyon: 24% Bitkinlik: 17% Palumbo et al. (2006) n=24 MPT ncr: 12.5 PR: 29 MR: 17 PFS: 9 ay Konstipasyon Parestezi G1/2 anemi: 64% G1/2 trombositopeni: 81% G1/2 nötropeni: 63%
Relaps/Refrakter Multiple myelomada Talidomid 1956 da sedatif hipnotik, 2000 i yıllarda MM tedavisinde kullanılmaya başlandı Lenalidomid ve pomalidomid kadar etkin değil, bazı yan etkileri fazla Tek başına yanıt oranları %25-35 Dexametazonla birlikte veya diğer ajanlarla kombine edildiğinde %60 a kadar çıkabilmekte yanıt oranları IMIDs kullanmak istediğimiz sitopenili, ileri renal yetmezlikli hastalar veya ülkesel regülasyonlar nedeniyle diğer IMIDs lerin kullanılamadığı
Relaps/Refrakter Multiple myelomada Bortezomib Rejim Yanıt oran- Yanıt /sağkalım süresi Yan etki Richardson et al.(summit) 2003 n=202 Bortezomib dexamethasone ORR:% 27 CR/nCR: %10 TTP: 7 ay OS: 17 ay Trombositopeni %31 Neutropenia: %14 Perfierik Nöropati: %12 Jagannath et al.(crest) 2008 n=54 Bortezomib ± dexamethasone ORR: %38 TTP: 11 ay OS: 60 ay Trombositopeni: %23 Neutropenia: %23 Perfierik Nöropati: %15 Richardson et al.(apex) 2007 n=333vs 336 Bortezomib vs dexamethasone ORR: %43-18 CR/nCR: %15-2 TTP: 6.2-3.5 ay OS: 29.8-23.7 ay Thrombocytopenia: 30 Neutropenia: 14 Perfierik Nöropati: 8 Anemia: 11 Orlowski et al.(2007) n=324 vs 322 Bortezomb-PLD vs Bortezomib ORR: %44-41 CR: %4-2 TTP: 9.3-6.5 ay 15-ay OS:%76-65 Trombositopeni 23% Neutropenia: 29%; Kropff et al. (2007) n=54 B C D ORR: 82 CR: 16 EFS: 12 ay OS: 22 ay Leukocytopenia: 20%; Thrombocytopenia: 53%; PN: 21%; Infections: 38%
Relaps/Refrakter Multiple myelomada Bortezomib Etkinliği tek başına %30, kombinasyon rejimlerinde %65 Geç relaps olgularda tekrar kullanımlarında benzer etki oranlarına sahip Intravenöz ve sc kullanımı mevcut, sc kullanımda etkinlik benzer nöropati riski daha düşük (%38-53, grade3/4 %6-16) Nöropatili hastalarda ( grade 1 ağrılı) doz regülasyonu gerekir Herpes zoster reaktivasyonu için asiklovir proflaksisi (apex çalışmasında %13)
Relaps/Refrakter Multiple myelomada lenalidomid Rejim Yanıt oranı Yanıt /sağkalım Sağkalım Yan etki MM-009;010 Dimopoulos (2009) n=704 LD (n=353) vs D (n=351) OR:%60-21 CR:%15-2 VGPR:%17-3 PR:%28-17 Median PFS: 11.1-4.6 ay Median OS: 38-31.6 ay Neutropenia: 41.2% Anemia: 13% Thrombocytopenia: 14.7% VTE 11.9% Knop et al. (2009) n=69 RAD ORR: 73 CR: 15 VGPR: 45 Median TTP: 10.4 ay G3/4 Nötropeni: 48% G3/4 Trombositopeni 38% Tromboemboli 4.5% Ağır enfeksiyon : 10.5% Schey et al. (2010) n=31 RCD CR: 29 VGPR: 7 PR: 45 2-yıl PFS:%56 30-ay OS:%80 G 3 4 hematolojik toksisite: 26% Tromboemboli %6 Lentzsch et al. (2012) n=25 BendLD (%79 önceden Lenld almış) VGPR: 24% PR: 52% PFS: 6.1 ay G 3 4 hematolojik toksisite: %15.4 Kardiyak toksisite (uzamış QTc): 3.8%
Relaps/Refrakter Multiple myelomada Lenalidomid Lenalidomid dexmatezon ile birlikte yanıt oranları %60 Talidomid ve daha önce lenalidomid alan hastalarda dahi yanıt oranları %50 civarında Lenalidomide adriamisin, siklofosfamid, bendamustin ilavesi İle yanıt oranları %73, %81, %76 kadar çıkabilmekte Renal yetmezlikte doz regülasyonu (kretinin klerensi <50ml/dk) Sitopeni en önemli ve doz regülasyonu gerektiren diğer yan etkisi
Relaps/Refrakter Multiple myelomada Carfilzomib Vij et al. (2012) n=35 Rejim Yanıt oranı Yanıt/sağkalım süresi Carfilzomib single agent ORR: %17 Minimal yanıt %31 Yan etki TTP: 4.6 months Hematolojik toksisite 53% Pneumonia: 14% Bitkinlik: 12% Jagannath et al. (2009) n=46 Siegel et al. (2012) n=266 Carfilzomib single agent Carfilzomib single agent ORR: %17 DOR: 7.2 months Anemi: 74% Trombositopeni 50% Lökopeni 22% Bitkinlik: 70% USYE: 37% Renal yetmezlik: 15.2% ORR: %24 DOR: 7.8 months Hematolojik toksisite 60% Pneumonia: 9% Bitkinlik: : 8% Stewart et al. (2014) n=792 KRd vs Rd ORR %87-66 PFS:26.3-17.6 ay 24 ayos.%73-65 Yan etki %84-81 USYE %29-19 Hipokalemi %28-13 Toksisiteye bağlı ilaç Kesilmesi %15-18
Relaps/Refrakter Multiple myelomada Carfilzomib Bortezomib ve IMID içeren en az iki rejim verilen hastalar için temmuz 2012 de FDA onayı Etkinliği bortezomib kullanmamış hastalarda %40-50 Bortezomib refrakter hastalarda %15-20 Periferik nöropati %17 grade 1-2 Lenalidomid ve dexametazon ile kombinasyonu oldukça etkin (hastaların %67 si daha önce bortezomib, %20 si lenalidomid kullanmış). Özellikle 2. relaps veya 1. relaps sonrası refrakter hastalar için uygun olabilir Antiviral proflaksi yine önerilir
Relaps/Refrakter Multiple myelomada Pomalidomid Rejim Yanıt oranı Yanıt/sağkalım süresi Yan etki Lacy et al. Blood 2011 n=35 PomD 2 vs 4 mg (Lenalidomid Bortezomib refrakter) OR:%49-43 6 ay OS:%78-67 6 ay PFS:%56-34 Myelosupresyon Lacy et al. Leukemia 2010 n=34 PomD (lenalidomid refrakter) OR:%47 VGPR:%9 Yanıt süresi:9,1 ay OS:13.9 ay grade 3-4 toksisite %53 Anemi %12 Trombositopeni %9 Nötropeni %26% Nöropati %26 (grade 1-2) Richardson et al Blood 2014 n=221 Poml-LoD vs Pom OR:%33-18 MR:%45-31 PFS:4.2-2.7 ay OS:16.5-13.6 ay Nötropeni %41-48 Anemi %22-24 Trombositopeni %19-22 Pnömoni %22-15 San Miguel et al Lancet 2013 n=513 Poml-LoD vs Poml-HıD OR:%31-10 PFS:4-1.9 ay OS:12.7-8.1 ay Grade ¾ toksisite Nötropeni %48 Anemi %33 Trombositopeni %22 Pnömoni %13
Relaps/Refrakter Multiple myelomada Pomalidomid Bortezomib ve lenalidomidi içeren en az iki tedavi alan hastalarda Şubat 2013 de FDA onayı Tek başına etkin, dexametazon ilavesi yanıt oranlarını %17-33 arasında artırmakta, %60 lara ulaşmakta Düşük doz deksametazonla birlikte kullanımı önerilmekte İleri renal yetmezlik (Cr Cl<45ml/dk) ve hepatik yetmezlikte önerilmez
Relaps/Refrakter Multiple myelomada Bendamustin Rejim Yanıt oranı Yanıt / Sağkalım süresi Yan etki S. Knop (2005) n=31 Ludwig et al., 2014 n=79 Ponisch et al., 2008 n=28 Lentzsch et al. 2012 n=29 Bendamustine 100 mg/m2 1 2. gün Bendamustin Bortezomib Dexametazon Bendamustin Talidomid Dexametazon Bendamustin Lenalidomid Dexametazon OR:%55 PFS: 26 hafta Yönetilebilir hematolojik toksisite OR:%76 PFS: 9.7 ay Grade3/4 Anemi-lökopeni %18 Trombositopeni %6 Enfeksiyon %20 OR :%80 PFS:11ay Yönetilebilir yan etki OR:%76 PFS:6.1 ay Yönetilebilir yan etki
Relaps/Refrakter Multiple myelomada Bendamustin Eşsiz bir kimyasal yapıya sahip Alkilleyici ve pürin analoğu Monoterapi ve kombinasyon tedavi rejimleri içinde kullanılabilir Ancak az sayıda hasta içeren Faz1-2 çalışmalar OS üzerine etkisi?
Relaps/Refrakter Multiple myelomada Eski Rejimler Talidomid, Bortezomib, lenalidomid gibi yeni ajanlar içeren rejimlere refrakter hastalara VAD, Melfalan-Prednisolon, Siklofosfamid-Dexametazon gibi rejimler denenebilir. Hatta Yüksek doz Alkeran ile OKİT yapılan hastlarda bile yararlı olabilir Yüksek doz metilprednisolon (2g iv haftada 3 kez 4 hafta) organ disfonksiyonu, kötü performans durumu, pansitopeni olan hastalarda yararlı olabilir.
Relaps/Refrakter MM lı hastayı ne zaman ve nasıl tedavi edelim CRAB semptomları (kalsiyum yüksekliği, Renal yetmezlik, Anemia, kemik lezyonu) Progresif paraprotein artışı (monoclonal component >1g/dL; Bence JonesProtein >500 mg/day; serum hafif zincir>200 mg/l) tedavi vermek gerekir Hastalıkla ilişkili koşullar Indolent-yavaş relaps Agresif- hızlı relaps Hasta ile ilişkili koşullar Peformans, renal durum Hematopoetik rezerv Tedavi ile ilişkili koşullar Önceki tedaviler Tedavi ilişkili toksisite Indolent-yavaş seyirli bir relaps Transplant İlk tedavide yapılmamış İkinci OKİT Lenalidomid Başlangıçta Bortezomib İyi risk gurubu Nöropati Bortezomib Başlangıçta IMIDs Renal disfonksiyon Yüksek risk sitogenetik Talidomid Başlangıçta Bortezomib Sitopeni Ağır renal yetmezlik Agresif-hızlı seyirli bir relaps Kemoterapi bazlı DCEP, DT-PACE VDT-PACE KT-yeni ajan kombinasyonları Bortz-lenalidm-KT Kök hücre nakli Yedek kök hücre varsa İlk OKİT le uzun remisyon Sitopenik,