BÖBREK TRANSPLANTASYONUNUN GELECEĞİ Dr. Aydın Türkmen İstanbul Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı 16.11.12 - Antalya
Böbrek Transplantasyonu Kronoloji 1900 Carrel Anastomoz tekniği 1933 Voronoy İlk kadavradan nakil 1954 Murray İlk başarılı canlı vericili böbrek nakli 1900 1920 1940 1960 1902 Ulman Köpeklerde böbrek naklı 1958 HLA nın keşfi
Böbrek Transplantasyonu Kronoloji 1969 ITF. Türkiye de ilk böbrek nakli 1975 Haberal Türkiye de ilk başarılı nakil 1978 Calne CsA klinik kullanımı 1990 Clayman İlk Lap nx 1970 1980 1990 2000 1963 Starzl Pre/Aza >2003 Lap Donor Nx altın standart
TÜRKİYE DE KBH SORUNU:%15,7 KBH (Evre 1-5) Hasta Sayısı: 7.307.315 KBH (Evre 3-5) Hasta Sayısı: 2.369.059
Önümüzdeki 10 Yıla Projeksiyon 120000 100000 Hasta sayısı 80000 60000 40000 20000 0 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 Yıllar Türk Nefroloji Derneği Renal Kayıt Sistemi Verileri
Waitlist and Transplant Activity for Kidneys, 1999-2008 Türkiye Tüm SDBY hasta sayısı 70 000 Bekleme listesinde 25 000 Yıllık tx 3000
Türkiye de Organ Nakli Son 10 yıl
Yıllar içinde kadavradan nakil oranları Kadavra donör sayısı: milyon nüfus başına Türkiye 3-4 İspanya ABD 35-40 2009 ABD de Türkiye de Bekleme listesinde hasta sayısı 90000 20000 Nakil olabilen hasta sayısı 16829 300-400
Number of ECD & DCD Kidney Donors by Year, 1999-2008
Türkiye de Kadavra Böbrek Naklinde Güncel Durum DONÖRLER(Aile izni olan beyin ölümleri) BİLDİRİMLER DONÖR ADAYLARI Kullanılan Kullanılmayan Toplam ( Aile izni olmayan Beyin ölümleri ) (Toplam beyin ölümleri ) 2002 102 9 2003 105 12 2004 136 11 2005 153 21 2006 143 22 2007 223 22 2008 242 20 2009 262 36 111 117 147 174 165 245 262 298 37 148 46 163 73 220 55 229 105 270 349 594 458 720 654 952 2010 2011 246 26 272 764 1.036 311 23 334 958 1.292 01.01.2012-11.09.2012 235 2 237 758 995
Kadavradan renal transplantasyon Deneyimli sağlık çalışanı Hastane-donanım-altyapı Devlet desteği Medya desteği Toplumsal bilinç???
Kadavradan Renal Transplantasyon ÖNERİLER Medya ile düzenli ve istikrarlı işbirliği Yoğun Bakım Kliniklerinin geliştirilmesi ve sürekli hizmet içi eğitim Koordinatörlük sisteminin geliştirilmesi Meslek algısı Maddi düzenlemeler Koordinatör-yoğun bakım uzmanı ilişkisinin, uyumunun sağlanması Lojistik destek Bekleme listelerinin aktif tutulması Toplumun eğitimi - aktif kampanyalar Transplantasyon hekimleri Koordinatörler Din görevlileri
Hasta ve Graft Sağkalımları (%) 3 ay 1 yıl 3 yıl 5 yıl 10 yıl Kadavra Graft 95.6 91.7 81.8 70.8 44.9 Hasta 98.3 96.0 90.0 82.7 62.0 Canlı Graft 98.0 96.5 90.5 82.8 61.2 Hasta 99.5 98.6 95.8 91.6 77.5 USRDS 2010
İstanbul Tıp Fakültesi Transplantasyon Serisi* Hasta Sağkalım Süreleri 120 100 80 Yüzde 60 40 20 5 yıllık sağkalım HD %60 Canlı Kadavra 0 0 1 2 3 5 8 10 15 20 Yıl * n: 855 hasta, 557 canlı, 298 kadavra
İstanbul Tıp Fakültesi Transplantasyon Serisi* Graft Sağkalım Süreleri 120 100 Yüzde 80 60 40 20 Canlı Kadavra 0 0 1 2 3 5 8 10 15 20 Yıl * n: 855 hasta, 557 canlı, 298 kadavra
POSTTRANSPLANT RİSKLER Akut rejeksiyon 3.ay 6.ay 12.ay 3.sene 5.sene 10.sene
Akut rejeksiyon ve kısa dönem graft sağkalımı 100 80 Akut Rx 80% 90% 60 40 1-y GS 45% Azathiopurin ATG CsA MMF Takrolimus Sirolimus Everolimus Daklizumab Basiliksimab 20 Radyasyon Prednisone 6-Merkaptopurine 15% 0 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 Yıllar
Hücresel aracılı immünitenin saptanmasında kullanılır. T lenfositleri ve effektör cevapları diğer immün hücreler ile etkileşimleri tarafından oluşan immün cevapları belirler. İn vitro diagnostik bir testtir. Tam kandan elde edilen CD4 T lenfositlerinin PHA ile uyarımından sonra aktivasyon sırasında üretilen intrasellüler ATP nin konsantrasyonunun ölçümünü yapar (Metabolik marker).
TESTİN YORUMLANMASI Sonuç ATP ng/ml Testin yorumlanması Zayıf 225 İmmün hücrelerin PHA ne düşük cevabı Orta 226-524 İmmün hücrelerin PHA ne orta derecede cevabı Güçlü 525 İmmün hücrelerin PHA ne güçlü cevabı
İmmun Fonksiyon Klinik İlişkisi Immune Response (ATP ng/ml) 1000 800 600 400 200 415 P < 0.001 P < 0.001 488 258 111 Strong Moderate Low 0 Healthy Rejection Stable Infection (n=155) (n=39) (n=127) (n=66) Clinical Transplantation:17:77-88, 2003
İmmunsupresif Tedavide Gelişmeler İnhibitör molekül Hedef Molekül Tipi Uygulama yöntemi Esas fonksiyonu Alefacept CD2 Füzyon proteini İntravenöz Aktive T hücrelerin delesyonu Belatacept CD80 CD86 Füzyon proteini İntravenöz İkinci sinyal aktivasyon inhibisyonu Sotrastaurin PKC Küçük molekül Oral PKC inhibisyonu CP-690, 550 JAK-3 Küçük molekül Oral JAK-3 inhibitörü Eculizumab C5 Antikor İntravenöz Kompleman aktivasyon inhibisyonu Bortezomib NFκB Küçük molekül İntravenöz Plazmosit tüketimi ve NFκB inhibisyonu JAK: Janus kinase 3, NFκB; nükleer faktör κb, PKC; protein kinaz C
Eculizumab Ağır AMR splenektomi, alternatif tedaviler? Eculizumab anti-kompleman C5 antikoru [MAK (C5b-9) inh] 20 y, FSGS, 2. renal tx + Kİ tx DSA (+), CDXM (+) Plazmaferez, IVIG Flow sitometri (-) Dac+FK+MMF+steroid +6. gün FCCXM (+) IVIG/PP Serum kreatinin + anüri Yüksek evre AMR Eculizumab (600 mg) + Rituximab (375 mg/m 2 ) DSA, biyopsi C5b-9 boyanması, kreatinin 1.1 mg/dl, CDCXM (-)
Bortezomib 26S proteasome selektif inh. Plazma hücrelerini Subakut AMR (+) 4 hasta (DSA > 2000 MFI) Bortezomib (1.3 mg/m 2 x 4 doz) 1, 4, 8 ve 11. gün 0, 20 ve 40. günlerde DSA kontrolü Sberro-Soussan et al. Am J Transplant 2010;10:681
Sotrastaurin Hedef protein kinaz C (PKCΘ ve PKCα izoform, IL-2 ve IFN-γ üretimi) Sotrastaurin PKC izoformlarını inh. ediyor, erken T-hc aktivasyonunu (kalsinörin bağımsız yolaktan) 12 ay, randomize, açık etiketli, 3-kollu Primer etkinlik sonlanım noktası AR (biyopsi), graft kaybı, ölüm veya takip dışı kalma (6. ay) Güvenlik sonlanım noktası Renal fonk (MDRD) (6. ay) Budde et al. Am J Transplant 2010;10: 571
POSTTRANSPLANT RİSKLER Akut rejeksiyon İnfeksiyon Kardiyovasküler sorunlar 3.ay 6.ay 12.ay 3.sene 5.sene 10.sene
Hasta Kaybı Nedenleri (İTF Serisi) % 50 40 36,8 43,3 30 20 10 0 21,7 18,4 15,5 16,1 17,1 11,8 8,3 8,3 5,3 2,9 INF CA KARD SSS Kronik KC Diğer Canlı 36,8 11,8 18,4 5,3 15,5 16,1 Kadavra 43,3 8,3 21,7 8,3 2,9 17,1
Yeni hemodiyaliz hastalarında etyoloji 40 35 30 25 Yüzde 20 15 10 5 0 DM KGN HT PBH PN Diğer Bilinmeyen 1995 2001 2008 2009
Kronik renal disfonksiyon Kardiyovasküler hastalık 90 80 70 Konjestif kalp yetersizliği Koroner arter hastalığı Sol ventrikül hipertrofisi 60 Sıklık (%) 50 40 30 20 10 0 GP Hafif BY Ciddi BY Diyaliz Transplant
POSTTRANSPLANT RİSKLER Akut rejeksiyon İnfeksiyon Kardiyovasküler sorunlar Malignite Kronik allograft nefropatisi (IF-TA) 3.ay 6.ay 12.ay 3.sene 5.sene 10.sene
Graft Kaybı Nedenleri 60 50 % 40 51,5 36,8 34,7 30 20 10 0 26,5 21,9 11,6 7,1 8,7 1,5 3,9 KAN ARX PNB Ölüm Diğer Canlı 51,5 7,1 1,5 34,7 8,7 Kadavra 36,8 11,6 26,5 21,9 3,9 İTF Serisi, n: 855
Gelecekte Tolerans indüksiyonunu nasıl yapabiliriz? Tolerans gelişimini nasıl test edebiliriz?
Tolerans indüksiyon protokolleri 1. Mikst kimerizm 2. Ko-stimülasyon blokajı 3. T hücre deplesyonu ve ardından otolog regülatuar hücre infüzyonu 4. Sitokin reseptör antagonistleri
HLA identikal 16 böbrek nakli olgusu Karışık tip kimerizm 15/16 IS kesilmesi 11/15 İnfeksiyon 6/16 GVHD 0/16
N: 310 Canlı vericili nakil 1 Haplotip <1 haplotip IS minimalizasyon %82.9 %61.6 Graft sağk. @ 4 yıl %94.8 %94.5 GVHD Yok
HLA uyumu aranmaz Fludarabin ve CyP TBİ 200 cgy Karışık tip kimerizm 15/16 Tam kimerizm 9/16 IS kesilmesi 6/9 GVHD yok
Ko-Stimülasyon Pozitif ko-stimulasyon Proliferasyon Diferansiyasyon Anerjinin önlenmesi Efektör/hafıza Negatif ko-stimulasyon Anerji Ölüm Regülasyon
Şeytanlar ve Melekler CD4+, CD8+ Activation IL-2 / BcL/IL5r Antigen, Mature APCs Anergy Apoptosis Immature Dendritic Cell Neglect Deletion Memory Central (Thymus) Peripheral (APC/Cytokine) Regulatory (Treg) CD4+CD25+
BELATACEPT (CTLA4-IgG ) 3 yıl, randomize, aktif kontrollü, çok merkezli Canlı (%42) veya kadavra (%58) tx, ilk tx Daha intansif (MI) Belatacept az intansif (LI) Belatacept CsA Primer sonlanım noktası (12. ay) Hasta / graft sağ kalımı Renal fonksiyon bozukluğu Akut rejeksiyon oranı Vincenti et al. Am J Trans 2010; 10:535
Böbrekten Erişkin KH i İzole Eden Çalışmalar S Gupta ME Rosenberg. Am J Nephrol 2008;28:607 613
Sağlık Endüstrisi SGK ücreti Kar (Ort) Radikal nx 3080 14 TUR (P) 1100-406 Per. NL. 2640 123 Katarakt 382-259 Artroplasti (Diz) 1800-845 Mastektomi 1468-142 Whipple 4294-1808 KABG (2X) 6760 602 Böbrek Tx 34100 21757 Böbrek nakli merkez sayısı: 62
2010 yılı içinde yapılan nakillerde graft fonksiyonu n=644 Yüzde 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 86 8 2,6 0,5 2,8
Hemodiyaliz merkez ve hastalarının kurumlara göre dağılımı Sağlık bakanlığı verisi
Transplantasyon Büyük Merkezler ve Hasta Takibi Büyük merkezler (yıllık >100 tx) tüm Türkiye renal tx aktivitesinin % 75 ini gerçekleştirmekte Üniversite 1 Vakıf Üniversitesi 1 Özel Hastane 5 Hastaların önemli kısmı tx yapılan merkezde izlenmiyor!!! Lokal nefroloji takibinin önemi ve gereksinimi giderek artıyor!!!!!
Özel Sektör Yaklaşımı Sorunlar, sorunlar.. Ciddi bir sağlık sorununu çözmek için çaba; SDBY epidemisini engelleme ya da azaltma misyonu???? Yalnızca iyi gelir getiren tek bir operasyon olarak görülmekte. Sonrası???? 1. sene, 3. sene, 5. senede neler oluyor??? Sonraki olası komplikasyonlarda hastaların sahiplenilmesi ciddi sorun, Sonraki her yatışın mali yükü büyük
Senede yapılan 3000 renal tx li hastayı gerektiği gibi izleyebilir miyiz? Yeterli transplantasyon eğitimi verebilecek kurum sayısı azalmakta ---Kamudan ----Özele kaçış Deneyimli birkaç üniversite hastanesi Yan Dal Öğrencisi çok az Devlet Hastaneleri Yan Dal Öğrencisi çok Tx Eğitimi?? Devlet Hastanelerinde eğitim alan nefroloji yan dal öğrencilerine en az 6 aylık transplantasyon rotasyonu zorunluluğu
Transplantasyon hastası takibinde NEFROLOG sorumluluğu Deneyimli transplantasyon merkezleri; Major sorunların çözümü Ciddi akut rejeksiyon atakları Mortal olabilecek infeksiyonlar Ciddi cerrahi girişimler Lokal nefroloji takibi; Sorunsuz hastanın uzun dönem takibi Minor sorunlar Küçük cerrahi girişimler
ENGELLER Organ kaynağı Uzun dönem organ ve hasta kaybı Rejeksiyon tanı ve takibi Tolerans
Önümüzdeki 10 yılın beklentileri Akut rejeksiyon tanısında biyogöstergeler Tolerans gelişiminde biyogöstergeler Tolerans indükleyici immunsupressif tedavi protokolleri İmmunsupressif toksisitenin azaltılması Kronik allograft disfonksiyonunun önlenmesi ya da tedavisi