AML DE RİSK SINIFLAMASI VE TEDAVİ

AML DE RİSK SINIFLAMASI VE TEDAVİ Şehmus Ertop Bülent Ecevit Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilm Dalı, Hematoloji Bilim Dalı, Zonguldak Hemopoetik myeloid stem veya progenitör hücrelerin, kazanılmış genetik bozukluklar sonucu farklılaşmasının azalması ve/veya çoğalmasının artması ve birikimi ile karakterize, yaşam süresi ve tedaviye yanıt yönü ile oldukça heterogen bir hastalık grubu olarak tanımlanır (1). Sıklıkla ilk olarak Kİ de birikip ve normal hematopoeze karışarak, kan ve diğer dokulara (CNS ve AC) yayılabildikleri gibi; nadiren ilk birikim ilik dışı yerlerde de olabilir (Myeloid Sarcoma). AML tüm yaş grupları dikkate alındığında, nadir görülen bir hastalıktır ve genel populasyonda görülme oranı ~ 4/100.000 dir. Yaş gruplarına göre değerlendirildiğinde insidansın yaşla birlikte arttığı; 0-16 yaş grubunda oran 0.6 iken 75 yaş üstü grupta bu oranın 20.2 ye kadar yükseldiği görülür. Bu da bize AML nin bir yaşlılık hastalığı olduğunu göstermektedir (2). Son yıllarda genetik ve biyoloji alanındaki gelişmeler, bize AML yi daha iyi tanıma olanağı vermiş, hastalığın tanımlaması, sınıflaması, etyopatogenezi, risk sınıflaması ve tedavi stratejileri artık bu biriken bilgilerin doğrultusunda, yeniden dizayn edilebilir hale gelmiş(3), bu bağlamda AML sınıflaması 2008 yılnda WHO tarafından revize edilmiş ve sitogenetik ve karyotipik özellikler bu yeni sınıflamaya dahil edilmiştir (4). Belki de yakın zamanda moleküler değişikliklerin de sınıflamaya eklenebileceği öngörülmektedir. Karyotipik, sitogenetik ve moleküler bozuklukların, ilk tanı esnasında hastalığın seyri ve tedavi stratejilerini belirlemede önemli olduğu pek çok geniş kapsamlı grup çalışmalarında ve metanalizler de gösterilmiştir (5). Risk sınıflaması ve tedavi AML li hastalarda; hastaya özgü risk etkenleri, hastalığa özgü risk etkenleri ve Tedaviye özgü risk etkenleri (Tedavi related mortalite-trm) göz ününe alınarak ve risk/yarar oranı değerlendirilerek tedavi planlaması yapılmalıdır(risk-adapted Therapy) (5,6,7). AML nin istirahatteki çok küçük bir stem hücre grubundan oluştuğu düşünülmektedir. Bu hücrelerde CD34 ve CD123(+) iken CD38 (-)dir (8). Bunlar aynı zamanda AML kitlesinin devamı için bir kaynak olarak hareket ederler. Remisyon için AML kitlesinin azaltılması yeterli iken tam kür diyebilmek için bu AML stem hücrelerin ortadan kaldırılması gerekir. Rölaps; büyük oranda, bu AML stem hücre grubunun, asıl AML kitlesine oranla; ARA-C gibi sitotoksik ilaçlara daha az hassas olmasından kaynaklanır. Spesifik AML stem hücre grubu ne kadar fazla veya ne kadar çok gen e bağlı oluşmuşsa prognoz o kadar kötüdür (9). Bu da t(8;21)t(15;17) ve inv(16) gibi muhtemelen daha diferansiye olmuş normal hematopoetik hücrelerden kaynaklanan AML li hastalarda kür oranın; MK ve kompleks karyotiple karakterize AML stem hücre kaynaklı AML ye göre neden daha yüksek olduğunu açıklamaktadır(10). Normal bir stem hücre veya grubun lösemik stem hücresine dönüşümde; 1- Farklılaşmanın bloke edilmesi 2-Kendini yenileme ve çoğalma yeteneğinin artması 3- Apoptozis azalması 4- Stem hücrelerin yayılım özelliği kazanması 5- Genomik değişimler (diğer mutasyonlar) önemli rol oynar (11). Örneğin, CEPBA ve NPM1 hematopoetik farklılaşmayı azaltırken(classii mutasyonlar)flt3 proliferasyonu ve yaşamsal avantajı arttırır-apoptozisi azaltır (ClassI mutasyon). Bu mekanizmalarda rol oynayan karyotipik, sitolojik ve moleküler genetik bozuklukların tespiti genome wide çalışmaları ile desteklendiğinde 1- Tedavi için yeni hedefleri 2- Hastanın hangi tedaviden daha fazla yarar sağlayacağını ve de en önemlisi Biz AML 31 Ekim-03 Kasım 2012, Antalya 77

li hastaları nasıl tedavi etmeliyiz sorusuna yanıt vermede yararlı olacaktır(12) A-Hastaya Özgü Risk Etkenleri a-yaş Sitogenetik,moleküler genetik, AML nin tipi ve performans durumu göz önüne alınsa bile; ileri yaş; halen bilmediğimiz yaşa bağlı diğer etkiler nedeni ile; tek başına ileri bir risk faktörüdür (6,13).Sitogenetik bozuklukların paterni de yaşa bağlı farklılıklar gösterir. MLL ve ETV6 infantlarda, t(8;21),t(15;17) ve inv(16) çocuk ve gençler de sık görülmesine karşın yaşlılarda kromozomal kayıp ve kazançlarla karakterize olgular(komplex karyotip ve MK) oldukça sıktır. Muhtemelen geçmişte hematolojik hastalıklar, özellikle MDS/MPN(MDS related AML) ve/veya AML nin kemoterapi ve radyoterapinin bir komplikasyonu sonucu gelişmesi (Tedavi related AML/ t-aml) buna etken olabilir (3,5). b- Eşlik eden hastalıklar ve Performans durumu Takvim yaşı tek başına TRM ve tedaviye direnç açısından en önemli prognostik faktör değildir(13). Bu nedenle takvim yaşı yerine dikkatli bir eşlik eden hastalık ve performans durumu değerlendirilmesi yapılması daha önemli gibi görünmektedir. HCTCI (hemopoetik stem hücre transplantasyon komorbidite indeksi) nin 60 yaş üstü hastaların indüksiyon tedavisinde erken ölüm ve OS için değerli bir belirleyici olduğu gösterilmiştir(14) Sonuçta eşlik eden hastalık durumları ve performans açısından iyi durumda olan hastalara prognostik risk sınıflaması yapılarak tedavilerine yön verilmelidir (15,16). B-Hastalığa Özgü risk Etkenleri 1- WBC ve/veya acil tedavi gerektiren durumlar: APL de WBC>10.000 veya APL dışı AML de WBC>50.000 in üzerinde olması veya hızlı artış gösteren blast sayısı ya da pulmoner ve CNS infiltrasyonunu düşündüren semptom ve bulgular varsa acil tedaviyi gerektirir. Bu amaçla lökoferez, hydroxyürea veya Ara-C kullanılabilir (5). 2- Önceden MDS varlığı (MDS related AML) 3- Önceden başka bir hematolojik veya onkolojik hastalık için tedavi görmüş olması(t-aml) 4-Splenomegali ve LDH yüksekliği 5- Belki de en önemlisi ilk tanı esnasında lösemik hücrelerdeki karyotipik sitololojik ve moleküler genetik bozukluklardır. AMLde tanı ve tedavide sitogenetik analiz zorunlu olarak yapılması gerekenlerdendir(12). Sitogenetik özellikler, komplet remisyon ve rölaps öngörüsünde ve de en önemlisi ilk CR da HSCT nuna karar vermede ve risk sınıflamalarının oluşturulmasında önem arzeder. Majör Çalışma grupları risk sınıflamasında 3 ana alt grup belirlemişlerdir. I- Favorable (Best) II- İntermediate III-Poor (adverse-worst) (17,18,19,20,21,22) (Tablo 1). Ancak, tanımlanmış bu risk sınıflamaları arasında belirgin farklılıklar mevcuttur ve hem hasta tedavilerini düzenlemede hem de ilk remisyonda hangi hasta grubunun Allo HSCT den yarar görüp görmeyeceği konusunda görüş ayrılıkları vardır. 2010 yılında ELN (Europa LeukemiaNet), prognostik risk sınıflamasını; intermediate grubu ikiye ayırarak revize etmiş(11). (Tablo 2), en son olarak da henüz baskıya girmemiş bir sınflama da; çalışmacılar ELN yi bazı özellikleri ile modifiye etmişlerdir (5) (Tablo 3). ELN den farklı olarak; a-intermediate grup 3 e ayrılmış b- MK nın etkisi vurgulanmış c-flt3/itd un özellikleri itibarı ile görünümü ELN dekinden daha kötü prognostik konuma getirilmiş d- C-KIT mutasyonlarının durumu iyi sitogenetiğe sahip hastalarda [t(8;21); inv(16)] tanımlanmıştır. Sitogenetik tanısal çalışmaları KI veya eğer blast sayısı yeterli ise(>1000-2000) sadece periferik kandan yapılabilir, KI sonucunu beklemek sadece tanıyı geciktirir (23). Kesin tanı için Kİ blast sayısının %20 nin üzerinde olması WHO tarafından vurgulansa da iyi prognostik risk faktörlerine sahip ve eritroleukemia olgularında sayıdan çok morfoloji 78 XXXVIII. Ulusal Hematoloji Kongresi

ve sitogenetik önemlidir(4,12). Kİ blast sayısı % 20 nin altında olup t(8;21),t(15;17) ve inv (16) siteogenetiğe sahip hastalar AML gibi; buna karşın düşük WBC ve performans durumu kötü hastalar blast sayısı % 20 nin üstünde olsa bile (ve/veya MDS excess blast >%20) MDS gibi tedavi edilmelidir. Yine tedavi öncesi ve sonrası hastalar MRD ile izlenmeli, çünkü, hastalar konvansiyonel kriterlere göre CR da olsa bile, post-remisyon tedavi ve/veya Allo HSCT esnasında MRD sahiplerse,büyük bir oranda sonradan rölaps olmaya eğilimlidirler (24). Bu da MRD izleminin özellikle ilk indüksiyon veya post-remisyon tedavilerinin düzenlenmesinde önemini vurgulamaktadır. Yeni tanı konmuş hastalarda, risk sınıflamasına göre tedavi (Şekil-1) (25) A- Favorable(İyi prognoza sahip) hastalarda tedavi: Ara-C ve Antrasiklin içeren standard tedavi rejimleri için başlıca aday hastalardır. ECOG çalışmasında;indüksiyon esnasında Ara-C ile birlikte arttırılmış dozda Daunorobicin kullanımının, yüksek CR oranı(%70e % 57) ve daha uzun OS (24 aya 16 ay) ile birlikte olduğunun gösterilmesi ile özellikle iyi prognoz veya intermadiate risk grubu bazı hastalarda doz düzenlemesinin dikkate alınması öngörülmektedir. (26). HOVON buna benzer bir çalışmayı 60-65 yaş arası hastalarda yapmış, doz arttırıldıkça CR un (%75 e 51), EFS ve OS nin(% 38 e 23 2 yıl için)arttığını saptamıştır(27). CALGB çalışması; konsolidasyon tedavisi olarak arttırılmış dozlarda Ara-C nin(3 gr/m2 bid 1,3,5 gün) kullanımının önemini belirlemiş ancak, son çalışmalar 1gr/m2 bid 6 gün kullanımının yeterli olduğunu göstermiştir(28,29). İyi prognoza sahip hastalarda; ilk CR da HSCT nin riskini göze alacak (hem erken hem de uzun süreli) derecede yüksek bir rölaps riski yoktur. Eşlik eden C-KIT mutasyonları(ve/veya dasatinib ile) veya t(8;21) için WBC>10.000, inv(16) için >35 yaş, ayrıca 60 yaş üstü hastalar için HSCT (Yaşlı hastalarda RIC ile) düşünülebilir(30). B- MK veya MK olmaksızın kötü prognoz karyotip özelliği gösteren(intermadiate3)hastalarda teda- 31 Ekim-03 Kasım 2012, Antalya 79

vi: Ne Gibi Bir Tedavi? Henüz tam belirlenebilmiş değildir. İlk CR elde etmek oldukça güç olduğundan öncelikle indüksiyon tedavi olarak ya da CR elde edilir edilmez yeni klinik çalışmalara alınmalaları düşünülmelidir.. Nükleosid analogları ve Hipometile edici ilaçlar bu amaçla ya tek başlarına ya da standard tedaviye ek olarak halen kullanılmaktadırlar. Bu tip hastalarda en önemli sorun; başarılabilirse, ilk CR sonrası ne yapılması gerektiğidir? Pek çok metanalizde genç ve uygun donorü olan hastalarda Allo HSCT ilk CR da oldukça yararlı bulunmuştur; Ayrıca son 20 yılda HSCT hazırlama rejimlerindeki gelişmeler, özellikle RIC-HSCT ile yaşlı hastalara da uygulanabilme, Kök hücre bankacılığındaki gelişmeler, alternatif kök hücre kaynağı kullanımı ve de en önemlisi unrelatedunmatched donorlerden yapılan HSCT deki umut verici sonuçlar, bu gibi hastalarda HSCT uygulama olasılığını arttırmaktadır(31,32). Ancak;bu gibi hastalarda, konvansiyonel CR başarılsa dahi yüksek MRD olasılığı nedeni ile myeloablative veya RIC ile HSCT yapılsa bile hala en sık ölüm nedeni Rölaps tır. Clorofabin ve Anti-CD45 şimdilerde ve ileriki dönemlerde AC220 gibi yeni kemoterapi ilaçları içeren yeni hazırlama rejimleri ile birlikte Allo HSCT; rölaps olasılığını azaltacak gibidir(33,34) C- İntermediate2 (FLT3-ITD +) hastalarda tedavi yaklaşımı: Tercih edilen tedavi yöntemi; FLT3 inhibitörlerini tek başına ya da standard tedaviye ek olarak kullanmaktır. FLT3 inhibitörleri geniş spektrumlu ( FLT3 dahil olmak üzere diğer kinazları da inhibe edenler: Midostaurine&lestaurtinib) ve FLT3 spesifik ve etkili ( Sorafenib&Quitartinib[AC220] olmak üzere iki alt grupta incelenir. Sonuçlar tartışmalı olsa da Rölaps hastalarında allelik FLT3 kitlesi daha fazla olduğundan, FLT3 spesifik; aksine hiç tedavi almamışlarda ise geniş spektrumlu kinaz etkilerinden dolayı ilk grup ilaçlar standard tedaviye ek olarak tercih edilmelidirler(35,36) D- İntermediate 1 riskli hastalarda tedavi yaklaşımı: Tedavi kararında diğer moleküler belirleyiciler(c-kit, DNMT3a, IDH, TET2, WT1 ve BAALC, ERG gibi) ve MRD izlemi önemlidir. Kötü prognostik gruba yatkınlık varsa doz düzenlemesi yapılarak standard kemoterapi ve/veya takiben HSCT önerilmektedir. Özellikle ilk CR dan sonra MRD izlemi bu hastalarda ve belki de tüm hastalarda devam tedavisi için önemli belirleyicilerden biri olarak kabul edilmektedir. Artan veya sebat eden MRD varsa tedavi değiştitrilmeli; Azalan MRD varsa aynı tedaviye devam edilmeli ve MRD (-) olgularda ise tedavi sonlandırılmalıdır (37,38,39) APL tedavisi AML nin yüksek oranda tedavi edilebilir ve hedefe yönelik tedavinin de en başarılı olduğu bir alt grubudur. Tedavi edilebilen(ilk günlerdeki ölümler hariç) hastalarda kür oranı %95 ten fazladır. Acil tedaviyi gerektirir. ATO(Arsenic trioxide) ve ATRA ile rutin olarak kullanılmasa da GO(Gemtuzumab Ozogamicine) tedavide oldukça etkilidir. Tek başlarına veya biribirleri ile kombine edilerek ya da standart kemoterapiye ek olarak kullanılabilirler.ilk CR da rölaps riski düşük olduğundan HSCT önerilmemektedir (40,41). Ne hedeflenmeli ve Gelecekte ne yapılmalı? AML; apoptozis, proliferasyon ve farklılaşmayı etkileyen çeşitli epigenetik ve genetik bozukluklar sonucu oluşur. Bu nedenle tek bir bozukluğa hedeflenmiş tedavi, lösemik klonun temizlenmesi için pek olası değildir. Tedavide asıl hedef tümör kitlesinin azaltılması(ara-c+antrasiklin) ile birlikte AML ye neden olan bozukluk veya bozuklukların kaldırılması olmalıdır. Genetik değişiklerden özetlersek 1-Sinyal iletim yollarının aktivasyonu(flt3,kit,ras) 2-Transkriptional aktivitenin arttırılması veya azaltılması(pml- RARA,RUNX1/RUNX1T1, CBFbeta/MYH11 ve CEPBA) 3-Nükleostoplazmik etkileşim fonksiyonlarının değişmesi(npm1, NUP98 ve NUP214) ve 4-Diğer pek çok genetik bozukluklar sorumludur. ATO,ATRA ve GO nun APL de kullanımı hariç tutulacak olursa diğer bozukluklara yönelik hedef amaçlı tedavi stratejileri geliştirilmelidir: a-flt3 ve diğer kinazlara hedefli tedaviler(geniş spektrumlu veya spesifik kinaz inhibitörleri) b-ras gen hedefli ilaçlar: FTI (Farnesyl transferaz inhibitörleri) c-dna metile edici ajanlar:azacitidinve Desitanib d-nükleozid Analogları:Clorofabine,Sapacitabine ve Elacytarabine e-cpx-351 f-anti-cancer kinolon olarak Vosaroxin g-son yıllarda artan oranda kemosensitizasyon çalışmaları da devam etmektedir. CSF ile sonuçlar pek iyi olmasa da, spesifik olarak hücre zarına bağlanarak hücre içi trafiğinde önemli rol oynayan KEMOKİN lere (CXCR4/SCF1) yönelik yapılan çalışmalar (Plerixafor:CXCR4 inhibitörü, ki bu ilaç şimdilerde stem hücre mobilizasyonu için onay almıştır) cesaret vericidir. Sonuç olarak AML de belki de en etkin tedavi, şimdilik, kişiye özel gen profilinin evalüasyonu yapılarak, kişiselleştirilmiş bir tedavi yönteminin uygulanması olmalıdır. 80 XXXVIII. Ulusal Hematoloji Kongresi

Kaynakçalar 1. Todd LR, Joseph GJ.Induction and Postremission Strategies in Acute Myeloid Leukemia.Hematol Oncol Clin N Am 2011(25):1189-1213 2. Haematological Malignency Research Network, University of YORK,United Kingdom.Available at http:// www.hmm.org/statistics/incidence_wizard:aspx. Accessed July 25,2011 3. Grimvade D, Krzyysztof M. Diagnostic and prognostic value of cytogenetics in acute myeloid leukemia. Hematol Oncol Clin N Am 2011(25):1135-1161 4. Vardman JW, Thiele J, Arber DA, et al. The 2008 revision of the World Health Organization(WHO) classification of myeloid neoplazms and acute leukemia rationale and important changes.blood 2009; 114(5): 937-956 5. Estey HE. Acute Myeloid Leukemia:2012 update on diagnosis, risk strafication and management. Am J Hematol 2012;87: 937-954 6. Applebaum FR, Gundacher H, Head DR, et al. Age and acute myeloid leukemia.blood 2008; 107:3481-85 7. Walter R, Othus M, Borthakur G, et al. Quantitative effect of age in predicting empirically-defined treatment-related mortality and resistance in newly diagnosed AML.Case against age alone as primary determinant of treatment assignment.(ash abstract 2191) Blood 2010: 116-21 8. Lapidot D, Sinerd C,Vormoor J, et al. A cell initiating human acute myeloid leukemia after transplantation into SCID mice. Nature 1994; 367: 645-48 9. Gentites AJ, Pievritis SK, Majeti R, et al. Association of a leukemic stem cell gen expression signature with clinical outcomes in acute myeloid leukemia. JAMA 2004; 304: 2706-15 10. Taussig DC, Pearce DJ, Simpson C, et al. Hematopoetic stem cells express multiple myeloid markers: Implications for the origin and targeted therapy of acute myeloid leukemia. Blood 2005; 106: 4086-92 11. Dohner H, Estey EH, Amadori S, et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European Leukemia- Net. Blood 2010; 115: 453-74 12. Foran MJ. New prognostic markers in Acute Myeloid leukemia: perspective from the clinic. Hematology 2010; 47-55 13. Juliusson G, Antunovic P, Derolf A,et al. Age and acute myeloid leaukemia:real world data on decision to treat and outcomes from the Swedish Acute leukemia Registry.Blood 2009;113(18):4179-87 14. Giles FJ, Borthour G, Revard F,et al. The heamapoetic cell transplantation comorbidity index score is predictive of early survival in patients over 60 years of receiving induction therapy for acute myeloid leukemia. Br J Haematol 2007; 136(4): 624-27 15. Kantarjian H, Obrien S, Corter J, et al. Results of intensive chemotharapy in 998 patients age 65 years or older with acute myeloid leukemia or highrisk myelodysplastic syndrome.predictive prognostic models for outcome. Cancer 2006; 106: 1090-98 16-Frohling S, Schlenk FR, Kayser S, et al. Cytogenetics and age are major determinant of outcome in intensively treated acute myeloid leukemia patients older than 60 years: results from AMLSG trial AML HD98-B. Blood 2006; 108: 3280-8 17. Grimwade D, Walker H, Oliver F, et al. The importance of diagnostic cytogenetics on outcome in AML:analysis of 1612 patients entered into the MRC AML10 trail-the Medical Research Council Adult and Children s Leukemia Working Parties. Blood 1998; 92(7): 2322-33 18. Slovak ML, Kopecky KJ, Cassileth PA,et al. Karyotypic analysis predicts outcome of preremission and postremission therapy in adult acute myeloid leukemia: a Southwest Oncology Group/Eastern Cooperative Oncology Group study. Blood 2000; 96(13): 4075-83 19- Byrd JC, Mro zek K, Dodge RK, et al. Pretreatment cytogenetic abnormalities are predictive of induction success, cumulative incidence of relapse, and overall survival in adult patients with de novo acute myeloid leukemia: results from Cancer and Leukemia Group B (CALGB 8461). Blood 2002;100(13):4325 36. 20. Schoch C, Schnittger S, Klaus M, et al. AML with 11q23/MLL abnormalities asdefined by the WHO classification: incidence, partner chromosomes, FABsubtype, agedistribution, and prognostic impact in an unselected series of1897 cytogenetically analyzed AML cases. Blood 2003;102(7):2395 402 21. Cornelissen JJ, van Putten WLJ, Verdonck LF, et al. Results of a HOVON/SAKKdonor versus no-donor analysis of myeloablative HLA-identical sibling stem cell transplantation in first remission acute myeloid leukemia in young and middle aged adults: benefits for whom? Blood 2007;109(9):3658 66 22. Grimwade D, Hills RK, Moorman AV, et al. Refinement of cytogenetic classification in acute myeloid leukemia: determination of prognostic significance of rare recurring chromosomal abnormalities amongst 5,876 younger adult patients treated in the UK Mediacl Research Council trial. Blood 2010; 116(3): 354-65 23. Weinkauff R, Estey EH, Starostik P, et al. Use of peripheral blood blasts vs bone marrow blasts for diagnosis of acute leukemia. Am J Clin Pathol 1999;111:733 740 24. Walter RB, Gooley TA, Wood BL, et al. Impact of pretransplantation minimal residual disease as detected by multiparametric flow cytometry, on outcome of myeloablative hematopoietic cell transplantation for acute myeloid leukemia.j Clin Oncol 29:1190 1197 25. Medeiros BC, Othus M, Fang M, Roulston D, Appelbaum FR. Prognostic impact of monosomal karyotype in young adult and elderly acute myeloid leukemia:the Southwest Oncology Group (SWOG) experience. Blood 2010;116:2224 2228 26. Fernandez HF, Sun Z, Yao X, Litzow et al. Anthracycline dose intensification in acute myeloid leukemia. N Engl J Med 2009;361:1249 1259 27. Lowenberg B, Ossenkoppele GJ, van Putten W, et al. High-dose daunorubicin in older patients with acute myeloid leukemia. N Engl J Med 2009;361: 1235 1248. 28. Lowenberg B, Pabst T, Vellenga E, et al. Cytarabine dose for acute myeloid leukemia. N Engl J Med 2011;364:1027 1036 31 Ekim-03 Kasım 2012, Antalya 81

29. Bloomfield CD, Lawrence D, Byrd JC, et al. Frequency of prolonged remission duration after highdose cytarabine intensification in acute myeloid leukemia varies by cytogenetic subtype. Cancer Res 1998;58:4173 4179 30. Koreth J, Schlenk R, Kopecky KJ, et al. Allogeneic stem cell transplantationfor acute myeloid leukemia in first complete remission: Systematic review and meta-analysis of prospective clinical trials. JAMA 2009;301:2349 2361 31. Basara N, Schulze A, Wedding U, Mohren M, Gerhardt A, Junghanss C,et al. Early related or unrelated haematopoietic cell transplantation results inhigher overall survival and leukaemia-free survival compared with conventional chemotherapy in highrisk acute myeloid leukaemia patients in first complete remission. Leukemia 2009;23:635 640 32. Schlenk RF, Dohner K, Mack S, et al. Prospective evaluation of allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation from matched related and matchedunrelated donors in younger adults with high-risk acute myeloid leukemia: German-Austrian trial AMLHD98A. J Clin Oncol 2010;28:4642 4648 33. Fang M, Storer B, Estey E, et al. Outcome of patients with acute myeloid leukemia with mono somal karyotype who undergo hematopoietic cell transplantation. Blood 2011;118:1490 1494 34. Pagel JM, Gooley TA, Rajendran J, et al. Allogeneic hematopoietic cell transplantation after conditioning with 131I-anti-CD45 antibody plus fludarabineand low-dose total body irradiation for elderly patients with advanced acute myeloid leukemia or high-risk myelodysplastic syndrome. Blood 2009;114: 5444 5453 35. Ravandi F, Cortes JE, Jones D, et al. Phase I/II study of combination therapywith sorafenib, idarubicin, and cytarabine in younger patients with acute myeloidleukemia. J Clin Oncol 2010;28:1856 1862 36. Levis M. FLT3/ITD AML and the law of unintended consequences. Blood2011;117:6987 90 37-Kern W, Haferlach C, Haferlach T, Schnittger S. Monitoring of minimal residual disease in acute myeloid leukemia. Cancer 2008;112:4 16 38. Cilloni D, Renneville A, Hermitte F, et al. Real-time quantitative polymerase chain reaction detection of minimal residual disease by standardized WT1 assay to enhance risk stratification in acute myeloid leukemia: A European LeukemiaNet study. J Clin Oncol 2009;27:5195 5201 39. Buccisano F, Maurillo L, Spagnoli A, et al. Cytogenetic and molecular diagnostic characterization combined to postconsolidation minimal residual diseaseassessment by flow cytometry improves risk stratification in adult acutemyeloid leukemia.blood 2010;116:2295 303 40. Ades L, Raffoux E, Chevret S, et al. Is AraC required in the treatment ofstandard risk APL? Long term results of a randomized trial (APL 2000) from the French Belgian Swiss APL Group [ASH abstract 13]. Blood 2010;116 41. Estey EH, Hutchinson F. Newly diagnosed acute promyelocytic leukemia: Arsenic moves front and center. J Clin Oncol 2011;29:2743 2746 82 XXXVIII. Ulusal Hematoloji Kongresi