Diabetik Nefropati Tedavisindeki Yenilikler Prof. Dr. Gültekin Süleymanlar Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji BD, Antalya 49. Ulusal Diyabet Kongresi 17-21 Nisan 2013 Belek, Antalya
Dünyada Diyabet Sıklığı 14.2 17.5 %23 26.5 32.9 %24 84.5 132.3 %57 15.6 22.5 %44 9.4 14.1 %50 DÜNYADA 2000: 151 milyon 2010: 221 milyon %46 1.0 1.3 %33 2011; 366 milyon (IDF ) 347 milyon (DSÖ) Zimmet P, Nature 414(6865):782-7, 2001
Milyon Dünyada Diyabet Sıklığı 300 % 122 300 250 200 150 100 50 135 151 221 0 1995 2000 2010 2025 King H, Diabetes Care 1998;21(9):1414-31
ABD inde Diyabet Sıklığı N Engl J Med 2012;367:1332-40.
Yüzde Türkiye de Diyabet Sıklığı TURDEP-I: Satman I, et al. Diabetes Care 2002;25:1551-6 TURDEP-II
Kronik Böbrek Hastalığı-TR (Cinse, yaşa, yerleşim yerine ve bölgelere göre KBH sıklığı) Süleymanlar G. et al. NDT, 2011;26(6):1862-71
Türkiye de KBH ve Komorbid Hastalıklar 50 40 30 % 20 15.7 32.7 12.7 20.1 31.3 35.2 10 0 KBH HT DM OBEZİTE MSEND. SİGARA Süleymanlar G. et al. NDT, 2011;26(6):1862-71
HR % 95 CI P Yaş (yıl) 1.02 1.01-1.03 <0.001 Erkek cinsiyet 0.70 0.59-0.83 <0.001 Kırsal yerleşim 1.18 1.02-1.36 0.034 Egzersiz yapma 0.83 0.71-0.96 0.011 Kalp hastalığı öyküsü 1.30 1.02-1.64 0.031 Hipertansiyon 1.38 1.17-1.62 <0.001 Diyabet 1.75 1.46-2.10 <0.001 Ürik asit düzeyi (mg/dl) 1.30 1.23-1.37 <0.001 Hemoglobin (gr/dl) 0.84 0.80-0.89 <0.001 CREDIT: Türkiye KBH Prevalans Çalışması
Diyabet Sıklığı * Cins ve Yaş Gruplarına Göre n: 1142 (* :Açlık Kan Şekeri, >126 mg/dl)
Dünyada RRT Gerektiren SDBH; Hasta Sayıları 2,000,000 1,000,000 426,000 1990 2003 2010 Lysaght, J Am Soc Nephrol, 2002
USRDS 2012
pmp 1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0 324 137 396 93 Türkiye de SDBY (RRT Gerektiren) Sıklığı 432 446 118 123 491 154 578 186 740 756 249 819 188 197 853 809 223 236 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 İnsidens Prevelans (Milyon nüfus başına;pmp) Türk Nefroloji Derneği Böbrek Kayıt Sistemi Verileri
DOPPS 3 (2007) SDBY Nedeni Olarak Diyabetes Mellitus, Ülkelere Göre
% RRT Gerektiren SDBH nda Primer Etyoloji Türk Nefroloji Derneği Böbrek Kayıt Sistemi Verileri
İnsident Hemodiyaliz Hastalarında DM ve HT Oranları % Türk Nefroloji Derneği Böbrek Kayıt Sistemi Verileri
Diyabetin Kronik Komplikasyonları Mikrovasküler Komplikasyonlar Nefropati Retinopati Nöropati Makrovasküler Komplikasyonlar Koroner arter hastalığı Periferik arter hastalığı Serebrovasküler hastalık
Relatif beta-hücre fonksiyonu (%) Glukoz (mg/dl) Tip 2 Diyabetin Doğal Seyri 350 300 250 200 150 100 50 250 200 150 100 50 0 TANI Postprandiyal Glukoz Beta-hücre Yetersizliği İnsulin Düzeyi Obezite IGT Diyabet İnsulin Direnci Açlık Glukozu Kontrolsüz hiperglisemi Klinik Bulgular Yıllar Makrovasküler Değişiklikler Mikrovasküler Değişiklikler -10-5 0 5 10 15 20 25 30 Type 2 Diabetes BASICS. Minneapolis, MN: International Diabetes Center; 2000.
Böbrek Hasarı ve Fonksiyon Kaybının Değerlendirilmesi Anamnez Fizik muayene Lab. değerlendirmesi İdrar analizi (Alb/protein tayini, idrar sedimenti, biyomarker lar) Kan kimyası (SCr, egfr, Na, K, HCO3, AKŞ, lipid profili vs) Görüntüleme (USG gibi) Radyonüklid görüntüleme Böbrek biyopsisi
Diyabetik Nefropati (DN) Tanım: Persistan albüminüri (>300 mg/gün veya 300 mg/g Kreatinin), GFH ında azalma, Hipertansiyon, Yüksek KV morbidite ve mortalite ile karakterize olan bir klinik sendromdur Sıklık: Diabetiklerin (Tip 1/2) %20-40 ında nefropati gelişmektedir. Diabetologia. 1998;41:745-759 Kidney Int. 2001;60(5):2041-2055.
Proteinüri, Böbrek Fonksiyon Bozukluğu & Sağkalım (UKPDS) Diyabetik Hastalarda 10 yıllık Sağkalım Nefropati yok % 87 Mikroalbüminüri % 70,8 Makroalbüminüri % 65,1 Azotemi & RRT % 8,5 Kidney Int 2003:63;225
Diyabetik Nefropati; Histopatoloji Bulgular Glomerüler Class I: GBM da kalınlaşma Class II: Hafif mesangial ekspansiyon Class III: Ağır mesangial ekspansiyon Class IV: Nodüler skleroz (Kimmelstiel Wilson lezyonu) Class V: İleri diabetik glomeruloskleroz Vasküler Arterioloskleroz, hyalin Ateroskleroz Tübüler J. Am. Soc. Nephrol. 21, 556 563 (2010).
GBM Kalınlaşması (Class 1: K; >395 nm, E; >430 nm)
Nodüler Diyabetik Glomerüloskleroz (Kimmelstiel Wilson lezyonu)
İleri Diyabetik Glomerüloskleroz
Diyabetik Nefropati Patogenezi Metabolik Hiperglisemi AGE birikimi ROS artışı Hemodinamik Glomerüler hiperperfüzyon / Hiperfiltrasyon /hipertansiyon RAAS Aktivasyonu İntrasellüler sinyal molekülleri (PKC vs) Büyüme faktörleri ve sitokinler Diabetik nefropati
Hemodinamik Faktörler Aferent arteriolar vazodilatasyon Glomerüler hiperfiltrasyon İntraglomerüler hipertansiyon Glomerüler hipertrofi Hemodinamik faktörler DN nin hem oluşumda hem de progresyonunda çok önemlidir.
Hiperfiltrasyon Olası Mekanizmaları Hiperglisemi İleri glikasyon son ürünleri (AGE) Hormonlar (IGF-1 fazlalığı, glukagon fazlalığı, vs) İntrasellüler sorbitol birikimi Sodyum reabsorbsiyonunda artış ve TGF aktivasyonu
Diyabetik Glomerüloskleroz Normal Renal Arter Stenotik Renal Arter
İlerleyici Böbrek Hasarı & RAAS Mekanik Stres Mezanjiyal Değişiklikler Oksidatif Stres Proteinüri NF- B aktivasyonu Glomerüler kapiller basınç Tek nefron GFH Ang II Adezyon molekülleri Kemotaktik faktörler Hücre büyümesi Apoptoz TGF-, CTGF PAI-1 Makrofaj infiltrasyonu Renal hasar Nefron Kaybı Glomeruloskleroz & Tübülointerstisyel Fibrozis Berk B,2001
Böbrek Hasarı : Hiperfiltrasyon Glukoz İdrar proteini Glycoxidation (glycation) AGEs =angiotensin AT 1 reseptörü HT Artmış Glomerüler Basınç Efferent Arteriyolde Konstriksiyon Ang II Ang II
AFFERENT ARTERİYOL Anjiyotensin II PGC PROTEİNÜRİ EFFERENT ARTERİYOL
Böbrek Hasarı Klinik Göstergesi (Mikroalbüminüri / Makroalbüminüri ) Parametreler Normoalbüminüri Mikroalbüminüri Makroalbüminüri İdrar AE ( g/dk) İdrar AE (mg/gün) < 20 20-200 >200 < 30 30-300 >300 İdrar ACR (mg/g) < 30 30-300 >300 AE=Albümin ekskresyonu, ACR: İdrar albümin/kreatinin oranı
Tip 1 Diabetin Doğal Seyri (Klinik Evreleri) EVRE- I: Renal hiperperfüzyon-hiperfiltrasyon dönemi; tanı konulduğunda başlar EVRE-II: Sessiz dönem (2-3 yıl sonra); GBM kalınlaşması ve mesangial matriks artışı EVRE-III: Mikroalbüminüri (Incipient nefropati) (7-15 yıl) EVRE-IV: Makroalbuminüri (Klinik nefropati) dönemi (17 6yıl) EVRE-V: Böbrek yetmezliği dönemi BY başlama: 19 5 SDBY ne ulaşma 22 6
Tip 1 Diabetin Doğal Seyri (Klinik Evreleri)
Tip 2 Diyabetin Seyri (Klinik Evreleri) Sessiz nefropati (Erken) KB da yükselme Aşikar nefropati (Geç; ileri) Hipertansiyon Mikroalbüminüri Glomerüler hiperfiltrasyon Proteinüri Renal progresyon (GFH da tedrici azalma) SDBH Kardiyovasküler hastalık M O R T A L İ T E 0 2 5 10 20 30 Diyabet başlangıcı Yıl
Mortalite Oranı (%/yıl) Tip 2 Diabetik Hastalarda Böbrek Hastalığı Progresyonu (UKPDS) 20 15 10 5 0 Normoalbuminüri Mikroalbuminüri Makroalbuminüri SDBH* 2.0% 2.8% 2.3% Nefropati evreleri arasındaki yıllık geçiş oranları Adler AI, et al. Kidney Int 2003; 63: 225-32. *SCr >1.7mg/dl (>175µmol/l) veya RRT
Diabetik Nefropati; Risk Faktörleri Modifiye edilebilir Hipertansiyon Albuminüri/Proteinüri Kontrolsüz KŞ yüksekliği (Hemoglobin A 1C >%7) Dislipidemi Modifiye edilemez Yaş Cinsiyet Irk / etnik Genetik yatkınlık Obesite Sigara Anemi Diyet (protein alımı)
Diabetik Nefropatinin Önlenmesi ve Tedavisi Kan şekeri kontrolü Sıkı KB kontrolü RAAS inhibisyonu Diyette protein kısıtlaması Dislipideminin tedavisi Sigaranın kesilmesi
...Şu anda sadece tedaviye değil, önlemeye de zaman ayırmamız gerekir. Sonuçlar çok çarpıcı olmayabilir ve hemen alınmayabilir, ancak eminim bir gün gelecek ve çok önemli olacak... Elliot P. Joslin, 1921
% normal 100 Erken Girişimin Avantajı 8 yıl GFH 75 50 25 2.5 yıl 1 2 3 4 5 6 7 8 9 yıl
RENOPROTEKSİYON KARDİYOPROTEKSİYON
Diyabetik Nefropatide Kardiyorenal Koruma Normotansiyon Hipertansiyon Normoalbuminüri Mikroalbuminüri Makroalbuminüri GFH Normal / GFH Primer Koruma Sekonder Koruma Tersiyer Koruma
Kan Şekeri Kontrolü
BMJ 2001; 3221:15
Kan Şekeri Regülasyonunda Hedef Değerler ADA AACE IDF TEMD HbA1c <7 6.5 6.5 6.5 AKŞ 70-130 <110 <110 70-120 TKŞ <180 <140 <140 <140 Yatmadan önceki KŞ 110-150
Sıkı Glisemi Kontrolü (HbA1 c <7g/dl) Hiperfiltrasyon ve renal hipertrofiyi önler Mikroalbüminüri gelişimini önler veya geçiktirir Klinik proteinüri / aşikar nefropatiyi olumlu etkiler
İyi Glisemik Kontrolün Komplikasyonlar Üzerindeki Olumlu Etkileri DCCT Kumamoto UKPDS HbA1c %9 %7 %9 %7 %8 %7 Nefropati % 54 % 70 % 24-33 Retinopati % 63 % 69 % 17-21 Nöropati % 60 - - Makrovasküler hastalık - - % 16 DCCT Research Group. N Engl J Med 329:977 986, 1993 Ohkubo Y et al. Diabetes Res Clin Pract. 28:103 117, 1995 UKPDS 33. Lancet. 1998;352:837 853, 1998
DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) Tip I Diabetes Mellitusta Yoğun İnsülin Tedavisinin* Nefropati Gelişimine Etkisi 0-10 -20-30 -40-50 -60 Mikroalbuminüri Riski %39 *Hedef HbA1c: < %6.05 Makroalbuminüri Riski %54 DCCT Research Group: N Engl J Med 329:977-986, 1993
UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) 0 İnmeler Diyabete bağlı son noktalar Diabete bağlı ölümler Mikrovasküler komplikasyonlar -10-20 -30-40 Sıkı kan şekeri kontrolü (Açlık kan şekeri < 6 mmol/l) -50 UK Prospective Diabetes Study Group: Lancet 352: 837-853, 1998
UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) 0 İnmeler Diyabete bağlı son noktalar Diabete bağlı ölümler Mikrovasküler komplikasyonlar -10-20 -30-40 -50 * UK Prospective Diabetes Study Group: Lancet 352: 837-853, 1998 UK Prospective Diabetes Study Group: BMJ 317: 703-713, 1998 * Sıkı kan şekeri kontrolü (Açlık kan şekeri < 6 mmol/l) Sıkı kan basıncı kontrolü (144/82 mmhg) * *P<0.05 *
Tip 2 DM de Sıkı Kan Şekeri Regülasyonu Sonuçları UKPDS, Kumamato, ADVANCE, ACCORD çalışmalarının ortak sonucu sıkı KŞ kontrolü mikrovasküler komplikasyonlarda primer ve sekonder korumada çok önemli kazanımlar sağlamaktadır HBA1c de %1 lik azalma toplam mikrovasküler komplikasyonlarda %35 oranında azalma sağlamaktadır. Bu koruyucu etki nefropatide çok daha belirgindir.
Tip 2 DM de Sıkı Kan Şekeri Regülasyonu Sonuçları VADT, ACCORD ve ADVANCE çalışmalarında uzun süredir diyabeti olan hastalarda sıkı KŞ regülasyonunun KV olay ve ölüm oranlarını azaltmadığını göstermiştir, Tüm çalışmalarda sıkı regülasyon gruplarında ciddi hipoglisemi riski artmış olarak saptanmıştır.
Sıkı Kan Basıncı Kontrolü
Diabetes Mellitusta Hipertansiyon Prevelansı Evre Tip I DM (%) Tip II DM (%) Proteinüri yok 44 70 Proteinüri 67 83 Azotemi 92 100 Ritz E, 1990
Diabetes Mellitusta Hipertansiyon Patogenezi Hiperinsulinemi Ekstrasellülar sıvı volüm artışı Arteriyel sertlik artışı
Otoregülasyon sağlam Afferent arteriolar vazokonstriksiyon Otoregülasyon bozuk Afferent arteriolar vazodilatasyon
Glomerüler Hipertansiyon Sistemik Hipertansiyon Primer Renal Hastalık Renal Ablasyon Yaşlanma Diabetes Mellitus Diyet Faktörleri GLOMERÜLER HİPERTANSİYON ENDOTEL ZEDELENMESİ Vazoaktif madde açığa çıkışı Vasküler lipid birikimi İntrakapiller trombozis MEZANGİAL ZEDELENME Makromolekül birikimi Matriks artışı Hücre proliferasyon artışı EPİTEL ZEDELENMESİ Suya karşı geçirgenliğin azalması Proteinüri GLOMERÜLER SKLEROZ Norman Kaplan dan
Hedef Kan Basıncı Düzeyleri Kardiyovasküler Hastalık JNC VII (2003) ESH/ESC (2007) CHEP (2012) ADA < 140/90 < 140/90 <140/90 --- (2013) Diabetes Mellitus < 130/80 < 130/80 < 130/80 <140/80 Böbrek Hastalığı < 130/80 < 130/80 < 140/90 --- Proteinüri > 1 g/gün <125/75 < 125/75 < 125/75 ---
GFH (ml/dk/yıl) Nefropati Progresyonuna ait Çalışmaların Özeti SKB (mm Hg) 130 134 138 142 146 150 154 170 180 0-2 -4-6 -8 r = 0.69; P < 0.05 Tedavisiz HT -10-12 -14 Parving HH et al. Br Med J, 1989 Viberti GC et al. JAMA, 1993 Klaur S et al. N Eng J Med, 1993* Hebert L et al. Kidney Int, 1994 Lebovitz H et al. Kidney Int, 1994 Moschio G et al. N Engl J Med, 1996* Bakris GL et al. Kidney Int, 1996 Bakris GL. Hypertension, 1997 GISEN Group, Lancet, 1997* Bakris GL, et al. Am J Kidney Dis. 2000;36(3):646-661.
Hedef KB Ulaşmak İçin Gereken Anti-HT İlaç Sayısı Çalışma (Ulaşılan SKB) 1,2 ASCOT-BPLA 2 (136.9 mmhg) ALLHAT (138 mmhg) IDNT (138 mmhg) RENAAL (141 mmhg) UKPDS (144 mmhg) ABCD (132 mmhg) MDRD (132 mmhg) HOT (138 mmhg) AASK (128 mmhg) 1 2 3 4 Antihipertansif ilaçların ortalama sayısı 1. Bakris ve ark. Am J Med 2004;116(5A):30S 38S 2.Dahlöf ve ark. Lancet 2005;366:895 906
ESC/ESH-2009 Evre 1 Düşük KV risk YTD ile bekleme süresinde artış Diyabetiklerde ilaç tedavisine başlama KB >140/90 mmhg DM mikroalbüminüriklerde ilaç tedavisine başlama KB >130/80 mmhg Yaşlılarda hedef kan basıncı KB:<140 mmhg? Diyabetiklerde ve yüksek KV riskli hastada KB hedefi 130-139/80-89 mmhg Kombinasyon tedavisi RASB /KKB/Diüretik
Non-farmakolojik Ağırlık kontrolü Düzenli fiziksel aktivite Tuz kısıtlaması Diyet düzenlemesi Farmakolojik RAS blokerleri KKB ACE inhibitörleri ARB Renin inhibitörleri Dihidropridinler Nondihidropridinler Diüretikler Beta-blokerler Alfa-blokerler Anti-HT Tedavi Santral etkili sempatolitikler
Tuz Alımı ve Hedef Organ Hasarı Mikroalbuminüri Sol ventrikül hipertrofisi MA + SVH Tuz alımı Nephrol Dial Transplant (2008) 23: 2138 2141
Cochrane Database of Systematic Reviews Sistolik kan basıncı değişimi (mmhg) Normotansif Hipertansif İdrar Sodyumunda Değişim (meq/gün) He FJ, MacGregor GA
Obezite & İdrar Sodyum (meq/gün) Ortalamalar farkı=22,24 P=0,003 Türk Hipertansiyon ve Böbrek Hastalıkları Derneği, 2008
Kalori alımı Tuz Tüketimi ve Kalori Alımı 3000 2500 2000 1500 1000 500 0 <10.8 10.8-13.1 13.1-15.5 15.5-18.8 >18.8 Tuz tüketimi (gram/gün) J Epidemiol 2010;20(Suppl 3):S524-S530
Tuz ve Diabet Riski Diabetologia (2005) 48: 1477 1483
SalTurkey ve INTERMAP Çalışması İdrar Sodyum (meq/gün) 350 300 306,67 250 200 150 198,3 227,5 145,2 162,6 100 50 0 Türkiye (n=1768) Japonya (n=1145) Çin (n=839) İngiltere (n=501) Amerika (n=2195) Arch Intern Med. 2006;166:79-87
Sistolik kan basıncı Systolic blood pressure SALTURK 220 " Normal kilo = 18.5-24.9 200 Fazla kilo = 25-29.9-180 " Obezite = BKI > 30 160 140 120 100 R Sq Linear = 0,069 R Sq Linear = 0,007 R Sq Linear = 3,76E-5 80 0 20 40 60 Tuz Na alımı intake (gram/gün) (g/day) 80 100 Blood Pressure 2010
Yüksek tuz tüketimi Hipertansiyon Obesite Diyabet Kardiyovasküler hastalık
Farmakolojik Tedavi RAS blokerleri ACE inhibitörleri ARB Renin inhibitörleri KKB (Nondihidropridinler) Diüretikler Beta-blokerler Alfa-blokerler Santral etkili sempatolitikler
Renin Angiotensin Sistemi Nitrik oksid (NO) Bradikinin Yıkım ürünleri ACE Angiotensinogen Renin Renin inh. A I A II CAGE Katepsin G Kimaz Tonin t-pa Katepsin G Tonin ACE Inh ARB AT 1 reseptörü AT 2 reseptörü Hipertrofi / proliferasyon Vazokonstriksiyon Aldosteron salınımı ADH salınımı Antiproliferasyon NO Salınımı Differensiasyon Vazodilatasyon de Gasparo M, et al. Hypertension. Pathophysiology, Diagnosis, and Management. 2nd ed. New York, NY: Raven Press; 1995:1695 1720. Dzau VJ. J Hypertens. 1989;7:933-936.
AFFERENT ARTERİYOL X Anjiyotensin II PGC PROTEİNÜRİ EFFERENT ARTERİYOL
RAS Blokajının Antiproteinürik Etkisi
Böbrek Hasarı & Anti-HT İlaçlar ACE inhibitörleri ARB Beta blokerler Dihidropiridinler Diltiazem-Verapamil Alfa blokerler Santral alfa agonistler Direkt vazodilatörler Diüretikler GFH Proteinüri Lipid
DM ta KKB lerin Renal Etkileri Özellik Kısa Kısa Uzun Uzun DHP Non-DHP DHP Non-DHP HEMODİNAMİK Otoregülasyon Sempatik tonus Albüminüri MORFOLOJİ Glomerüloskleroz Mesangial artış
Kalsiyum Kanal Blokerleri (KKB) Proteinüri ve Kan Basınca Olan Etkileri 28 Randomize Klinik Çalışmanın Değerlendirilmesi 5 0 PROTEİNÜRİ SİSTOLİK KB P < 0.01 P = 0.28 %2-5 -10-15 -20 %13 %18.5 DHP Non-DHP -25-30 %30 Bakris et al: Kidney Int 65:1991-2002, 2004
RAS inhibisyonu & Renoproteksiyon BENEDICT ADVANCE ROADMAP DIRECT Protect-2 ONTARGET TRANSCEND INNOVATION IRMA-2 MARVAL MICRO-HOPE RENAAL AMADEO VIVALDI IDNT Normoalbuminüri Micro Albuminuri Macro Albuminuri Bozuk Renal Fonksiyon SDBH LIFE-Diabetes DETAIL Kardiyovasküler hastalık Mitch W.E., N Engl J Med 2004;351:1934 1936; Ruilope L.M.,Acta Diabetol 2005;42:S33 S41; Schmieder R.E., J Hypertens Suppl 2006;24:S31 S35
Bazal kreatinini iki katına çıkan hastalar (%) Tip I Diabetes Mellitusu Olan Hastalarda Kaptopril Tedavisinin Renoprotektif Etkisi Prospektif, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü çalışma Tip I diabetes mellitusu olan 409 hasta Bazal proteinüri > 500 mg/gün, serum kreatinini < 2.5 mg/dl 40 30 Hedef KB < 140/90 mm Hg Plasebo (n=202) Ulaşılan KB 141/82 mm Hg 20 10 Kaptopril (n=207) P=0.007 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Aylar Lewis et al.: N Engl J Med 329: 1456-1462, 1993
RENAAL ÇALIŞMASI (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan) Losartan ile plasebo* karşılaştırıldı. Losartan grubundaki hastaların %71 i 100 mg/gün losartan kullandı. Hedef kan basıncı: < 140/90 mm Hg Ortalama takip süresi: 3.4 yıl * Tek başına veya konvansiyonel antihipertansif tedavi ile birlikte (ACE inhibitörü ve diğer anjiyotensin II reseptör antagonistleri hariç) Brenner et al.: N Engl J Med 345:861-869, 2001
ml/dak/1.73m 2 /yıl RENAAL ÇALIŞMASI (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan) Glomerüler Filtrasyon Hızında Yıllık Azalma LOSARTAN PLASEBO -3-4 - 4.4-5 P=0.01-5.2-6 Brenner et al.: N Engl J Med 345:861-869, 2001
RENAAL ÇALIŞMASI
IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) BAZAL ÖZELLİKLER İrbesartan (n=579) Amlodipin (n=567) Plasebo (n=569) Sistolik KB (mm Hg) 160 159 158 Diyastolik KB (mm Hg) 87 87 87 Albuminüri (g/gün) 1.9 1.9 1.9 Serum kreatinini (mg/dl) 1.67 1.65 1.69 Lewis et al.: N Engl J Med 345:851-860, 2001
IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) Tedavi Planı İrbesartan (300 mg/gün), amlodipin (10 mg/gün) ve plasebo tedavileri karşılaştırıldı. Hedef kan basıncı: < 135/85 mm Hg Ortalama takip süresi: 2.6 yıl Lewis et al.: N Engl J Med 345:851-860, 2001
IDNT İrbesartan vs. Plasebo Risk azalması: %20 (P=0.02) İrbesartan vs. Amlodipin Risk azalması: %23 (P=0.006) İrbesartan vs. Plasebo Risk azalması: %33 (P=0.003) İrbesartan vs. Amlodipin Risk azalması: %37 (P<0.001)
Tip 2 Diyabeti Olan Hastalarda Enalapril Tedavisinin Renoprotektif Etkisi Tip 2 diabetes mellitusu olan 94 hasta Normotansif Mikroalbuminürik (30 300 mg/gün) Serum kreatinini: <1.4 mg/dl Tedavi: Enalapril (10 mg/gün) veya plasebo Takip süresi: 7 yıl (ilk 5 yılı çift kör) Ravid et al: Arch Intern Med 156:286-289, 1996
Tip 2 Diyabeti Olan Hastalarda Enalapril Tedavisinin Renoprotektif Etkisi Grup 1 (n=33) Enalapril Enalapril Grup 2 (n=16) Enalapril Tedavi (-) Grup 3 (n=24) Plasebo Enalapril Grup 4 (n=21) Plasebo Tedavi (-) 0 1 2 3 4 5 6 7 Yıl Ravid et al: Arch Intern Med 156:286-289, 1996
Proteinüri (mg/gün) Tip 2 Diyabeti Olan Hastalarda Enalapril Tedavisinin Renoprotektif Etkisi 400 350 Tedavi (-) 300 Enalapril 250 200 150 100 Plasebo Enalapril P<0.001 Tedavi (-) Enalapril 50 0 1 2 3 4 5 6 7 Yıl Ravid et al: Arch Intern Med 156:286-289, 1996
Tip 2 Diyabeti Olan Hastalarda Enalapril Tedavisinin Renoprotektif Etkisi % 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Makroalbuminüri gelişme oranları P<0.001 %60 %18 Enalapril Plasebo Ravid et al: Arch Intern Med 156:286-289, 1996
MICRO-HOPE ÇALIŞMASI (Microalbuminuria Cardiovascular and Renal Outcomes in Hope Study) DM olan hastalarda (n=3577) ramipril tedavisi 0 İnme Miyokard İnfarktüsü Kardiyovasküler Mortalite Aşikar Nefropati -5-10 -15-20 -25-30 -35-40 -33 P < 0.01-22 P = 0.01-37 P = 0.0001-24 P = 0.027 Lancet 355:253-259, 2000
IRMA 2 (The Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria Study) Bazal Özellikler Plasebo (n=201) İrbesartan 150 mg (n=195) İrbesartan 300 mg (n=194) Sistolik KB (mm Hg) 153 153 153 Diyastolik KB (mm Hg) 90 90 91 Albuminüri ( g/dak) 54.8 58.3 53.4 Kreatinin klirensi (ml/dak/1.73 m 2 ) 109 110 108 Parving et al.: N Engl J Med 345:870-878, 2001
IRMA 2 (The Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria Study) İrbesartan (300 mg/gün), irbesartan (150 mg/gün) ve plasebo tedavileri karşılaştırıldı. Hedef kan basıncı: < 135/85 mm Hg Takip süresi: 2 yıl TEDAVİ PLANI Parving et al.: N Engl J Med 345:870-878, 2001
IRMA 2 (The Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria Study) AŞİKAR NEFROPATİ GELİŞİMİ % 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Risk azalması: %70 P<0.001 Risk azalması: %39 P=0.08 14.9 Plasebo Parving et al.: N Engl J Med 345:870-878, 2001 9.7 İrbesartan (150 mg) 5.2 İrbesartan (300 mg)
MARVAL ÇALIŞMASI (Microalbuminuria Reduction with Valsartan Study) BAZAL ÖZELLİKLER Valsartan (n=169) Amlodipin (n=163) Sistolik KB (mm Hg) 147.3 148.3 Diyastolik KB (mm Hg) 85.4 85.7 Hipertansiyon (%) 63.3 66.8 Albuminüri ( g/dak) 57.9 55.4 Viberti et al.: Circulation 106:672-678, 2002
MARVAL ÇALIŞMASI (Microalbuminuria Reduction with Valsartan Study) TEDAVİ PLANI Valsartan (80 mg/gün) ve amlodipin (5 mg/gün) tedavileri karşılaştırıldı. Hedef kan basıncı: < 135/85 mm Hg Takip süresi: 24 hafta Viberti et al.: Circulation 106:672-678, 2002
MARVAL ÇALIŞMASI (Microalbuminuria Reduction with Valsartan Study) MİKROALBUMİNÜRİ % 120 100 Amlodipin (n=163) 80 60 40 Valsartan (n=169) P<0.001 20 Bazal 4. Hafta 8. Hafta 12. Hafta 18. Hafta 24. Hafta Viberti et al.: Circulation 106:672-678, 2002
MARVAL ÇALIŞMASI (Microalbuminuria Reduction with Valsartan Study) NORMOALBUMİNÜRİ GELİŞEN HASTALARIN ORANLARI 50 40 30 20 % 29.9 (n = 49) P = 0.001 % 14.5 (n = 23) 10 0 Valsartan Amlodipin Viberti et al.: Circulation 106:672-678, 2002
MARVAL ÇALIŞMASI (Microalbuminuria Reduction with Valsartan Study) MİKROALBUMİNÜRİ % 120 100 Hipertansif Hastalar Amlodipin 80 60 Valsartan P<0.001 40 20 Bazal 4. Hafta 8. Hafta 12. Hafta 18. Hafta 24. Hafta Viberti et al.: Circulation 106:672-678, 2002
MARVAL ÇALIŞMASI (Microalbuminuria Reduction with Valsartan Study) MİKROALBUMİNÜRİ % 120 Normotansif Hastalar Amlodipin 100 80 P<0.001 60 Valsartan 40 20 Bazal 4. Hafta 8. Hafta 12. Hafta 18. Hafta 24. Hafta Viberti et al.: Circulation 106:672-678, 2002
Tip 2 Diyabeti Olan Hastalarda Enalapril Tedavisinin Renoprotektif Etkisi Randomize, çift-kör, plasebo kontrollü çalışma Tip 2 diabetes mellitusu olan 156 hasta Normotansif (ortalama kan basıncı <107 mm Hg) Normoalbuminürik (<30 mg/gün) Tedavi: Enalapril (10 mg/gün) veya plasebo Takip süresi: 6 yıl Ravid et al: Ann Intern Med 128: 982-988, 1998
Mikroalbüminüri (mg/gün) Tip 2 Diyabeti Olan Hastalarda Enalapril Tedavisinin Renoprotektif Etkisi 40 35 30 P = 0.001 25 20 15 10 5 0 Bazal Enalapril (n=77) 6. yıl Bazal 6. yıl Plasebo (n=79) Ravid et al: Ann Intern Med 128: 982-988, 1998
Kreatinin klirensi (ml/dak/yıl) Tip 2 Diyabeti Olan Hastalarda Enalapril Tedavisinin Renoprotektif Etkisi 0 Enalapril (n=77) Plasebo (n=79) -0.5-1 -1.5-2 P = 0.04-2.5-3 Ravid et al: Ann Intern Med 128: 982-988, 1998
Normotansif ABCD Çalışması (Appropriate Blood Pressure Control İn Diabetes) MİKROALBUMİNÜRİ GELİŞME ORANI (%) MAKROALBUMİNÜRİ GELİŞME ORANI (%) 30 40 25 20 P=0.02 35 30 25 P=0.02 15 20 10 5 15 10 5 0 Kan basıncı 128/75 mm Hg 137/81 mm Hg 128/75 mm Hg 137/81 mm Hg 0 Schrier et al: Kidney Int 61: 1086-1097, 2002
Normotansif ABCD Çalışması (Appropriate Blood Pressure Control İn Diabetes) MİKROALBUMİNÜRİ GELİŞME ORANI (%) MAKROALBUMİNÜRİ GELİŞME ORANI (%) 30 30 25 25 20 20 15 15 10 10 5 5 0 0 Nisoldipin Enalapril Nisoldipin Enalapril Schrier et al: Kidney Int 61: 1086-1097, 2002
Normotansif Diyabetik Hastalarda Yoğun Kan Basıncı Tedavisi Prospektif, randomize, plasebo kontrollü çalışma Tip 2 diyabeti olan 129 hasta Normotansif (<140/80-90 mm Hg) Normo- mikroalbuminürik Tedavi: Valsartan veya plasebo Takip süresi: 2 yıl Estacio et al: AJH 17:21A, 2004
Albuminüri (log) Normotansif Diyabetik Hastalarda Yoğun Kan Basıncı Tedavisi 0 PLASEBO 124/81 mm Hg VALSARTAN 119/78 mm Hg -1-2 P<0.05-3 Estacio et al: AJH 17:21A, 2004
Normotansif Diyabetik Hastalarda Yoğun Kan Basıncı Tedavisi % 100 80 60 NORMOALBUMİNÜRİ GELİŞEN HASTALARIN ORANLARI P<0.05 40 20 0 PLASEBO 124/81 mm Hg VALSARTAN 119/78 mm Hg Estacio et al: AJH 17:21A, 2004
N Engl J Med 2010;362:1575-85.
RAS Blokerleri (ACE İ /ARB) Diabetik hipertansiflerde; Normoalbuminüriden Mikroalbuminüri (MA)ye geçişi azaltır (pimer koruma) MA den albuminüri (A) ye geçişi azaltır (sekonder koruma) DN li hastalarda albüminüriyi azaltır, böbrek hastalığının ilerlemesi yavaşlatır, son döneme ulaşmayı geciktirir (tersiyer koruma)
Daha Fazla RAAS Blokajı? Yüksek doz ARB ACE İnh +ARB ACE İnh (ARB) +Aldosteron antagonisti Direkt Renin inhibitörü
NEJM 2008,358;2503-2505
RAAS inhibisyonu & İdeal doz? Valsartan Reduction of Proteinuria (DROP) Hollenberg NK et al. J Hypertens. 2007 ;25:1921-1926
Mikroalbuminüride değişim % Valsartan Dozu ve Mikroalbuminüri Azalma Derecesi 0 160 mg 320 mg 640 mg -25-60 -51-49 Hollenberg NK et al. J Hypertens. 2007 ;25:1921-1926
Normoalbuminüriye ulaşan hasta oranı (%) Valsartan Dozu Arttıkça Normoalbuminürik Hasta Oranı Artar 30 24.3* 12.4 19.2 p<0.021 0 160 mg 320 mg 640 mg Hollenberg NK et al. J Hypertens. 2007 ;25:1921-1926
ACE-i + ARB Kombinasyonu? VAL - HeFT CHARM - Added VALIANT CALM I, CALM II COOPERATE IMPROVE ONTARGET/TRANSCEND VA NEPHRON ÇALIŞMASI (devam ediyor)
mm Hg 0 CALM (The CAndesartan and Lisinopril Microalbuminuria Study) Hipertansiyonu ve Mikroalbüminürisi Olan Tip 2 Diyabetik 197 Hasta Sistolik Kan Basıncındaki Düşüş Kandesartan (n=66) Lisinopril (n=64) Kombinasyon (n=67) -5-10 -15-14.1-16.7-20 -25-30 P = 0.002 P = 0.02-25.3 Mogensen et al.: BMJ 321:1440-1444, 2000 Takip Süresi: 24 hafta
% CALM (The CAndesartan and Lisinopril Microalbuminuria Study) Hipertansiyonu ve Mikroalbüminürisi Olan Tip 2 Diyabetik 197 Hasta Albüminüride Azalma 0 Kandesartan (n=66) Lisinopril (n=64) Kombinasyon (n=67) -10-20 -24-30 -40-50 -60 Mogensen et al.: BMJ 321:1440-1444, 2000-39 P = 0.04-50 Takip Süresi: 24 hafta
Yaş > 55 Yüksek kardiyovasküler risk Koroner arter hastalığı Periferik arter hastalığı İnme veya yeni geçici iskemik atak Hedef organ hasarı olan diyabet
ONTARGET Primer Birleşik Sonlanım Noktası (KV Nedenlere Bağlı Ölüm, Mİ, İnme veya Kalp Yetersizliği Nedeniyle Hastaneye Yatış)
ONTARGET Mikroalbüminüriden Makroalbüminüriye Geçiş 3 % 2 %2.12 %1.77 * %1.61 1 0 Telmisartan Ramipril Telmisartan + Ramipril Mann et al.: Lancet 372: 547-553, 2008 * P=0.019 (Ramiprile göre)
ONTARGET Mikroalbüminüri ve/veya Makroalbüminüri Gelişimi 14 % 12 10 %11.1 %11.7 * %10.4 8 6 4 Telmisartan Ramipril Telmisartan + Ramipril Mann et al.: Lancet 372: 547-553, 2008 * P=0.003 (Ramiprile göre)
ONTARGET Diyaliz ve Serum Kreatininin İki Katına Çıkması Mann et al.: Lancet 372: 547-553, 2008
ONTARGET Renal Lancet 2008; 372: 547 53
ONTARGET Renal Yüksek kardiyovasküler risk İleri yaş Düşük renal risk (<1 gr proteinüri) ACE-i + ARB?
Renin İnhibitörü + ARB N Engl J Med 2008;358:2433-46. Aliskiren + losartan vs losartan
Renin İnhibitörü + ACE i veya ARB N Engl J Med 2012;367:2204-13.
Aldosteron Kaçışı Esansiyel hipertansiyon nedeniyle kaptopril tedavisi gören hastalar Aldosteron Anjiyotensin II Staessen et al.: J Endocrinol 91:457-465, 1981
Diyabetik Nefropatide Aldosteron Kaçışı KAÇIŞ (-) KAÇIŞ (+) Hasta sayısı (E/K) 27 (15/12) 18 (10/8) Yaş 64 12 64 12 Sistolik KB (mm Hg) 136 13 135 12 Diyastolik KB (mm Hg) 84 11 83 10 Na (meq/l) 142.5 1.8 142.3 1.6 K (meq/l) 4.1 0.3 4.3 0.2 Kreatinin (mg/dl) 0.88 0.25 0.90 0.20 Albüminüri (g/gün) 119 95 368 142* PRA (ng/ml/saat) 3.98 1.66 3.15 1.58 Aldosteron (pg/ml) 53.2 15.1 112.0 18.7* HbA1c 7.2 0.4 7.1 0.3 Sato et al.: Hypertension 41:64-68, 2003 *P<0.05
mg/gün Aldosteron Kaçışı Olan Diyabetik Nefropatili Hastalarda Spironolakton* Tedavisi 600 Albüminüri 200 LVMI 400 P<0.05 150 P<0.05 g/m 2 100 200 50 0 Tedavi Öncesi Tedavi Sonrası 0 Tedavi Öncesi Tedavi Sonrası Sato et al.: Hypertension 41:64-68, 2003 *25 mg/gün (24 hafta boyunca)
Tip 1 Diyabette Spironolakton Tedavisi 1000 800 P<0.001 % 30 600 400 200 0 Plasebo Spironolakton 25 mg/gün Schjoedt et al.: Kidney Int 68:2829-2836, 2005 Tedavi süresi: 2 ay
ACE İnh (±ARB) + Aldosteron Antagonisti Chrysostomou et al.: Clin J Am Soc Nephrol 1:256-262, 2006
Diyabet ve Hiperlipidemi
Diyabet ve Hiperlipidemi Tüm gözlemsel çalışmalarda diyabetik hastalarda koroner arter hastalığına bağlı olay riski çok yüksek rapor edilmiştir (ortalama olarak 10 yılda %20 den fazla) CARE, Heart Protection ve CARDS çalışmalarında statin kullanımı ile gerçekleşen korunma, bilinen KAH ı olan hastalardaki sekonder korunma düzeyine eşdeğer olarak saptanmıştır (5 yılda ilk KV olay görülme oranında ortalama %25 azalma)
Diyabet ve Hiperlipidemi Bir metaanalizde ise diyabetik hastalarda statinler ile sağlanan yararın bazal LDL-K değerinden bağımsız olduğu saptanmıştır Bu verilere dayanarak ATP-III rehberi DM varlığını KAH eşdeğeri olarak kabul etmektedir
Diyabetik Hastalar için ATP-III Hedefleri LDL-Kolesterol hedef alınmalıdır Diyabet varlığı, KAH eşdeğeri kabul edilip yüksek risk grubuna girdiği için LDL-K hedefi <100mg/dl olmalıdır Bilinen KAH+DM varlığı çok yüksek risk kabul edildiği için LDL-K hedefi <70mg/dl Trigliserid yüksekliği ön planda ise non HDL-K düzeyi hedef alınmalı (<130mg/dl)
Diyabet ve Sigara
GFH (ml/dk) Tip 2 Diabetes Mellituslu Hastalarda Sigaranın Böbrek Fonksiyonlarına Etkisi 100 90 Sigara içmeyen (n=20) 80 70 60 P < 0.03 Sigara içen (n=13) 50 40 0 1 2 3 4 5 YIL Chuahirun, Wesson: Am J Kidney Dis 39: 376-382, 2002
İdrarda protein/kreatinin oranı Tip 2 Diabetes Mellituslu Hastalarda Sigaranın Proteinüriye Etkisi 5 4 P < 0.0001 3 2 1 0 Sigara içmeyen (n=20) Sigara içen (n=13) Chuahirun, Wesson: Am J Kidney Dis 39: 376-382, 2002
Diyabetik Nefropati; Gelecekteki Tedaviler TGF- inhibisyonu Protein Kinaz C inhibisyonu Bazal membran onarımı PPAR uyarılması Endotelin reseptör blokerleri Vitamin D
TGF-beta inhibisyonu (Pirfenidone) & Diabetik nefropati Reversal of cardiac and renal fibrozis by pirfenidone And spironolactone in streptozotocin-diabetic rats. Miric G et all British Journal of Pharmacology, 2001 Deneysel modellerde; Pirfenidone; Antifibrotik Antiinflamatuar Kardiyak ve renal fibrozu önler
TGF-β İnhibisyonu (Pirfenidone) & Diabetik Nefropati Pirfenidone in diabetic nephropathy Sharma K, et al. J Am Soc Nephrol. 2011 Jun;22(6):1144-51. Randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma n= 77 Albuminüri ve GFH 20-75 ml/dk 1 yıllık izlem Primer sonlanım; GFH hızında değişim Grup 1 (n=26); Plasebo Grup 2 (n=26; pirfenidone 1200 mg/gün Grup 3 (n=25); pirfenidone 2400 mg/gün
TGF-beta inhibisyonu (Pirfenidone) & Diabetik nefropati GFH da değişim (ml/dk) 5-4- 3-2- 1-0- -1- -2- -3- -4- -5- Plasebo -2.2 +3.3 1200 mg/gün 2400 mg/gün -1.9 J Am Soc Nephrol. 2011 Jun;22(6):1144-51.
Protein Kinaz C İnhibisyonu (Ruboxistaurin) The effect of ruboxistaurin on nephropathy in type 2 diabetes Diabetes Care, 2005 Tasarım: Randomize, çift-kör, plasebo kontrollü deneme Hastalar: Tip 2 diyabetik ve proteinürik 123 kişi İlaç: Ruboxistaurin 32 mg/gün Süre: 1 yıl Son Nokta: Albümin / kreatinin oranında değişim,gfr de değişim Ruboxistaurin 32 mg/gün ile; Üriner albumin/keratinin oranında azalma (26 vs -121) GFH da daha az azalma (-4.8 vs -2.5)
Protein Kinaz C inhibisyonu (Ruboxistaurin) The effect of ruboxistaurin on urinary TFG- in patients with diabetic nephropathy and type 2 diabetes Diabetes Care, 2007 Tasarım: Randomize, çift-kör, plasebo kontrollü klinik çalışma Hastalar: Tip 2 diyabetik İlaç: Ruboxistaurin 32 mg/gün Son Nokta: idrarda TDF- atılım Ruboxistaurin 32 mg/gün ile; İdrar TGF- /kreatinin oranı; ruboxistaurin vs plasebo (19 vs 43) (p>0.005)
Bazal Membran Onarımı (Sulodexide) Heparin benzeri oral alındığında antikoagülan etkisi olmayan glukozaminoglikan 135 tip 2 DM Mikroalbuminürik ACE-i/ARB ACE-i/ARB 200 mg sulodexide ACE-i/ARB 400 mg sulodexide 6 ay izlem A/K <20/1 veya albuminüride > % 50 azalma Collabrotative study group, 2005
Bazal Membran Onarımı (Sulodexide) % 35-30- 25-20- 15-10- 5-0- Primer sonlanım Plasebo 200 mg sulodexide 400 mg sulodexide Normoalbuminüri Albuminürde > % 50 azalma Collabrotative study group, 2005
PPAR- stimülasyonu (thiazolidinedionlar) Kan şekeri kontrolü Kan basıncı kontrolü TG düzeyinde düşme HDL düzeyinde artış Antiinflamatuar etki Antifibrotik etki PAI-1 düzeyinde azalma
PPAR- stimülasyonu (thiazolidinedionlar) Thiazolidinediones ameliorate diabetic nephropathy via cell-cycle dependent mechanisms Diabetes, 2006 İnsan ve hayvan çalışmalarında; Protection of the kidney by thiazolidinediones; Albuminüri ve proteinüride azalma an assessment from bench to bedside Kidney Int 2006 Serum kreatinin artışı ve SDBY ni inceleyen sonucu açıklanan çalışma yok PPAR- agonist, rosiglitazone, protects against nephropathy and pancreatic islet abnormalities in Bu zucker bağlamda fatty rats devam eden çalışma var Diabtes, 1998
Vitamin D & Diyabetik Nefropati Hiperglisemi Hemodinamik değişiklikler RAS TGF- Glomerüler volüm Mezengial proliferasyon (-) VDR (-) Glomerüloskleroz 1,25 VD Tüboluinterstisyel fibrozis
...Şu anda sadece tedaviye değil, önlemeye zaman ayırmamız gerekir. Sonuçlar çok çarpıcı olmayabilir ve hemen alınmayabilir, ama eminim bir gün gelecek ve çok önemli olacaktır Elliot P. Joslin, 1921
Sonuçlar DM, dünyada ve ülkemizdeki en önemli halk sağlığı sorunlarından birisidir. Diabetiklerde böbrek tutulumu morbidite ve mortaliteyi ciddi düzeyde arttıran bir organ tutulumudur. Tedavi, erken dönemde kardiyorenal hastalığı önlemeye yönelik yaklaşımları kapsamalıdır
Sonuçlar Böbrek hastalığı metabolik ve hemodinamik faktörlerin bir arada işlediği kompleks bir mekanizma ile oluşur Patogenezde RAAS aktivasyonu aktif rol oynar. Bu temelde RAAS blokajı hem KB hem de böbrek ve kalp damar sistemindeki yapısal değişiklerin kontrolünü sağlar DN nin progresyonunda sıkı KŞ kontrolü, KB kontrolü (özellikle RAAS blokajı ile), protein kısıtlaması, dislipidemi tedavisi ve sigaranın bırakılması kanıtlanmış yaklaşımlardır.
Sonuçlar Diyabetik hastalarda yoğun KB ve sıkı KŞ kontrolünün özellikle yüksek KV riski olan olgularda yeniden değerlendirilmesi gerekir. DN li hastalarda ACE inhibitörü veya ARB tedavisinin etkinliğine karşın ikili ve üçlü RAAS kombinasyonlarının etkinliği ve güvenilirliği ait kanıtlar yetersizdir. Rutin uygulama için kuşkular devam etmektedir. DN oluşumunda rol oynayan mekanizmalar daha iyi anlaşıldıkca hedefe yönelik daha güvenli ve etkin tedavi seçenekleri bulunacaktır. Bu bağlamda ileri klinik çalışmalara gereksinim vardır.
TEŞEKKÜR EDERİM