AĞRILI KEMİK METASTAZLARINDA PALYATİF RADYOTERAPİ

T.C. ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ RADYASYON ONKOLOJİSİ ANABİLİM DALI AĞRILI KEMİK METASTAZLARINDA PALYATİF RADYOTERAPİ Dr. Zeki AKÇA UZMANLIK TEZİ TEZ DANIŞMANI Prof. Dr. Candaş TUNALI ADANA-2005

TEŞEKKÜR Uzmanlık eğitimim boyunca ve tezimin hazırlanmasında yakın ilgi ve değerli yardımlarını gördüğüm değerli hocalarım Prof. Dr. Candaş TUNALI ya, Yard. Doç. Dr.Erkut Erkurt a ve Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalı ndaki tüm çalışma arkadaşlarıma teşekkür ederim. i

İÇİNDEKİLER TEŞEKKÜR i İÇİNDEKİLER ii TABLO LİSTESİ iii ŞEKİL LİSTESİ iv ÖZET VE ANAHTAR SÖZCÜKLER v ABSTRACT AND KEYWORDS vi 1.GİRİŞ 1 2.GENEL BİLGİLER 2 2.1.Metastaz Oluşumu ve Dağılımı 2 2.1.1.Batson Pleksusu ve İskelet Metastazındaki 3 Anatomik Yollar 2.1.2.Normal Kemik Oluşum Mekanizması 6 2.1.3. Kemik Rezorbsiyonunu Stimüle Eden Ajanlar 6 2.2.Klinik Bulgular 7 2.3.Tanı 9 2.4.Tedavi 14 3.GEREÇ VE YÖNTEM 21 4.BULGULAR 24 5.TARTIŞMA 29 6.SONUÇ VE ÖNERİLER 32 7.KAYNAKLAR 33 8.ÖZGEÇMİŞ 38 ii

TABLO LİSTESİ SAYFA NO Tablo 1. Primer tümöre göre radyolojik görünüm 10 Tablo 2. Olguların seçim kriterleri 21 Tablo 3. Ağrı ölçümleri 22 Tablo 4. Olguların primer tümör yerleşimine göre dağılımı 24 Tablo 5. Primer tümör tanısına göre tedavi lokalizasyonları 25 Tablo 6. Primer tümör tanısına göre kullanılan fraksiyon modellerinin dağılımı 26 Tablo 7. Tedavi şemalarına göre elde edilen palyasyon yüzdeleri 28 iii

ŞEKİL LİSTESİ SAYFA NO Şekil 1. Tanıda radyolojik yöntemlerin kullanım şekli 9 Şekil 2. Çalışma gruplarındaki, tedavi öncesi ve tedavi sonrası ağrı skorları ortalamaları 26 Şekil 3. Çalışma gruplarındaki, ağrı skorlarının palyasyon eğrileri 27 iv

ÖZET AĞRILI KEMİK METASTAZLARINDA PALYATİF RADYOTERAPİ Bu çalışmada Şubat 2002-Eylül 2004 tarihleri arası Çukurova Üniversitesi Radyasyon Onkolojisi bölümüne başvuran 29 ağrılı kemik metastazlı 25 hastada 1x800 cgy, 5x400 cgy ve 10x300 cgy den oluşan 3 değişik doz- fraksiyon radyasyon şeması, palyatif etkilerini saptamak amacıyla değerlendirildi. Çalışmanın sonunda çalışma grupları arasında ağrı palyasyon oranları için istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı(p=0.677). Bu nedenle yaşam beklentisi kısa, genel durumu kötü, immobil ve uygun anatomik lokalizasyonlu hastalarda 1x800 cgy ve 5x400 cgy tedavi programları önerilir. Anahtar Kelimeler: Ağrılı Kemik Metastazı, Palyasyon, Radyoterapi. v

ABSTRACT PALLIATIVE RADIOTHERAPY ON PAINFUL BONE METASTASES İn this study, 3 different dose fractionation irradiation schedules wich consist of 1x800 cgy, 5x400 cgy, 10x300 cgy have been evaluated to determine their palliative effectivnes in 25 patients with 29 painful bone metastases, applied to Radiation Oncology Department of Çukurova University between February 2002- September 2004. At the and of the study, between study groups, no statisticaly significant difference was detected for pain palliation proportions(p0.677). For this reason 1x800 cgy and 5x400 cgy therapy programs are preferable in patients with poor life expectancy, poor general condition, immobile and suitable anatomical localization. Key Words: Painful Bone Metastases, Palliation, Radiotherapy. vi

1. GİRİŞ Kanserlerde, kemik 3. sıklıkta görülen metastatik yerleşim yeridir. Kemik metastazlarının %70 inde primer tümör akciğerde, %60 ında memede, %30 unda prostattadır. 1,2 Her yıl Amerika Birleşik Devletlerin de yeni saptanan 965.000 kanser olgusunun %30-70 inde kemik metastazı görülmektedir. 3 Kemik metastazlarında önemli bir sorun olan ağrı, tolere edilmesi zor bir semptomdur ve yaşam kalitesini düşürür. Kemik metastazlı bazı olgularda beklenen yaşam süresi uzun olup nonnarkotik ya da narkotik analjeziklerin böylesi uzun sürelerle kullanımı yan etkileri ve bağımlılık yapmaları nedeniyle sınırlıdır. Kemoterapi (KT) ya da hormonoterapinin sağladığı palyasyonun, bazı kanser türleri dışında, kısa sürede elde edilemediği gibi, etkin ve uzun süreli olmadığı da bildirilmektedir. 4 Litik lezyonlardaki kemik rezorbsiyonundan osteoklastlar sorumludur. Osteoklastlar kemik matriks proteinlerini çevreleyerek içerdikleri lizozomlar,veziküller ve vakuollerden salgılanan asit fosfatazlar yoluyla kemik yıkımı için asidik bir ortam oluştururlar. Cerrahi ise, ağırlık taşıyan kemiklerin yoğun litik lezyonlarında patolojik kırık gelişimini önlemekte ya da oluşmuş patolojik fraktürün fiksasyonunda radyoterapiyle birlikte kullanılan bir yöntemdir. Spinal kord kompresyonuna yol açan kemik metastazlarında acil kullanımı söz konusudur. 3,5,6,7 Radyoterapi (RT), kısa sürede oluşturduğu ağrı palyasyonu ve bunun çoğu zaman uzun süreli olması, bifosfonat kullanımıyla birlikte iyileşmeye yardımcı olması ve minimal toksik etki oluşturması nedeniyle metastatik kemik tümörlerinin tedavisinde ilk tercih edilen palyatif yöntemdir. 8,9,10,11,12 Yapılan geniş serili prospektif randomize çalışmalarda uygulanan farklı dozfraksiyon şemalarında ağrının palyasyonu, radyolojik cevap ve yan etkiler yönünden benzer sonuçlar elde edilmiştir. 8,9,10,13 Çalışmamızda 1x8 Gy, 5x4 Gy, 10x3 Gy olarak 3 değişik doz -fraksiyon şeması randomize edilmiştir. Randomize kolların sonuçları kendi aralarında ve kaynaklarla karşılaştırılarak kemik metastazlarının tedavisinde hangi ışınlama biçiminin avantajlı olduğunun belirlenmesine çalışılmıştır. 1

2. GENEL BİLGİLER 2.1. Metastaz oluşum mekanizması: Metastaz, klinik olarak primer tümörden kopan malign neoplastik hücrelerin, primer lezyonla komşuluk ilişkisi olmayan bir başka organ veya dokuya giderek implante olmaları ve çoğalmalarına denir. 14,15 Metastatik prosesteki aşamalar sırasıyla, vasküler invazyon, transport ve endotelial bağlanmadır. Malign neoplastik hücrelerin tümörden damar içine girişleri genellikle kapillerlerde olur. Arteriollerdeki engel yalnız mekanik olmayıp aynı zamanda arteriollerdeki bağ dokusunun, invazyonu bloke edici proteaz inhibitörlerini içermesindendir. Malign tümörler, kendi damarlarını kendileri yapmazlar, ancak içinde bulundukları doku tarafından tümör içine damar gelişimini aktive eden tümör angiogenesis faktör salgılayarak, içerisinde yeni kapillerlerin oluşmasını sağlarlar. Bu damarlardaki permeabilite bozuklukları ve endotellerindeki defektler, tümör hücrelerinin damar içine girişini kolaylaştırır. Kapillere kadar ulaşan tümör hücrelerinin, damar duvarına tutunmalarından sonra etrafında fibrin topladığı görülür. Fibrinin buradaki rolü tam anlaşılamamakla birlikte muhtemelen yeni yapışan hücreleri, akımın sürükleyici etkisinden korumak veya organizmanın immün reaksiyonlarına karşı, mekanik bir engel oluşturmaktır. Artık bu aşamadan sonra tümör hücreleri tarafından üretilen proteolitik enzimler damar duvarını yıkarlar ve tümörün damar duvarından çıkışına neden olurlar. Bu süreç sonunda tümör hücreleri yerleştikleri doku ve organda çoğalarak makroskopik olarak da saptanabilen metastazları oluştururlar. 15,16,17,18 2

2.1.1. Batson Pleksusu ve İskelet Metastazlarındaki Anatomik Yollar Vertebral venler, bir vertebral ven sistemi birleştiricisi ve toplayıcısıdır. Vertebral venler, kranium kaidesinden aşağıya doğru, kolumna vertabralisin internal ve external ven pleksuslarını ve vertebra korpuslarının içindeki kanı da drene eden, servikal vertabraların transvers foramenlerinden çıkan küçük vertebral venlerin de dahil olduğu bir ven sistemidir. Mevcudiyeti 1664 de İngiliz anatomisti Willis ten buyana bilinen bu venler, 1828 de Breschet tarafından ele alınmıştır. Kemik metastazlarının patogenezi yönünden bilinmesi gereken ve önemli olan nokta şudur: Bu ven pleksusu topladığı kanın tamamını tekrar kalbe gönderemeyecek kadar geniştir, yukarıda kranial dural sinüslerde başlayıp aşağıda kaudal vertebralar bölgesindeki ven ağına kadar devam eder, volüm kapasitesi dönüş yolundan daha fazladır. 19 Aralarında anastomozların da bulunduğu üç grupta değerlendirilmeleri uygundur: 1- Kanalis sipinalis içinde bulunan, spinal dura materin etrafını çevreleyen santral veya internal ven ağı grubu. 2- Vertebra korpusları içindeki venlerden oluşan ve dura mater etrafındaki birinci ağı adeta çevreleyen ven ağı grubu. 3- Bu ikinci ağın ve vertebra korpuslarının etrafını çeviren ven ağı grubu. Dura materin etrafını çeviren internal ağ en geniş olanıdır, yakınındaki kemiklere kadar uzanır, yukarıdaki servikal bölge dışında bu ven ağı, düzenli aralıklarla kesintiler gösterir; şöyle ki önde intervertebral disklerin bulunduğu kısımlarda ve arka intervertebral mesafelere uyan yerlerde ven bulunmaz. Venlerin bu şekli, bu pleksusa önde ve arkada birer el-merdiveni görünümü verir. Ön yarıdaki longitüdinal ve tranvers venler arka yukarıdaki venlerden daha geniş ve daha düzenlidir.vertebral aralıklarda, arkada, venler bulunmadığı için, intervertebral mesafeden yapılan lomber ponksiyonda venlerin zedelenmesi ihtimali azdır. 19 Vertebra korpusları içindeki ven ağı, hem kesintisizdir, hem de alttaki internal ven ağı ile pekçok yerde anastomozları vardır, özellikle vertebra korpuslarının arkaortasındaki anastomozlar çok geniştir, belirgindir ve sayıca çoktur, buradan venler, vertebra korpusunun içine doğru radier tarzda dağılır. Arkadaki kaslardan da kan alan bu ağın longitüdinal anastomazları ve bağlantıları neticesinde hem segmental venler, hem de kemik korpusları içindeki venlerin anastomazları sağlanmış olur. 19 3

Bu ağda toplanan kan korpusların önündeki venlere drene olur. Karında lomber bölgedeki segmental venler, asendan lomber venlere ve vena kava inferiora drene olurlar. Üst torasik bölgede segmental interkostal venler, vena kava superiora dökülürler. 19 Metastaz yönünden önemli hususlar şunlardır: 1. Vertebral venler, kapakçık ihtiva etmezler, pleksiform bir ağ meydana getirmişlerdir. 2. Bu pleksus kolumna vertebralis boyunca uzanır. 3. Hacim yönünden vertebral venlerin kapasitesi, drenaj kapasinden daha büyüktür. 19 Maymunlarda ve laboratuvar hayvanlarında yapılan deneylerde, vena kava içindeki radyoopak maddenin, öksürük veya karın-içi basıncını arttıran deney koşullarında, vertebral ven sistemi içine girdiği, interkostal venlerden torakal vertebra ven ağına geçiş olduğu gösterilmiştir. İnsanda kadavra üzerinde dorsum penisten vene yapılan injeksionlarla venöz kanın vertebral ven pleksusuna ulaştığı gösterilmiş ve prostat kanserlerinin vertebra korpusu metastazlarının bu yolla meydana geldiği açıklanmak istenmiştir. 19,20,21 Ikınmak, öksürük veya toraks içinde basınç artması, yalnızca kanın torakoabdominal kaviteler içine girmesini engellemekle kalmaz, bu kavitelerin dışına çıkmasına da sebep olur. Meme de dahil insan derisinin bir çok yerindeki venler kapaksızdır, bunlarda venöz akımın yeri tesadüfe bağlıdır. Sternumun, kostaların ve omuz bölgesindeki kemiklerin periostal venleri ve bu kemiklerin içindeki ven sinüsleri kapaksızdır. Bu nedenle tümör hücreleri, bu venler aracılığıyla her tarafa dağılabilirler. 19,20 Sol ve sağ paravertebral venlerin simetrik olmadığı, sol paravertebral venin, vertebral ven sistemiyle çok yakın anastomozları olduğu gösterilmiş, bu nedenle sol adrenal gland neoplazmlarının, sağa göre daha çok beyin metastazı yapmalarında bir yol olduğu spekülasyonu yapılmıştır. 19 Hayvan deneylerinde de sistemik venöz dolaşımdan ve inferior vena kavadan malign neoplastik hücrelerin vertebral ven pleksusuna geçebildiği ratlarda ve tavşanlarda gösterilmiştir. Femoral ven içine verilen canlı tümör hücreleri normalde 4

akciğerde yerleşip tümör meydana getirirken, vakaların %5.5 inde de vertebra korpuslarında tümör geliştiği gösterilmiştir. 22 Abdominal kompresyon yapılan deney hayvanlarında ise vakaların % 15 inde akciğer tümörleri meydana gelirken, %85 inde vertebra korpuslarında tümör oluştuğu görülmüştür. Bu bulgular, karın içi basıncı arttığı zaman, sistemik venöz dolaşımından ve vena kavadan vertebral pleksusa metastatik tümör hücrelerinin geçebileceğinin ve korpuslarda implantasyon metastazı yapılabileceğinin kanıtıdır. 22 İskelet metastazı olan çeşitli malign neoplazm vakalarının otopsi sonuçları kemik metastazlarının en çok vertebralarda olduğunu göstermektedir. Tüm kemik metastazlarının %61.7 si vertebral lokalizasyonludur bunu sırasıyla kostalar %57.3, kranium %35, femur %22, pelvis %19, humerus %10, sternum %10, klavikula %5.8, scapula %2.9 takip etmektedir. 22 Clain tarafından 2000 kemik metastazlı olgu üzerinde yapılan çalışmada anatomik dağılım; %69 vertebra, %41 pelvis, %25 femur, %14 kranium olarak bulunmuştur. 3 İskelet metastazı olan çeşitli kanser vakalarının geniş otopsi serileri sonucunda da %61.7 vertebra, %57.3 kosta, %35 kranium, %22 pelvis, %19 femur olmak üzere benzer sonuçlar bulunmuştur. 23 Yine en yüksek oranda vertebral metastazlar olması kaydıyla, örneğin meme ve çeşitli kanserlerde kemik metastazlarının lokalizasyonlarının oranları değişik olabilmektedir. 22 Vertebralardaki metastazların batson pleksusu aracılığı nedeniyle daha çok olduğu genel olarak kabul edilmektedir. 22 Kemik metastazı oluşan vakalarda histolojik inceleme, ince cidarlı ve geniş lümenli vertebral venlerde tümör embolilerinin bulunduğunu göstermiştir; arteriollerde emboli bulunamamıştır. 22 Willis, iskelet metastazlarının çoğunun, pulmoner metastazlardan sonra, bu metastazların metastazı olarak meydana geldiklerine, sekonder metastazlar olduklarına inanır. Willis e göre tümör embolleri önce akciğerde yerleşir; vena pulmonalislere geçen tümör hücreleri veya tümör hücresi embolilerinden de ikinci basamak metastazlar olarak kemiklerde yerleşim görülür. Bu düşüncesinin ispatı olarak, sadece vertebralarında metastatik lezyon tespit edildiği zannedilen vakalarda akciğerlerin çok 5

ince histolojik araştırmaları sonucu, akciğerlerde de, kendi düşüncesine göre kemik metastazlarının kaynağını teşkil eden küçük lezyonların bulunabildiğini göstermiştir. 24 2.1.2. Normal kemik oluşum mekanizması İskeletin mekanik bütünlüğünün ve kalsiyum dengesinin sağlanması kemik yıkım ve oluşumundan sorumlu hücrelerin düzen içerisinde birlikteliğiyle sağlanır. Kemik yapım ve şekillenmesinde rol alan fizyolojik birim osteositler, osteoblastlar ve osteoklastlardan oluşur. Osteositler, mezenşimden gelişen olgun kemik hücreleridir ve bunların bir kısmı ayrılarak hem matriks proteinlerini hem de bunların proteazlarını sentez edebilen osteoblastlara aktive olurlar. Osteoklastlar, hemopoetik projenitör hücrelerden ayrılır ve osteoblastlarca yapılan yeni matriks bölgelerinde kemik rezorbsiyonu yapabilecek güçlü fagositik hücreler haline gelirler. Osteosit, osteoblast ve osteoklastlara ilaveten, lenfokinleri üreten ve belki de primer kemik hücrelerinin koordineli lokal etkilerinin ince bir düzenlemesini yapan monosit-makrofaj hücrelerinin göç eden topluluğu vardır. 3,16,25 2.1.3. Kemik rezorbsiyonunu stimüle eden ajanlar Sistemik faktörler: Paratiroid hormon (PTH) 1,25 (OH) 2 vitamin D3 Tiroid hormon Kortikosteroidler Paratiroid hormon related protein (PTH-rP) Lokal faktörler: İnterleukin-1 (IL-I) Tümör nekrozis faktör alfa (TNF alfa) Tümör nekrozis faktör beta (TNF beta) Transforming growth faktör alfa (TGF alfa) Transforming growth faktör beta (TGH beta) Epidermal growth faktör (EGF) Prostoglandinler (PG) Koloni stimule edici faktörler (GM-CSF) Paratiroid hormon (PTH) osteoklastları ve böbrek tübüler kalsiyum reabzorbsiyonunu stimule ederken, osteoblastlar üzerinde inhibe edici etkiye sahiptir. 6

Osteoblastlar, PTH na tepki olarak salınan transforme edici büyüme faktörü betanın başlıca kaynağıdır. TGF-betanın çoğu, osteoblastlarca yapılan yeni matriks bölgelerinde depolanmakta ve belki de daha sonra osteoklastları stimüle etmek üzere salınmaktadır. Tümör nekroz faktörü ve transforme edici büyüme faktörü alfa da potansiyel olarak osteoklastları stimüle edici aktiviteye sahiptir. Osteoblastlar, TGF-alfaya kemik kollajen üretimi ve osteoblast replikasyonunda artış ile cevap verirler. 16,23 Prostoglandinlerin E serisi ve özellikle 13,14 dihidrometabolitlerinin kemik rezorbsiyonunda kompleks bir etkisi olduğu gösterilmiştir. En önemlisi osteoklastların proliferasyonunu, prekürsörlerinden yeni osteoklastların oluşumunu arttırmasıdır. 23,26 2.2. Klinik Bulgular Ağrı: Uluslararası Ağrı Araştırmaları Derneği (IASP) tarafından yapılan en geçerli tanımlamaya göre Ağrı, vücudun belli bir bölgesinden kaynaklanan, doku harabiyetine bağlı olan veya olmayan, sinirsel yolla iletilen, kişinin geçmişteki deneyimleriyle de ilgili, hoş olmayan emosyonel bir duyumdur. 27 Kemik metastazlarında en sık karşılaşılan bulgu olan ağrı terminal dönemlerini yaşayan bu olgularda fiziksel, emosyonel, sosyal ve ruhsal problemlere neden olmaktadır. 28,29 Ağrı oluşum mekanizmaları çeşitlilik göstermekle birlikte, kemik dekstrüksiyonu sonucu açığa çıkan osteoklastlardan salınan sitokinlerin (prostoglandin v.s.) ağrı reseptörlerini aktive etmesi en sık kabul edilenidir. Sinir köklerinde infîltrasyon ve kompresyon, refleks adale spazmı da ağrıyı arttırıcı diğer faktörlerdir. 28 Hareket kısıtlılığı: Çoğunlukla ağrıya sekonder gelişen bir bulgu olup kendi kendine yetebilmeyi engeller. Patalojik kırık: Metastatik kemik lezyonlarının neden olduğu patolojik kırık sıklığı 1931-1965 yılları arasında Memorial Sloan Kettering Cancer Center da takip ve tedavi edilen 1800 kemik metastazlı olguda %8 oranında saptanmış, en sık karşılaşılan anatomik lokalizasyon femur ve humerus olarak bulunmuştur. 3 Patolojik kırık sonucu hareketsiz kalan olgularda ağrıdan başka pnömoni, dekübitis ülserleri, kırık uçlarındaki hareketle hiperkalsüri ve buna bağlı renal, kardiak kökenli ölümler meydana gelebileceğinden Harrington, fraktür riski yüksek olan 7

olgularda proflaktik fiksasyon önermiştir. Risk gurubu olan olgular: radyoterapi ile cevap alınamayan, intermedüller yerleşimli litik lezyonun kemik çapının %50 sinden fazlasını tuttuğu ya da korteksteki litik lezyonun 2.5cm den fazla aksiel uzunluğunun olduğu olgulardır. 7 Patalojik kırığa en sık neden olan primer tümörlerin %53 ü meme, %11 i böbrek, %8 i akciğer, %5 i tiroid ca olduğu bildirilmiştir. 3,18,30 Yine bir başka çalışmada sıklık sırası, meme, prostat, akciğer ca ve myelom bulunmuş ve patalojik fraktür sonrası 3 ay yaşam süresi %54, l yıl yaşam süresi %23 olarak bildirilmiştir. 31 Kauda equina ve spinal kord kompresyonu, vertebra metastazlı olgularda acil tıbbi müdahale gerektiren morbiditedir. En sık neden olan tümörler meme, akciğer, prostat, renal karsinom ve lenfomalar olup, vertebra dağılımları sırasıyla; torasik, lumbosakral ve servikal olarak bildirilmektedir. 3,30 Klinik bulgular ağrı, kas güçsüzlüğü, parapleji, barsak ve idrar disfonksiyonundan oluşur. 2 Kord kompresyonuna neden olan faktörler: Ekstradural yumuşak doku, patolojik kırık, intradural metastaz, vertebra kollapsını takiben spinal açılanmanın artması sonucu medulla spinalise bası yapmasıdır. 30 Hiperkalsemi: Tümörün yol açtığı yoğun osteolizisi olan olgularda sık görülen bir komplikasyondur. Bu tip hiperkalsemi iki nedenden kaynaklanır. Birincisi, büyük miktardaki kemik harabiyeti sonucu artmış kalsiyum yükü vardır. Gerçi bunun serum kalsiyum seviyelerinde sürekli artışa yol açabilmesi için böbreklerin bu artmış yükü atabilmesinde bir bozukluk olmalıdır. Artmış kemik rezorbsiyonu, tümör hücrelerinin salgıladığı hümoral faktörlerin doğrudan veya dolaylı olarak stimüle ettiği osteoklastlar aracılığı ile oluşur. Bu faktörler aynı zamanda kısmen bile olsa, kalsiyumun distal tübüllerden geri emilimini arttırarak böbreğin kalsiyumu atma yeteneğini bozar. Böbreğin kalsiyumu atma yeteneği ayrıca, kanserde sık görülen dehidratasyon ile de bozulabilir. 3 Hiperkalsemi; poliüri, polidipsi, konstipasyon, anoreksi, depresyon, yorgunluk, letarji, karın ağrısı ile birlikte olabilir. Bu kötü prognozlu klinik durumdan korunmak için genel durumda bozulma ve dehidratasyon görülen olgularda sık kalsiyum kontrolü yapılmalıdır. 3 Kemik iliği (Kİ) supresyonu: Kİ nin yoğun infiltrasyonu nedeniyle lökoeritroblastik anemi ve pansitopeni gelişip enfeksiyon ve hemorajiye neden olur. 3 8

2.3. Tanı Kemik Sintigrafisi Normal veya Lezyon Direkt Grafi Normal veya Benign Metastaz BT veya MRG Metastaz Normal veya Benign Biopsi Şekil 1. Tanıda radyolojik yöntemlerin kullanım şekli Konvansiyonel Radyografi Radyografi iskelet metastazlarının tanısında oldukça doğru sonuçlar veren duyarlı bir yöntem olup, kemiğin mineral içeriğinde %35-50 den fazla kayıp ve tümör boyutunun l cm den büyük olduğu olgularda yanılma payı düşüktür. 6,13,31,32 Kemik yapısı ve görünümüne göre radyolojik tanımlama 3 şekilde olur. l- Osteolitik 2- Osteoblastik 3- Mikst 9

Tablo 1. Primer tümöre göre radyolojik görünüm. Primer tümör Radyolojik görünüm Meme Litik, mikst,blastik Akciğer Litik,mikst,nadiren blastik Böbrek Litik Tiroid Litik Prostat Genellikle blastik, nadiren litik Baş boyun Litik Özofagus Litik, mikst Mide Litik,mikst,nadiren blastik Kolon Litik, mikst,nadiren blastik Rektum Litik,mikst,nadiren blastik Pankreas Litik,mikst,nadiren blastik Safra kesesi Litik,mikst Mesane Litik,blastik Adrenal Litik Cervix Ca Litik, mikst, nadiren blastik Corpus Ca Litik Cilt tümörü Litik Malign melanom Litik Karsinoid tümör Blastik, mikst Litik metastaz kemiğin medullasında yerleşmiş ise, endosteal, subperiosteal taraklaşma, eğer lezyon subperiosteumda ise fokal kortikal defekt vardır. Bu lezyonlar hastalığın seyri boyunca lokal ve sistemik faktörlerin etkisi altında görünüm değiştirir. Sklerotik metastazlarda sklerozis tümör hücreleri tarafından osteoblastların stimulasyonu sonucu gelişir ve genellikle bu metastazlar nodüler, yuvarlak, ayrı ve oldukça iyi sınırlıdır. Periosteal reaksiyon yok ya da minimaldir. 32 Uzun kemik metastazlarında yerleşim diafiz ve metafiz medüller bölgesinde olup nadir olarak kortikal ve subperiostealdir. Eğer periosteumda metastaz varsa genellikle litik lezyondur, kortekste konkav taraklaşma ve dekstrüksiyona yol açar. 32 10

Çoğunlukla metastazlar multipldir, yaklaşık %10 oranında soliter metastaz saptanır ve bu olgularda kesin tanıya gidilmesi açısından diğer radyolojik görüntüleme yöntemleri ve biopsiden yararlanılması gerekmektedir. Soliter metastazların daha sık görüldüğü primer tümörler; akciğer, meme, tiroid ve böbrektir. 3,32 Kullanılan tedavi yöntemlerine radyolojik yanıtın değerlendirilmesi güç olmakla birlikte rekalsifikasyon, osteolitik lezyonlarda lezyon boyutunda ve sayısında azalma tedaviye yanıt kriterleri olarak değerlendirilebilir. Progresyonda lezyonların sayı ve/veya boyutunda artış olur. Mikst lezyonlarda tedaviye yanıt uniform sklerotik yapı gelişmesiyle gözlenirken, progresyonda osteolizise doğru kayış vardır. Pür osteoblastik lezyonlarda yanıt değerlendirmesi oldukça güçtür. Lezyonun boyutunda küçülme ya da tam kayıp, regresyon; kitlede büyüme ya da dekstrüksiyon, progresyon olarak değerlendirilir. 9,13,33 Bilgisayarlı Tomografi (BT) Potansiyel olarak direkt radyografiden daha duyarlı olmasına karşın, genellikle görüntüleme şekil ve genişliği olarak pratik değildir ve sadece klinik veya diğer araştırmaların sonucunda anormallikler bulunduğunda iskeletin rölatif olarak küçük alanlarının incelenmesine yönelik olarak yararlıdır. 32,33 BT ile kemik metastazlarının varsa yumuşak doku kitlesi ile olan ilişkisini ortaya koymak, sinir kökü basısı ve ekstradural depositlerin görüntülenmesi mümkündür. 32,33 Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRG) Kemikteki lezyonun medüller yayılımının belirlenmesinde oldukça hassas olup, kemik iliği ile ilgili ayrıntıları ortaya koyabilir. Özellikle lenfoma, lösemi ve myelomalı olguların kemik iliği tutulumunun gösterilmesi için MRG ile birlikte ince iğne aspirasyon biopsisi (İİAB) uygulanmış ve 30 olgunun tamamında doğru sonuç elde edilmiştir. 14,34 Endikasyonları: Kemik ağrısı kliniği veren buna karşın kemik sintigrafisi ve direkt grafilerde metastazı saptanmayan olgularda metastazın, primer malignitesi bilinen olgulardaki kemik metastazı, vertebral kollapsın araştırılması ve kemik iliğinin ayrıntılı görüntülenmesidir. 35 Kemik sintigrafisi Teknesyum-99m-perteknetat ile işaretli fosfanatlar kullanılarak yapılır. Hidroksi apatit kristalleri ile kompleks oluşturarak kemiklerin görüntülenmesini sağlayan bu 11

maddeler ile osteoblastik aktivitenin arttığı bölgelerde daha fazla miktarda madde akümülasyonu izlenir. Radyofarmasötiğin kemikte tutulumu kan akımı ve osteoblastik aktiviteye bağlıdır. Sadece osteoklastik aktivitenin bulunduğu veya kemik adacıklarında olduğu gibi sklerotik ancak metabolik olarak inert olan bölgelerde, normal radyoaktif madde dağılımı izlenir. Primer ve sekonder kemik tümörleri, kırıklar, travma, artritler, eklemlerin dejeneratif değişiklikleri, nöropatik eklem patolojileri, osteoporoza bağlı olarak gelişmiş patolojik kırıklar artmış osteoblastik aktivitenin izlendiği durumlardır. Ayrıca enfeksiyon ve akut enflamasyon gibi patolojilerde üç fazlı çalışmalarda sözkonusu bölgelerde artmış perfüzyon ve kan volümü de sintigrafik olarak saptanır ve ayrıcı tanıda faydalı olabilir. 23,33 Görüntüleme Tekniği: 20 mci (740 MBq) Teknesyum-99-m Metilen Difosfonat (Tc-99m-MDP) i.v. olarak enjekte edilir. Çocuklarda radyoaktivite dozu kiloya göre ayarlanır. Kemikte tutulmayan yumuşak dokuya ilişkin aktivitenin eliminasyonu ve geri plan aktivitesinin düşmesi için 2-3 saat sonra görüntüleme yapılır. Anterior ve posterior tüm vücut görüntülemeye ek olarak lezyondan şüphelenilen alanların spot görüntüleri alınır. Lezyon bölgesinden daha ayrıntılı bilgi elde edilmek isteniyorsa Single photon emission computerized tomography (SPECT) adı verilen tomografik görüntüleme yöntemi uygulanır. 23,33 Klinikte kemik sintigrafisi en sık olarak metastatik kemik lezyonlarının lokalizasyonlarının saptanması, tedaviye cevabın araştırılmasında ve hastaların takibinde kullanılır. Primer kemik tümörlerinde kullanımı daha azdır. Kemik sintigrafisi en fazla kemik metastazı yapan meme, akciğer ve prostat kanserli hastaların rutin tetkikleri arasında yer alır. 23,33 Kemik metastazlarının % 80 i meme, prostat, akciğer, tiroid ve böbrek tümörlerinden kaynaklanmaktadır. Genellikle primer tümörler ve metastatik bölgeler artmış radyoaktif madde tutulumu gösterir. Arteryel yolla yayılım yapan tümörlerin kemik metastazları daha çok aksiyel iskelette ortaya çıkar. Prostat kanseri gibi lenfatik yolla yayılanların metastazları ise pelvis ve lomber vertebralarda izlenir. Meme tümöründe de lenfatik yayılıma bağlı olarak izole sternal metastazlar izlenebilir. 23,33 Meme tümörü olan hastaların eğer primer tümörü 5 cm nin altında ise ve lenf nodu tutulumu ve diğer organ metastazları yoksa (evre 1-2) kemik sintigrafisi rutin değildir. Eğer primer tümör 5 cm den büyük, göğüs duvarına yapışık, supraklavikular 12

lenf nodu varsa veya diğer organ metastazları mevcutsa kemik sintigrafisi rutin olarak yapılmalıdır. Bu tip hastalarda en azından ilk iki yıl için yıllık izlemler yapılmalıdır. Prostat kanserinde başlangıçta evrelendirme ve daha sonra izlem ve tedaviye cevabın araştırılmasında prostat spesifik antijen (PSA) ve kemik ağrısı değerlendirilmesinde kemik sintigrafisi önemli bir yer tutmaktadır. Metastazların yaygın olduğu bazı durumlarda super scan ismi verilen, aksiyel iskeletin diffüz olarak artmış radyoaktivite tutulumu gösterdiği, distal ekstremite bölgelerinin ve böbreklerin hiç izlenmediği bir patern izlenebilir. 23,33 Bazı tümörler normal aktivite dağılımı gösterebilirler. Multipl myelomda ise tipik olarak lezyonların hipoaktif olarak izlenebileceği bilinmektedir. Röntgene oranla sintigrafi daha az duyarlıdır, buna rağmen sintigrafinin pozitif, radyolojinin negatif olduğu hastalar da bilinmektedir. Lenfoma ve lösemilerde de artmış aktivite görülmeyebilir. Tiroid kanserinde görülen vasküler ve litik lezyonlar kemik sintigrafisinde negatif olabileceği için bu hastalarda iyot tarama daha duyarlıdır. Ayrıca kinetik ve kan havuzu dönemlerinde de simetrik bölgeye ve normale oranla artmış tutulum görülebilir. Ancak artmış radyoaktivite tutulumu osteoblastik aktivitenin artışına bağlı olduğu için, osteoblastik aktivitenin arttığı kemik kırıkları, travma, osteomyelit gibi patolojilerde de benzer sintigrafik görünüm elde edilebilir. Ayrıcı tanının yapılmasında lezyonların lokalizasyonu, patolojik aktivitenin karakteri yardımcı olabilir. Kemoterapi veya radyoterapi alan hastalarda takip sırasında lezyonların tuttuğu aktivite miktarı artış gösterebilir. Bu duruma " flare fenomeni" adı verilir ve lezyonlarda progresyon olduğu şeklinde değerlendirilmemelidir. Daha sonraki dönemlerde eğer tedavi başarılı olmuş ise radyoaktivite tutulum miktarı normale dönecektir. 23,33 Metastatik kemik ağrısının tedavisinde Stronsiyum-89 gibi beta ışıması olan radyofarmasötikler intravenöz yolla hastaya verilir. Amaç kemik metastazına sekonder kemik dokusundan yayılımı artan ağrı mediatörlerini azaltmaktır. Stronsiyum-89 kemik sintigrafisinde kullanılan Tc-99m-MDP gibi osteoblastik aktivitenin arttığı kemik dokusunda akümüle olur ve osteoblastlara yüksek radyasyon dozu vererek ağrı mediatörlerinin yayılımını azaltır. Bu tedavi tümör boyutlarını azaltmaz ancak ağrıyı azaltarak hastanın yaşam kalitesini yükseltir. 23,33 13

Biokimyasal Göstergeler Hidroksiprolin: Kemik matriks reabsorbsiyonunun en sık ölçülen işaretleyicisi idrar hidroksiprolinidir. Kollajen yapısındaki bu madde, serum ve idrar konsantrasyonlarında artışa neden olacak şekilde, osteoklastik kemik rezorbsiyonu sırasında salınır. Yapılan ölçümler osteolitik kemik dekstrüksiyonunun oldukça duyarlı göstergeleri olup, aynı zamanda tedaviye yanıtın değerlendirilmesinde de kullanılır. 35,36 Alkalen fosfataz: Tüm vücuda yaygın olarak dağılmış olup kemiğe spesifik izoenzimi de osteoblastlarda lokalizedir. Serum alkalen fosfataz seviyesinde artış, hem osteoblastik komponenti olan kemik metastazlarında, hem de daha önce litik olan lezyonların tedaviye yanıt olarak yeni kemik oluşumu ile düzelmesi durumunda saptanır. 35,36 Biopsi Metastatik olguların %3-15 inde tümörün primer yerleşim bölgesi saptanamaz. Bu olgularda yapılacak İİAB sonucunda hem tümör histolojisi belirlenmiş, hem de tedavi yaklaşımı daha bilinçli yapılmış olur. 37 2.4. Tedavi Günümüzde kemik metastazlarının tedavisi, multidisipliner bir anlayışı gerekli kılmaktadır. Kemik metastazlarının tek ya da multipl olması, kemikten başka uzak doku veya organ metastazlarının bulunup bulunmaması, metastazın lokalizasyonu ve hastaya ait özellikler, yapılması düşünülen tedavi programını belirleyecektir. Kemik metastazlarının tedavisinde sitotoksik kemoterapi, hormonoterapi, radyoterapi ve gerektiğinde bazı cerrahi girişimler ana tedavi seçeneklerini oluşturmaktadır. Sitotoksik Kemoterapi Metastazların sitotoksik ajanlarla tedavisi planlanırken bilinmesi gereken en önemli konu, primer tümörün lokalizasyonu ve tipidir. Bunun nedeni; metastazların lokalizasyonu ne olursa olsun, sonuç olarak her metastazın primer tümörün bir kopyası olmasındandır. 38 Meme kanserinin kemik metastazlarında, önceleri tek sitotoksik ajanla tedavi denenmiş ancak yeterli sonuç alınamayınca çok ajanlı tedavilere geçilmiştir. Bununla ilgili olarak birçok kombinasyon kemoterapisi rejimi tarif edilmiş ve uygulanmıştır. 14

Bugün en sık olarak kullanılan kombinasyon rejimlerinden olan CMF protokolü, siklofosfamid, metotreksat ve florourasilden oluşmaktadır. 38 Kemik metastazlarının kemoterapiye verdiği cevap, plevral, pulmoner ve karaciğer metastazlarının kemoterapiye verdiği cevaptan daha iyidir. Buna karşılık deri metastazlarıyla, lenfatik metastazlar kemoterapiye, kemik metastazlarından daha iyi cevap verirler. 38 Prostat kanseri, en sık olarak kemiğe metastaz yapmaktadır. Tek veya kombinasyon kemoterapi rejimleri ile iyi cevaplar alındığı bildirilmişse de, solid tümörler içinde, kemik metastazları hormonal tedaviye en iyi cevap veren prostat kanserleridir. Bu yüzden prostat kanserlerinin kemik metastazlarında, ancak hormonal tedaviye cevap alınamayanlarda sitotoksik kemoterapi uygulanmaktadır. Bu vakalarda siklofosfamid ve 5-fulorourasil ile iyi sonuçlar alındığını bildiren yayınlar vardır. Meme kanserinde olduğu gibi, burada da tek ajana göre, kombinasyon kemoterapisi ile hem cevap alınma oranı yüksek, hem de sağkalım süreleri uzundur. 39 İskelet metastazı görülme yüzdesi %23-44 olarak verilmekte olan akciğer kanserlerinin küçük hücreli histolojisine sahip olan tiplerinde kullanılan kemoterapi protokolüne yanıt % 60-80 oranında bulunmakla beraber yaşam süresinde tedavi edilmeyenlere göre 1.5 ay uzama görülmüştür. Ortalama yaşam 8-12 ay olarak bildirilmektedir. Küçük hücreli dışı akciğer kanserinde metotreksat, adriamisin, siklofosfamid ve cyclohexylchloroethyl nitrosourea (CCNU) kombinasyonları ile %36-58 arasında değişen yanıt oranlarının alınmasının yanı sıra tedavi edilmeyenlere göre yaşam sürelerinde azda olsa artış elde edilmiştir. Vindesin ve sisplatin kombinasyonu ile %39-50 oranında bildirilen benzer sonuçlar bulunmuştur. 37 Bunların dışında kemik metastazlarının daha nadir görüldüğü testiküler germ hücreli tümör, hodgkin lenfoma, non hodgkin lenfoma kemosensitif tümörler olup, iyi seçilecek kemoterapötik ajanlarla oldukça başarılı sonuçlar alınabilir. 37 Hormonal Tedavi Primerinde ve metastazlarının tedavisinde hormonların en çok kullanıldığı iki kanser türü, meme ve prostat kanserleridir. Meme kanserinin kemik metastazlarında hormonal tedavi, ablatif cerrahi yöntemlerle veya additif uygulamalarla yapılır. Bilateral ooferektomi veya radyoablasyon temel ablatif yöntemdir. Premenapozal kadınlarda cevap oranı % 30-35 civarındadır. Ooferektomiden sonra gelen ikinci cerrahi ablatif 15

yöntem adrenalektomidir. Bu yöntemde de hemen hemen aynı oranlarda cevap alınmaktadır. Ooferektomiden yararlanmış vakaların nüksetmesi halinde, adrenalektomiden de yaralanma şansları yüksek olduğu halde, ooferektomiden yarar görmemiş olanların bu şansı azdır. Bazı vakalarda aminoglutetimid ile yapılan medikal adrenalektomi, cerrahiye tercih edilebilir. 25 Meme kanserinin metastazlarının tedavisinde, üçüncü cerrahi ablatif yöntem hipofizektomidir. Hipofizektomi ile adrenalektominin eşit sonuçlar verdiğini bildiren yayınlar olduğu gibi, hipofizektominin daha çok vakada etkili olduğunu ve sağkalım sürelerinin de daha uzun olduğunu bildiren yayınlar da vardır. 25 Additif hormon tedavisinde androjenler, östrojenler, projestinler ve bir antiöstrojen olan tamoksifen kullanılmaktadır. Tamoksifen, antiöstrojenik etkiye sahip olan bir preparattır. Çok zayıf östrojen etkisi nedeniyle hücredeki östrojen reseptörlerine bağlanarak, onları bloke etmektedir. Özellikle östrojen reseptörü pozitif olan hastalarda %55 lere varan cevap alınır. Eğer hastada progesteron reseptörleri de pozitif ise o zaman bu cevap oranı %75 leri bulmaktadır. 25 Normal ve malign prostat dokusunun gelişebilmesi için androjene gerek vardır. Östrojenler, muhtemelen plazma proteinlerinde testesteron yerine bağlanarak ya da prostat dokusunda testesteronun tutulmasını bloke ederek etkisini göstermektedir. Ablatif veya additif hormon tedavileri yalnızca semptomatik hastalarda kullanılır. Orşiektomi veya östrojen tedavisi, vakaların %70-80 inde anlamlı bir düzelme sağlar. Orşiektomi ve östrojen tedavisi birlikte uygulandığında, sonuçların daha iyi olduğunu gösteren veri yoktur. Anaplastik hücreli prostat karsinomları ve yüksek asit fosfataz düzeyi olanlar, hormonal tedaviye cevap vermeyebilirler. Bunun nedeni, indiferansiye bu hücrelerin, hormon reseptörlerinin bulunmamasıdır. Prostat kanserlerinin kemik metastazlarının tedavisinde karşılaşılan en büyük güçlük, ilk tedavi ile elde edilen iyi sonuçlardan bir süre sonra gelişen nükslerdir. Unutulmaması gereken bir nokta da, asit fosfataz düzeyinin düşmesiyle kemik metastazlarından alınan cevabın parelel gitmediğidir. Antiandrojenler ve Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) analoglarını birlikte kullanarak total androjen blokajı oluşturmanın daha ümit verici olduğu ileri sürülmektedir. 25 16

Kemik Metastazlarında Cerrahi Girişimler Onkolojide, kemik metastazlarına bağlı olarak gelişen patolojik fraktürler bir problemdir. Metastatik patolojik fraktürler en çok meme ve prostat kanserleriyle malign melanomlarda gelişmektedir. 40 Kemik metastazı olan meme kanserlerinin %41 inde, prostat kanserlerinin %43 ünde ve malign melanomların ise %16 sında patalojik fraktürler gelişmektedir. 40 Lokalizasyon göz önüne alındığında, organizmada meydana gelen patolojik fraktürlerin %65 ini, femurda meydana gelen kırıklar oluşturmaktadır. İntertorakanterik bölgede olanlar, vücut ağırlığını taşıyan bir bölgede olmaları ve patolojik fraktürlerin büyük bir bölümünü oluşturmalarından dolayı önemlidirler. Üstelik bu bölgede meydana gelen kırıkların fiksasyonu zordur. 40 Patolojik fraktür gelişen hastaların ortalama %40 ı altı ay, %22 si ise bir yıl yaşarlar. Bu yüzden, patalojik fraktürlerin tesbiti gerekir. Ayrıca, yapılacak tespit sayesinde, radyoterapi için hastanın taşınması mümkün ve ağrının azalması da sağlanmış olur. 40 Patolojik fraktürlerde, konvasiyonel fiksasyon veya protez konulmasından sonra ortalama sağkalım 7.2 aydır. Yine bu vakaların %20 den fazlası, bir yıldan fazla yaşar. Meme kanserinin kemik metastazlarına bağlı patolojik fraktürlerde, ortalama sağkalım 12.7 ay ile daha iyidir. 40 Konvansiyonel fiksasyonla birlikte metilmetakrilat (kemik çimentosu) uygulanan hastalarda, tespit daha sağlam olur ve ağrıda daha büyük ölçüde azalır. Alt ekstremitelerde gelişen patolojik fraktürden önce yürüyebilen hastaların, bu yöntemle tespitten sonra %95 i yine yürüyebilmektedir. 40 Patolojik fraktür oluşmadan tespit yapılırsa, reossifikasyon daha kolay olmakta ve daha iyi neticeler alınabilmektedir. Patolojik fraktür riski taşıyan kemik metastazı vakalarına, profîlaktik internal fiksasyon uygulanabilir. Eğer lezyonlar litik karakterde ise bu bölge kürete edilip, içi kemik çimentosuyla doldurulup konvansiyonel metal fîksasyon uygulanabilir. Böylece hastayı birkaç gün içinde mobilize etmek mümkün olmaktadır. 40 17

Radyonüklid Tedavi Metastatik kemik ağrıları için, ilk defa 1942 yılında Phosphorus 32 (P 32 ) ortofosfat kullanılmıştır. P 32 in etki mekanizması, hızlı bir şekilde büyüyen tümör hücrelerinin DNA ve RNA sı tarafından tutulması ile açıklanmaktadır. Böylece tümör hücrelerinde birikerek, kemik metastazlarına etkili olduğu bildirilmiştir. 41 Son yıllarda, P 32 ye göre bazı avantajları olduğu iddia edilen Stronsiyum 89 (Sr 89 ), metastatik kemik ağrılarının tedavisi için önerilmektedir. Sr 89 uygulanacak olan hastalarda, kanserin histopatolojik olarak gösterilmesi, kemik sintigrafisinde artmış metastatik aktivite, en az üç aylık yaşam ümidi ve diğer tedavilere yanıtsızlık gibi şartlar aranmaktadır. 41 Kalsitonin Osteoklastik kemik rezorbsiyonunu inhibe eden peptid hormondur.hızlı etkili ajandır, minimal düzeyde toksisitesi ve belirgin kalsiüretik etkisi vardır. 34,36 Bifosfonatlar İskeletle ilgili olaylar prostat kanseri dahil pek çok kanserin sık görülen ve hastayı güçsüzleştiren komplikasyonlarıdır.bu olayların tedavisi prostat kanseri hastaların toplam tedavi maliyetinin en az %50 sini oluşturmaktadır. 42 Bu yüzden, iskelete bağlı olay insidansını azaltmak hastaya klinik ve ekonomik açıdan fayda sağlayacaktır. Meme kanseri ve mutipl myelom hastalarında nitrojen içeren bifosfonatlar olan klodronat ve pamidronat iskelete bağlı olayların azalmasında etkilidirler. Ancak prostat kanserine ikincil iskelet komplikasyonlarında benzer etkinliği göstermemektedirler. 43,44,45 Zolendronik asit pamidronattan 100 ile 1000 kat arası daha güçlü yeni bir bifosfonattır. 46 Preklinik çalışmalar zolendronik asidin prostat kanseri modellerinde osteolitik ve osteoblastik lezyonlarda kemik rezorpsiyonunu azalttığını, tümör alevlenmesini kısıtladığını ortaya koymuştur. 47 Daha da ötesi hormon refrakter metastatik protat kanseri hastalarında 4 miligram zolendronik asit plasebo ile karşılaştırıldığında iskeletle ilgili olay riskini anlamlı biçimde düşürmüş (p=0.021), iskeletle ilgili olayın ilk ortaya çıkış süresini de uzatmıştır (p=0.011), plasebo ile karşılaştırıldığında). 48 Çok yakın bir geçmişte, zolendronik asidin nonmetastatik prostat kanseri olan ve anti-androjen tedavisi alan hastalarda kemik kaybını azalttığı gösterilmiştir (p=0.001). 49 18

Analjezikler Kanser ağrısında kullanılan tedavi stratejisi Dünya Sağlık Teşkilatı tarafından ayrıntılı şekilde belirlenmiştir. Merdiven sistemi adı verilen bu stratejiye göre basit analjeziklerle başlayarak daha karmaşık yöntemlere geçilmektedir. 27 Amaç : Ağrısız uyku süresini uzatmak, istirahat halinde ağrı hissettirmemek, ayakta ve hareket halinde iken hastanın ağrı duymamasını sağlamaktır. 27 Bu amaçla uygulanan üç basmaklı merdiven sisteminde kullanılan standart üç ajan aspirin ve benzeri nonsteroid antienflamatuarlar, kodein ve morfindir. Adjuvanlar ise, sekonder analjezikler adını alır ki bunların başında trisiklik antidepresanlar, kortikosteroidler ve kalsitonin gelir. 27 Radyoterapi İskelet sistemini tutan en yaygın neoplazmlar metastatik kanserlerdir. Metastatik kanserler de, primer kemik tümörleri gibi, en iyi cerrahi, dahili ve radyasyon onkologlarının birarada yaklaşımı ile tedavi edilir. Radyoterapi kemiğe yayılan kanser için etkili bir tedavi yöntemidir. Tedavinin amaçları, ağrının yok edilmesi ya da azaltılması, analjezik ihtiyacının ortadan kaldırılması, ambulasyonun gerçekleşebilmesi, lokal tümör kontrolünün sağlanabilmesi ile kord basısı ve patolojik kırıkların tedavi edilmesidir. 50,51 En uygun radyoterapi strateji ve tekniğinin tesbit edilmesiyle, hastaların %80-90 ı dışarıdan radyasyonla etkili bir şekilde tedavi edilebilir. 52 Radyasyon alanı basit direkt filmler, kemik sintigrafîleri, myelogramlar, BT ve MRG gibi yöntemlerle elde edilen bilgilerle planlanabilir. Radyasyon alanlarında bulunan kemik iliği baskılanması, özellikle myelosupresif kemoterapi alan hastalar için önemlidir. Bütün hastaların kan değerleri tedavi boyunca dikkatle takip edilmelidir. 50 Geçici olmayan anemi, hiperkalsemi ve dört ya da daha fazla metastaz radyoterapi için olumsuz prognostik faktörlerdir. Lokalize ağrısı olan, dörtten az, çok ilerlememiş metastazı bulunan, hiperkalsemisi bulunmayan, yürüyebilir durumdaki hastalar uzun dönem başarılı bir palyatif tedavi adayıdırlar. 53 Metastazlar ilk ortaya çıktığında eğer görüntüleme çalışmaları çok net değilse veya hastalıksız geçen iki yılın sonunda soliter bir rekürrensten şüpheleniliyorsa, perkütan iğne biopsisi önerilmektedir. İğne biopsisi kanserin tekrar gelişip 19

gelişmediğini veya ışın alan bölgenin nekroze olup olmadığını anlamada yardımcı olabilir. 54 Metastaz olan bütün kemik tedavi edilmelidir. Hatta lezyon lokalize olarak görünse bile bu şekilde tedavi öngörülmektedir. Semptomatik vertebral lezyonlar için radyoterapi uygulanmaktadır. Vertebranın bir kısmının tedavi edilmemesi durumunda, hastalık spinal kordda tekrar oluşabilmektedir. Bu tedavi protokolüne paravertebral yumuşak doku kitlesi de dahil edilmelidir. Tedavi esnasında dikkat edilmesi gereken önemli bir noktada, spinal kord tolerans dozunun aşılmaması gerektiğidir. 50 Metastatik kanserli hastaların %7 sinde lezyonlar ekstremitelerin distalinde yer almaktadır. Distal metastazlarla birlikte en sık görülen primer kanserler akciğer, meme, böbrek ve gastrointestinal sistemin malign tümörleridir. El ve ayak kemiklerine metastazı olan hastalar radyoterapiye alınmalı, amputasyon radyoterapiden yarar görmeyen hastalara uygulanmalıdır. Humerustaki küçük lezyonlar immobilizasyon ve radyoterapi ile nonoperatif olarak tedavi edilebilir. 18,55 Birçok hastada radyoterapinin başlamasından 10-14 gün sonra ağrıda azalma görülmektedir. Hastaların %70 inde tedavinin bitiminden sonra iki haftaya kadar ağrı rahatlaması olur. Yine hastaların %90 ı, bir ile üç ay arasında rahatlar. Radyoterapi gören hastaların %55 - %65 inde tedaviden sonraki bir yıl boyunca ağrılarının rahatladığı gösterilmiştir. 50 Tiroid, akciğer ve böbrek kanserlerinden orijin alan kemik metastazlarının radyoterapi ile ağrı palyasyonunun daha zor olmasına rağmen, yapılan birçok çalışmada, farklı histolojilerdeki kemik metastazlarının radyoterapiye cevap oranlarında, açık anlaşılır bir fark gösterilememiştir. Ancak prostat kanseri gibi yavaş proliferasyon gösteren kanserlerde, radyoterapiden sonra uzun süre ağrının hafifletilmesini başarmak daha zor olmaktadır. 35,56 Radyasyon onkologları arasında, kemik metastazlı hastalara uygulanacak dozfraksiyon şeması hakkında bir tartışma vardır. Biz de bu konudaki deneyimimizi artırmak için, böyle bir çalışma yapmayı uygun bulduk. 20

3. GEREÇ VE YÖNTEM Şubat 2002 ile Eylül 2004 tarihleri arasında Çukurova Üniversitesi Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalı na başvuran 25 kemik metastazlı hasta 3 farklı doz-fraksiyon şemasına randomize edilerek palyatif RT programına alınmıştır. Randomizasyon hastaların tedavi için başvuru sırasına göre yapılmış, sırasıyla; 1x8 Gy, 5x4 Gy, 10x3 Gy olacak şekilde 3 değişik doz fraksiyon şeması uygulanmıştır. Çalışmaya dahil edilen olguların seçim kriterleri Tablo 2 de gösterilmektedir. Tablo 2: Olguların Seçim Kriterleri 1-Primer malignitesi biopsi ile kanıtlanmış tek yada multipl kemik metastazı olması 2-Daha önce aynı lokalizasyona yönelik RT görmemiş, cerrahi uygulanmamış olması. 3-Hastanın beklenen yaşam süresinin en az 3 ay olması 4-Hastanın ağrı veya analjezik skorunun en az 4 olması 5-Radyoterapiye başlanmadan 4 hafta öncesinden, tedavi bitimini takiben 4 hafta sonuna kadar sitotoksik kemoterapi, hormonoterapi ve immünoterapi almaması 6-Kemik Sintigrafisinde saptanan metastaz ile uyumlu alanda ağrı olması Radyoterapi: Eksternal radyoterapi Co 60 teleterapi cihazı (Alcyon-II) ile uygulanmıştır.tedavi sahaları simulatörde radyolojik olarak görülebilen tümör sınırları en az 3 cm emniyet sınırı ile ön-arka karşılıklı paralel sahalardan olacak şekilde belirlenmiştir.vertebra metastazlarında tek posterior saha tekniği kullanılmış, tedavi sahasına proksimal ve distaldeki birer sağlam vertebra dahil edilmiştir.tümör dozu karşılıklı paralel sahalarda orta hatta, vertebrada 6-7 cm derinlikte hesaplanmıştır. Çalışmada kullanılan 3 farklı doz-fraksiyon şeması ağrı yanıtı yönünden değerlendirilmiştir. 21

Ağrı: Tüm olgular, tedaviden önce ve tedavi bitiminden sonraki 30. günde ağrı seviyesi ve analjezik kullanımı yönünden değerlendirilmiştir. (Tablo 3) Tablo 3: Ağrı ölçümleri Ağrı Şiddeti: 0: Ağrı yok 1: Hafif 2:Orta 3:Şiddetli Ağrının Sıklığı: 0:Ağrı yok 1:Bir günden daha uzun aralıklarla 2:Günde en az bir kez 3:Sürekli Analjezik Çeşidi: 0:Analjezik kullanılmıyor 1:Aspirin ve diğer nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar 2:Zayıf narkotikler (0.0325-0.065 gram kodein,perkodan ve diğerleri.) 3:Güçlü narkotikler (0.065 gram veya daha fazla kodein, morfin, demerol ve diğerleri) Analjezik Kullanım Sıklığı: 0:Analjezik kullanılmıyor 1:Bir günden daha uzun aralıklarla 2:Günde bir kez 3:Günde birden fazla Ağrı Skoru: Ağrı Şiddeti x Ağrının Sıklığı Analjezik Skor: Analjezik Çeşidi x Analjezik Kullanım Sıklığı 22

Ağrı palyasyonu: 1. Tam Palyasyon: Başlangıç ağrı skorunun 0 a düşmesi. 2. Parsiyel Palyasyon: Başlangıç ağrı skorunun 4 ün altına düşmesi. 3. Minimal palyasyon: Ağrı skorunun, 4 ün altına düşmemesi. İstatistiksel analiz: Tedavi planı gözardı edildiğinde, tedavi öncesi ve tedavi sonrası ağrı ve analjezik skorlarının karşılaştırılması Wilcoxon Signed Ranks testi ile değerlendirilirken; tedavi planlarının tedavi gurupları arasındaki ağrı ve analjezik skorlarının zaman içerisindeki değişimine olan etkisi General Linear Model Reapeted Measures testi ile değerlendirilmiş,istatistiksel anlamlılık düzeyi olarak (Tip 1 hata için) p=0.05 kabul edilmiştir. 23

4. BULGULAR Radyoterapi programına dahil edilen 25 hasta 29 farklı lokalizasyondan tedavi görmüştür.takip süreleri 30 gündür. Yaşları 28-74 arasında değişim gösteren olgularda median yaş 50 ve ortalama yaş 52 dir.tedavi edilen 25 hastanın 11 i (%44) kadın, 14 ü (%56) erkektir.hastaların 18 i (%72) multipl kemik metastazlı, 7 si (%18) soliter kemik metastazlıdır. Multipl kemik metastazlı hastalardan ikisinin 2 ve birinin de 3 farklı anatomik bölgesi çalışmamıza dahil edilerek toplam 29 tedavi bölgesi değerlendirilmiştir. Tüm olguların primer tümör yerleşimine göre dağılımı Tablo 4 te gösterilmiştir. Tablo 4: Olguların primer tümör yerleşimine göre dağılımı. Primer Tümör Hasta Sayısı % Akciğer Ca 11 44 Meme Ca 7 28 Prostat Ca 2 8 Mesane Ca 2 8 Kolon Ca 1 4 Mide Ca 1 4 Serviks Ca 1 4 Toplam 25 100 24

Primer tümör tanısına göre tedavi lokalizasyonlarının dağılımı Tablo 5 te gösterilmiştir. Tablo 5: Primer tümör tanısına göre tedavi lokalizasyonları. Akciğer Meme Prostat Mide Mesane Kolon Serviks Topl. % Humerus 4 4 2 10 34.5 Vertebra 3 1 1 1 1 7 24.1 Femur 5 1 6 20.8 Kosta 1 1 2 7.0 Pelvis 1 1 3.4 Sternum 1 1 3.4 Tibia 1 1 3.4 Ulna 1 1 3.4 Toplam 14 7 3 1 2 1 1 29 100.0 Randomize radyoterapi programına alınan 25 hastaya uygulanan doz-fraksiyon şemalarının 29 tedavi lokalizasyonuna göre dağılımı ise 1x8 Gy 11, 5x4 Gy 9, 10x3 Gy 9 saha şeklinde olmuştur. Primer tümör tanısına göre doz fraksiyon şemasının dağılımı Tablo 6 da gösterilmiştir. 25

Tablo 6: Primer tümör tanısına göre kullanılan fraksiyon modellerinin dağılımı. Akciğer Meme Prostat Mide Mesane Kolon Serviks Toplam Ca Ca Ca Ca Ca Ca Ca 1x800 3 4 3 1 11 cgy 5x400 6 2 1 9 cgy 10x300 5 1 1 1 1 9 cgy Toplam 14 7 3 1 2 1 1 29 10 8 6 4 2 0-2 N = 11 1.Grup 1x8 Gy 11 9 9 9 2.Grup 5x4 Gy 9 3.Grup 10x3 Gy Tedavi Öncesi ağ rı skoru Tedavi Sonrası ağ rı skoru Şekil 2. Çalışma gruplarındaki tedavi öncesi ve tedavi sonrası ağrı skorları ortalamaları 26

9 8 7 6 Tedavi şemaları 5 4 3 2 1 1 2 1.Grup 1x8 Gy 2.Grup 5x4 Gy 3.Grup 10x3 Gy Şekil 3. Çalışma gruplarındaki ağrı skorlarının palyasyon eğrileri Tedavi öncesi olgulara ait ağrı skorları değerlendirildiğinde, ağrı skoru 4 olan olgu sayısı 1(%3.4), 6 olan olgu sayısı 12(%41.4), 9 olan olgu sayısı 16(%55.2) olup, her 3 grupta da olgulara ait ağrı skoru medyan değeri 9 olarak bulunmuştur. Tedavi öncesi olgulara ait analjezik skorları değerlendirildiğinde, analjezik skoru 0 olan olgu sayısı 2(%6.9), 1 olan olgu sayısı 1(%3.4), 3 olan olgu sayısı 21(%72.4), 6 olan olgu sayısı 2(%6.9), 9 olan olgu sayısı 3(%10.3) olup, her 3 grupta da olgulara ait analjezik skoru medyan değeri 3 olarak bulunmuştur. Tedavi öncesi tedavi guruplarına ait ağrı skorları ortalamaları sırasıyla 1x800 cgy uygulanan gurupta 7.6, 5x400 cgy uygulanan gurupta 7.7, 10x300 cgy uygulanan gurupta 7.4 olup tedavi sonrası ağrı skorları ortalamaları sırasıyla 1x800 cgy uygulanan gurupta 2.1, 5x400 cgy uygulanan gurupta 1.4, 10x300 cgy uygulanan gurupta 1.4 27