TÜRKĐYE CUMHURĐYETĐ ANKARA ÜNĐVERSĐTESĐ TIP FAKÜLESĐ 55 YAŞ ÜSTÜ EVRE III- IV KRONĐK BÖBREK HASTALIĞI OLAN POPÜLASYONDA ABDOMĐNAL AORT ANEVRĐZMASI SIKLIĞI Dr. Özlem KARAARSLAN CENGĐZ ĐÇ HASTALIKLARI ANABĐLĐM DALI TIPTA UZMANLIK TEZĐ TEZ DANIŞMANI Prof. Dr. Gökhan NERGĐZOĞLU ANKARA 2010 i
i
TEŞEKKÜR Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Đç Hastalıkları Ana Bilim Dalı ndaki asistan doktorluğum süresince eğitimime emeği geçen, başta Đç hastalıkları Ana Bilim Dalı Başkanı Prof. Dr. Selim Karayalçın ve uzmanlık tez çalışmam sırasında ilgisini ve güvenini eksik etmeyen tez danışmanım Prof. Dr. Gökhan Nergizoğlu olmak üzere, tüm Đç Hastalıkları Anabilim Dalı öğretim üyelerine, tez çalışmamı birlikte yürüttüğüm değerli arkadaşım Dr. Ahmet Şiyar Ekinci ye, tez çalışmamın istatistiğini yapan Can Ateş e, eğitimim süresince beraber çalıştığım ve kendilerinden pek çok şey öğrendiğim tüm ekip arkadaşlarıma, her konuda yanımda olan ve iyi bir doktor olma yolunda beni yüreklendiren aileme ve hayattaki en büyük destekçim sevgili eşime çok teşekkür ederim. Dr. Özlem KARAARSLAN CENGĐZ ii
ĐÇĐNDEKĐLER Sayfa No: KABUL ONAY... i TEŞEKKÜR... ii ĐÇĐNDEKĐLER... iii KISALTMALAR VE SĐMGELER DĐZĐNĐ...v TABLOLAR DĐZĐNĐ... vii GRAFĐKLER VE ŞEKĐL DĐZĐNĐ... viii 1. GĐRĐŞ ve AMAÇ...1 2. GENEL BĐLGĐLER...3 2.1. Kronik böbrek hastalığı...3 2.2. KBH ve kardiyovasküler sistem....4 2.3. KBH da kardiyovasküler risk faktörleri....5 2.3.1. Hipertansiyon...6 2.3.2. Anemi...7 2.3.3. Lipid metabolizması bozukluğu....7 2.3.4. Malnütrisyon ve hipoalbuminemi...8 2.3.5. Đnflamasyon ve oksidatif stres....8 2.3.6. Kalsiyum ve fosfat metabolizması bozukluğu...9 2.3.7. Endotelyal disfonksiyon...9 2.4. KVH için tek başına bir risk faktörü olarak KBH...10 2.5. Abdominal aort anevrizması...11 2.5.1. Tanım...11 2.5.2. Epidemiyoloji...12 2.5.3. Risk faktörleri...12 2.5.4. Etyoloji....14 2.5.5. Klinik...15 iii
2.5.6. Tanı ve tarama...16 3. GEREÇ VE YÖNTEM.....18 3.1. Hasta seçimi...18 3.2. Biyokimyasal ölçümler...19 3.3. AAA nın USG ile değerlendirilmesi...19 3.4. Đstatistiksel analiz......19 3.5. Etik kurul onayı...20 4. BULGULAR...21 5. TARTIŞMA...28 6. ÖZET...33 7. SUMMARY...35 8. KAYNAKLAR...37 9. EK...46 Etik Kurul Onayı iv
KISALTMALAR VE SĐMGELER DĐZĐNĐ AAA ABD ACC ADMA AHA ARIC ASKH BT CRP DM DOPPS GFH Hb HDL HOPE HT KAH KB KBH K/DOQI KKY LDL MASS MRG NFK : Abdominal aort anevrizması : Amerika Birleşik Devletleri : American College of Cardiology : Asimetrik dimetil arjinin : American Heart Association : Atherosclerosis Risk in Communities : Aterosklerotik kalp hastalığı : Bilgisayarlı tomografi : C- Realtif protein : Diabetes mellitus : Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study : Glomerul fitrasyon hızı : Hemoglobin : High density lipoprotein : Heart Outcomes Prevention Evaluation Trial : Hipertansiyon : Koroner arter hastalığı : Kan basıncı : Kronik böbrek hastalığı : Kidney Disease Outcomes Quality Initiative : Konjestif kalp yetmezliği : Low density lipoprotein : Multicentre Aneurysm Screening Study : Manyetik rezonans görüntüleme : National Kidney Foundation v
NHANES : National Health and Nutrition Examination Survey NO RAA SDBH SSS SVH SVO TKD USPSTF VKĐ : Nitrik oksit : Renin-anjiyotensin-aldosteron : Son dönem böbrek hastalığı : Santral sinir sistemi : Sol ventrikül hipertrofisi : Serebrovasküler olay : Türk Kardiyoloji Derneği : United States Preventive Services Task Force : Vücut kitle indeksi vi
TABLOLAR DĐZĐNĐ Sayfa No: Tablo 4.1. Çalışmaya alınan hastaları demografik özellikleri...22 Tablo 4.2. Çalışma ve kontrol grubundan AAA sıklığı...23 Tablo 4.3. KBH evresine göre AAA sıklığı...23 Tablo 4.4. AAA olan ve olmayan hastaların tüm parametreler açısından karşılaştırılması...24 Tablo 4.5. AAA varlığının cinsiyet ile ilişkisi...25 Tablo 4.6. Tüm grupta çalışma parametreleri ile AAA arasındaki korelasyonlar...25 Tablo 4.7. Tüm grupta anevrizma varlığının bağımsız belirleyicileri (multipl lojistik regresyon analizi)...26 Tablo 4.8. Evre III-IV kronik böbrek hastalarında çalışma parametrleri ile AAA arasındaki korelasyonlar...26 Tablo 4.9. Evre III-IVkronik böbrek hastalarında anevrizma varlığının bağımsız belirleyicileri (multipl lojistik regresyon analizi)...27 vii
GRAFĐKLER VE ŞEKĐL DĐZĐNĐ Sayfa No: Grafik 2.1. AAA sıklığı ile yaş ve sigara kullanımı arasındaki ilişki...13 Şekil 2.1. Normal aorta, anevrizma ve rüptürün şematik gösterimi...17 viii
1.GĐRĐŞ ve AMAÇ Kronik böbrek hastalığı (KBH) tüm dünyada sık görülen bir hastalıktır ve prevalansı giderek artmaktadır. Renal replasman tedavileri, ilaç endüstrisindeki gelişmeler ve hasta rehabilitasyonunu artırmaya yönelik çabalara karşın kronik böbrek hastalarında morbidite ve mortalite oranları genel popülasyona göre daha yüksektir. Kronik böbrek hastalarında ölümlerin %50 den fazlasından kardiyovasküler hastalıklar sorumludur (1). Aynı yaş grubunda renal hastalığı olmayan bireylerle karşılaştırıldığında, kronik böbrek hastalarında kardiyak sebepli ölümler 20-30 kat daha fazladır (2). Kronik böbrek hastalığının erken evrelerinden itibaren kardiyovasküler hastalık (KVH) riski artmaya başlar (3, 4). Kronik böbrek hastalığı son döneme doğru ilerledikçe KVH sıklığı da artmaktadır (5). Kronik böbrek hastaları, kardiyovasküler hastalıkların gelişmesine yol açtığı bilinen klasik risk faktörlerinden (hipertansiyon, diyabet, sigara içiciliği, dislipidemi, ileri yaş) başka, geleneksel olmayan risk faktörleri olarak da tanımlanan, KBH ile ilişkili bir çok risk faktörüne (üremik toksin retansiyonu, anemi, kalsiyum ve fosfat metabolizması bozukluğu, proteinüri, inflemasyon artışı ve oksidatif stres, malnütrisyon ve hipoalbuminemi, endotelyal disfonksiyon) sahiptirler (6, 7). Kronik böbrek hastalığının ateroskleroz ve koroner arter hastalığı (KAH) için bağımsız bir risk faktörü olduğu kanısı da giderek artmaktadır (8). Kronik böbrek hastalarında KAH ve kalp yetmezliği ile ilişkili çok sayıda çalışma olmasına karşın periferik arter hastalığı yeterince incelenmemiştir. Literatürde kronik böbrek hastalarında abdominal aort anevrizması (AAA) sıklığı hakkında veri yoktur. ACC/AHA Practice Guideline, periferik arter hastalıklarını; alt ekstremite periferik arter hastalığı, renal arter hastalığı, mezenterik arter hastalığı ve arteriyel anevrizmalar başlıkları altında toplamıştır (9). Anevrizma, geri dönüşümsüz olarak bir arterin normal çapından %50 daha fazla genişlemesi olarak tanımlanabilir (10). Arteriyel anevrizmalar içinde en sık rastlanan anevrizma abdominal aort 1
anevrizmasıdır (AAA) (10). AAA sıklığı çalışılan popülasyona göre değişmekte olup sıklık yaşla birlikte artmaktadır (11). Görüntüleme çalışmaları 60 yaş üstü insanlarda AAA prevalansının %4-8 arasında olduğunu göstermektedir (12). AAA oluşumu için en önemli etken ateroskleroza bağlı olduğu düşünülen kronik mediyal dejenerasyondur (13). AAA için bilinen risk faktörleri; ileri yaş, erkek cinsiyet, ailede AAA öyküsü, vücudun başka bir bölgesindeki arteriyel anevrizmalar (özellikle femoral ve popliteal), sigara kullanımı, KAH ve hipertansiyondur (14). Anevrizmanın klinik önemi başta rüptür olmak üzere çeşitli komplikasyonlara neden olmasıdır. AAA rüptürü en korkulan ve en tehlikeli AAA komplikasyonudur. AAA olan hastaların büyük bir kısmı asemptomatiktir ve AAA çoğu kez tesadüfen saptanır. Abdominal aort anevrizmasına yaklaşım; anevrizmayı tespit etme, rüptürü engelleme ve rüptür olma olasılığı olan anevrizmaları tedavi etmeye yöneliktir. AAA tanısı fizik muayene, ultrasonografi (USG), BT, MRI veya manyetik rezonans anjiyografi ile doğru bir şekilde konulabilir. AAA olgularında erken tanı konularak gerekli girişim yapılmaz ise hastaların 1/3 ünde anevrizma rüptürü gelişmektedir (15). Anevrizma rüptürünün global mortalitesi %50-95 düzeyinde olup elektif cerrahi mortalitesi %1,5-5 kadar düşüktür (16). Bu nedenle AAA taramalarının değerlendirilmesine yönelik çalışmalar giderek artmaktadır. AAA yı saptamada USG nin sensitivitesi %95-100, spesifitesi yaklaşık %100 dür (17). Yüksek sesitivite, spesifite, güvenilirlik ve düşük maliyet nedeni ile büyük randomize çalışmalarda USG tercih edilen tarama yöntemidir. USG, AAA nın takibi için de uygun bir yöntemdir. Yapılan çalışmalar USG ile yapılan popülasyon taramalarının rüptüre bağlı mortaliteyi %40 lara ulaşan oranlarda azaltabileceğini ve özel popülasyonlardaki taramanın yararını ortaya koymuşlardır (12, 15). Günümüzde sigara içme öyküsü olan 65-75 arasındaki erkeklerde AAA taraması önerilmektedir (17). Kronik böbrek hastalığı bulunanlarda AAA sıklığına ilişkin veri yoktur. Biz bu çalışmada, kronik böbrek hastalarının sahip olduğu risk faktörlerinin AAA etyopatogenezinde de rol aldıkları hipotezine dayanarak, USG yöntemi ile 55 yaş ve üstü evre III-IV kronik böbrek hastalarında AAA sıklığını saptamayı amaçladık. 2
2. GENEL BĐLGĐLER 2.1. Kronik Böbrek Hastalığı KBH, dünya çapında bir halk sağlığı problemidir (18). KBH prevalansının %11 civarında olduğu tahmin edilmekte ve KBH insidansı ile prevalansı giderek artmaktadır. NKF-K/DOQI çalışma grubu kronik böbrek hastalığını, glomerüler filtrasyon hızında (GFH) azalma olsun veya olmasın, en az 3 aydır devam eden yapısal veya fonksiyonel böbrek hasarı ya da böbrek hasarı göstergesi olsun veya olmasın, en az 3 aydır GFH nın <60 ml/dk/1.73 m2 ölçülmesi olarak tanımlar (18). 1999-2004 yılları arasında yapılan NHANES III çalışmasında, KBH evreleri ve ABD deki prevalansları belirlenmiştir (19); Normal GFH (>90 ml/dk/1.73 m2) ve yapısal böbrek bozukluğu veya devam eden albuminüri evre I KBH olarak tanımlanır ve prevalansı %1.8 dir. GFH 60-89 ml/dk/1.73 m2 olan ve yapısal böbrek bozukluğu veya devam eden albuminüri evre II KBH olarak tanımlanır ve prevalansı %3.2 dir. GFH 30-59 ml/dk/1.73 m2 olan hastalar evre III KBH olarak tanımlanır ve prevalansı %7.7 dir. GFH 15-29 ml/dk/1.73 m2 olan hastalar evre IV KBH olarak tanımlanır ve prevalansı %0.35 dir. GFH <15 ml/dk/1.73 m2 olan hastalar evre V KBH veya son dönem böbrek hastalığı (SDBH) olarak tanımlanır ve prevalansı %2.4 dür. NHANES III verilerine dayanarak, NKF-K/DOQI KBH Guidelines çalışma grubu, GFH nı hesaplarken, MDRD çalışmasından elde edilen, yaş, cinsiyet, ırk ve serum kreatinin seviyesini içeren formülü kullanır (20). 3
KBH tedavisi renal fonsiyon bozukluğunun sebeplerinin saptanmasını ve geri döndürülebilir sebeplerin ortadan kaldırılmasını, renal fonksiyon bozukluğunun ilerlemesinin durdurulmasını veya yavaşlatılmasını, renal fonksiyon bozukluğuna bağlı komplikasyonları saptamayı ve tedavi etmeyi, renal replasman tedavisi gereksinimi olanları belirleyerek bu tedaviye hazırlamayı amaçlar. 2.2. Kronik Böbrek Hastalığı ve Kardiyovasküler Sistem Genel popülasyonda olduğu gibi, kronik böbrek hastalarında da en önemli ölüm sebebi kardiyovasküler hastalıklardır ve total mortalitenin %40 ını oluşturur (2). Genel popülasyonla kıyaslandığında kronik böbrek hastalarında yaşam beklentisi belirgin azalmıştır. Yapılan çalışmaklarda son dönem böbrek yetmezliği hastalarında total ve kardiyovasküler mortalite 20-30 kat artmş bulunmuştur (2). SDBY hastalarında fetal olmayan kardiyovasküler hastalıklar da genel popülasyona kıyasla 10-30 kat daha fazladır (21). Kardiyovasküler hastalıklar iskemik ve iskemik olmayan hastalıklar olarak ayrılabilir. Đskemik kardiyovasküler hastalıklar; koroner arter hastalığı (KAH), iskemik kardiyomiyopati, inme, periferal vasküler hastalıklar, iskemik nefropati ve renovasküler hastalıkları kapsar. Kardiyovasküler hastalıklara bağlı ölümlerin yaklaşık yarısı koroner arter hastalığına bağlıdır. Ani ölüm (kardiyak arrest) de sıklıkla iskemik vasküler hastalıklar sonucu olur. Đskemik vasküler hastalıklar genellikle ateroskleroz sonucu meydana gelir (22). Koroner kalp hastalığı gelişimi için kronik böbrek hastalığının tek başına bağımsız bir risk faktörü olduğu yönündeki değerlendirmeler giderek artmaktadır (8). Ayrıca kronik böbrek hastalığının KVH prognozu üzerine olumsuz etkisi vardır. Kronik böbrek hastalarında akut koroner sendrom sıklığı ve perkütan girişim sonrası mortalite oranı daha yüksektir (22). KBH süresince kardiyovasküler hastalıklar önemli mortalite ve morbiditeye neden olur. Kronik böbrek hastalarında kardiyovasküler hastalığa bağlı ölüm riski renal replasman tedavisi gerektirme riskinden daha fazladır. Kronik böbrek hastalığının evresi arttıkça mortalite oranı da 4
artmaktadır. GFH 90 ml/dk/1.73 m2 nin altında olan yaklaşık 30000 hastanın dahil edildiği bir çalışmada hastalar 5 yıl süreyle izlenmiş ve evre 2, 3, 4 hastalarda renal replasman gereksinimi sırasıyla %1.1, %1,3, %19,9, mortalite oranı ise sırasıyla %19.5, %24.3 ve %45.7 bulunmuştur. Ölen hastalarda KAH, kalp yetmezliği, diyabet (DM) ve anemi insidansı daha yüksek bulunmuştur (23). ABD de yapılan Medicare program çalışmasına 1 milyonun üzerinde kişi dahil edilmiş, katılımcıların %2.2 sinde yalnız KBH ve %1.6 sında KBH ve DM saptanmış ve hastalar 2 yıl süreyle takip edilmiştir. Yalnız KBH olan grupta renal replasman ihtiyacı %1.6, aterosklerotik kalp hastalığı %35.7, kalp yetmezliği %30.7, ölüm oranı %17.7 iken KBH ve DM olan grupta renal replasman ihtiyacı %3.4, aterosklerotik kalp hastalığı %49.1, kalp yetmezliği %52.3, ölüm oranı %17.9 bulunmuştur (24). 2.3. KBH da Kardiyovasküler Risk Faktörleri Erken KVH, kronik böbrek hastalığının sık bir komplikasyonudur. Kardiyovasküler hastalıklar için geleneksel risk faktörleri; hipertansiyon, diyabet, sigara içiciliği, dislipidemi, ileri yaş olup bu sayılan risk faktörleri kronik böbrek hastalarında da yüksek prevalansa sahiptir (6, 25). Kardiyovasküler risk faktörlerinin miktarı, böbrek fonksiyon bozukluğunun derecesi ile de bağlantılı görünmektedir (25). Geleneksel risk faktörleri bu hastalarda KVH prevalansındaki yüksekliğin sadece bir kısmını açıklayabilir. Ek olarak orta ve ciddi kronik böbrek hastalığına özgü, geleneksel olmayan risk faktörleri olarak da anılan, muhtemel risk faktörleri de vardır. Bunlar; üremik toksin retansiyonu, anemi, kalsiyum ve fosfat metabolizması bozukluğu, proteinüri, inflemasyon artışı ve oksidatif stres, malnütrisyon ve hipoalbuminemi, endotelyal disfonksiyon olarak sayılabilir (7). Bu risk faktörlerinin bazıları ve KVH risk artışı arasındaki bağlantı kesin değildir. Örneğin kronik böbrek hastalığındaki bozulmuş mineral metabolizması (Ca, P ve PTH) ve koroner arter kalsifikasyonu arasındaki ilişkiyi inceleyen çalışmalar koroner arter kalsifikasyonunun bu hastalarda arttığını göstermekle birlikte bağımsız bir risk faktörü olduğu yönünde çelişkili bilgiler vardır (26). Kronik böbrek hastaları ve son 5
dönem böbrek yetmezliği hastalarında artmış arteriyel stiffness da kardiyovasküler mortalite için muhtemel bir risk faktörü olarak kaydedilmektedir (27). Modification of Diet in Renal Disease çalışmasında, bilinen risk faktörleri düzeltildikten sonra, CRP seviyesindeki artışın kardiyovasküler ve tüm sebeplere bağlı mortalite riskinde artış ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (28). Bununla birlikte Diabetic Nephropathy çalışmasında benzer ilişki görülmemiştir (29). Hiperhomosisteneminin artmış kardiyovasküler risk ile ilişkili olduğu konusunda da çelişkiler vardır (30). Kronik böbrek hastalarında geleneksel ve yeni ( geleneksel olmayan ) risk faktörlerinin katkısı, glomerüler filtrasyon hızı <60 ml/dk/1.73 m2 olan 5808 yaşlı hastanın katıldığı toplum temelli bir çalışmada değerlendirilmiştir. Đstatistiksel olarak anlamlı olan kardiyovasküler mortalite göstergeleri diyabet, sistolik hipertansiyon, sigara içiciliği, düşük fiziksel aktivite, sol ventrikül hipertrofisi olarak saptanmıştır. CRP ve IL 6 seviyeleri de mortalite riskinde artış ile ilişkili olan yeni risk faktörleri olup katkıları geleneksel risk faktörlerinden az bulunmuştur (31). 2.3.1. Hipertansiyon Kronik böbrek hastalarında glomerüler filtrasyon hızı azaldıkça HT görülme sıklığı artar. SDBY hastalarında HT sıklığı %85-90 a ulaşmaktadır (32). Hastaların yaklaşık %80 inde kan basıncı yüksekliğinin başlıca sorumlusu volüm artışıdır. Kalan hastaların çoğunda artmış renin salınımı ve bunun sonucunda anjiyotensin II üretimi hipertansiyonun önemli belirleyicisi olarak görülür. Kan basıncı kontrolü ile böbrek fonksiyonlarındaki azalmanın yavaşlatılması, KVH gelişme riskinin ve mortalitenin azaltılması mümkündür. Kan basıncının 130/80 mmhg nın altında olacak şekilde kontrolü hedeflenmektedir. Levin ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada sistolik kan basıncı artışının kronik böbrek hastalarında sol ventrikül hipertrofisi gelişimi için bağımsız risk faktörü olduğu saptanmıştır (33). 6
2.3.2. Anemi Kronik böbrek hastalarında anemi KBH gelişim sürecinde başlar. Hemoglobin ve GFH arasında direkt bir korelasyon vardır. Böbrek hastalığı ilerledikçe anemi derinleşmekle birlikte hastalar arasında belirgin farklılıklar vardır. NHANES III verilerine göre bu ilişki GFH 90 ml/dk/1.73 m2 altında ortaya çıkmakta ve GFH 60 ml/dk/1.73 m2 nin altına indiğinde belirgin hale gelmektedir (25). Kronik böbrek hastalarında anemi gelişme mekanizmaları multifaktöriyel olmakla birlikte en önemli fakör eritropoetin sentezindeki azalmadır. Düşük Hb düzeyi artmış kardiyovasküler morbidite ve mortalite ile ilişkilidir. Anemi, SVH, iskemik kalp hastalığı ve KKY için bağımsız bir risk faktörüdür. Renal replasman tedavisi yapılmayan kronik böbrek hastalarında yapılan bir çalışmada, Hb düzeyinde 1 gr/dl düşüşün SVH riskinde %6 artışa neden olduğu gösterilmiştir (34). Anemiye bağlı göreceli doku iskemisi kardiyak iş yükünü artırır ve sol ventrikül hipertrofisine sebep olur. Ayrıca düşük Hb değerleri ve hipoksi, SSS ve sitokin salınımına neden olarak RAA sistemini aktive eder. Böylece sol ventrikül hipertrofisine direkt olarak da katkıda bulunur (35). 2.3.3. Lipid metabolizması bozukluğu Kronik böbrek hastalarında hiperlipidemi sıklığı, böbrek hastalığının tipi, renal fonksiyon düzeyi ve renal replasman tedavisinin şekline göre değişmekle birlikte genel popülasyondan daha yüksektir. GFH 50 ml/dk/1.73m2 nin altına indiğinde lipid metabolizmasında anormallikler ortaya çıkmaya başlar (36). Total veya LDL kolesterol yüksekliği, nefrotik sendrom, periton diyalizi hastaları ve renal transplant hastalarında en fazla iken (%70-100), KBH ve son dönem böbrek hastalarında hipertrigliseridemi ile birlikte düşük HDL düzeyi en sık görülen lipid anormalliğidir (37). 7
2.3.4. Malnütrisyon ve hipoalbuminemi Protein-enerji malnütrisyonu kronik böbrek hastalarının büyük bir kısmını etkilerken kardiyovasküler ve genel mortalite için de önemli bir risk faktörüdür. Malnütrisyon, proteinüri, hipervolemi ve inflamasyon kronik böbrek hastalarında hipoalbuminemi nedenleridir. Renal replasman tedavisi uygulanan hastalarda hipoalbumineminin mortalite artışı ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (38). 2.3.5. Đnflamasyon ve oksidatif stres Reaktif oksijen radikalleri ve antioksidan mekanizmalar arasındaki dengesizlik oksidatif stres ile sonuçlanır. Bu durum antioksidan mekanizmalardaki (glutatyon, askorbat veya alfa tokoferol) yetersizlik ve/veya reaktif oksijen radikallerinin (peroksinitrit, hipoklorik asit veya süperoksit anyonlar) artmasından kaynaklanabilir. F2-izoprostanlar, son ürünlerin artmış glikozilasyonu, malonildialdehit ve okside LDL gibi oksidatif stres göstergeleri, ılımlı KBH ve SDBH da yüksek seviyede bulunur (39). Düşük dansiteli lipoproteinlerin (LDL) oksidatif modifikasyonunun aterosklerozisi başlatmada anahtar basamak olduğu düşünülmektedir (40). Birçok çalışma farklı oksidatif stres göstergeleri ile GFH arasındaki ters ilişkiyi ve hemodiyaliz tedavisi uygulananlarda tedavi süresi uzadıkça oksidatif stresin kademeli olarak arttığını göstermektedir (41). Oksidatif stres artışı, ılımlı KBH da bile raporlanan, NAD(P)H oksidaz aktivitesindeki artış sonucu reaktif oksijen radikalleri artışına bağlanmaktadır (42). Bu hastalarda antioksidan mekanizmalarda yetersizlik olup olmadığı hala tartışma konusudur. KBH da KVH ve oksidatif stres arasındaki nedensel ilişki henüz netlik kazanmamıştır. KBH ve CRP, IL-6, TNF-α, fibrinojen gibi çeşitli inflamasyon göstergeleri arasındaki ilişkiyi gösteren pek çok çalışma KBH nın düşük dereceli inflamatuvar bir süreç olduğunu desteklemektedir (39). CRP, IL-6 ve fibrinojenin KBH da kardiyovasküler sonuçların bağımsız göstergeleri olduğu kanıtlanmıştır (43). 8
KBH da yüksek inflamasyon prevalansına katkı sağlayan mekanizmalar tam olarak bilinmese de reaktif oksijen radikallerinin katkı sağladığı düşünülmektedir. 2.3.6. Kalsiyum ve fosfat metabolizması bozukluğu Renal fonksiyon bozukluğunun erken dönemlerinden itibaren ortaya çıkan kalsiyum-fosfor metabolizması değişiklikleri de kardiyovasküler sistemi olumsuz yönde etkiler (44). Fosfor atılımındaki yetersizliğe bağlı olarak meydana gelen hiperfosfatemi, sekonder hiperparatiroidi patogenezinde asıl rolü oynar. Serum kalsiyum ve fosfor düzeylerinin çarpımının yüksekliği ile birlikte hiperfosfatemi, diyaliz sırasında veya sonrasında plazma ve doku ph değişiklikleri ve sekonder hiperparatiroidi kronik böbrek hastalığında doku kalsifikasyonu oluşumunda en önemli risk faktörleridir (45). Kalsifikasyon, bazı antiasitlerin kullanımı, kalsiyum polisteren materyal veya yüzeylerden kalsiyum geçişi ve fosfor bağlayıcı ajan olarak kalsiyumun ilaç olarak verilmesi ile daha da artar. Kalsifikasyon koroner arterlerde olduğu gibi periferik arterlerde, miyokard dokusunda ve kalp kapaklarında da olabilir. 2.3.7. Endotelyal Disfonksiyon Endotelyal disfonksiyon, nitrik oksitin (NO) azalmış biyoyararlanımını yansıtır. Endotelyal disfonksiyon yapısal değişikliklerden önce olur ve aterosklerozisin klinik göstergesidir (46). Asimetrik dimetil arjinin (ADMA) KBH da artar. ADMA nın endotel bağımlı NO biyoyararlanımını inhibe ettiği, yüksek ADMA konsantrasyonlarının karotid intima mediya kalınlığını ve KBH da kardiyovasküler olay prevalansını artırdığı bilinmektedir (47). Ek olarak ADMA nın KBH progresyonu için bağımsız ve güçlü bir risk faktörü olduğunu gösteren çalışmalar da vardır (48). Plazma ADMA konsantrasyonunu azaltmayı amaçlayan farmakolojik tedavi (statinler, vitamin E, homosistein düşürücü tedavi gibi) çalışmaları çelişkili sonuçlara sahiptir. 9
2.4. KVH için tek başına bir risk faktörü olarak KBH Kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler olay riskinde artış ile ilişkilidir ve KVH risk eşdeğeri olarak sayılmaktadır. Renal fonksiyon bozukluğunun derecesi arttıkça KVH riski de artmaktadır. Kronik böbrek hastalığında renal fonksiyon kaybı ile kardiyovasküler risk artışı, proteinürideki artış ile kardiyovasküler risk artışı arasındaki ilişkiden daha güçlüdür (49). Aynı derecede renal fonksiyon kaybı olan tüm hastalar aynı KVH riskine sahip değildir. Gerçek kardiyovasküler riskin belirlenebilmesi için KBH varlığının değerlendirilmesine ek olarak diğer KVH risk faktörlerinin varlığı ve derecesinin de saptanması gerekir. ARIC, Cardiovascular Health, Framingham Heart ve Offspring çalışmalarının 22634 hastayı içeren verileri birleştirilerek analiz edilmiş ve KBH nın artmış KVH riski ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Evre III- IV KBH, MI, ölümcül koroner arter hastalığı, inme ve ölüm için bağımsız bir risk faktörü olarak değerlendirilmiştir (50). KBH ve kardiyovasküler olay riski arasındaki ilişki 1996-2000 yılları arasında 1 milyonun üzerinde katılımcı ile yapılan bir çalışmada değerlendirilmiştir. Çalışmaya diyaliz tedavisi uygulanmayan ve böbrek nakli yapılmamış olan hastalar dahil edilmiş ve glomerüler filtrasyon hızı MDRD formülü ile hesaplanmıştır. Hastaların %17.5 nin GFH <60ml/dk/1.73 m2 olup hastalar ortalama 2.8 yıl takip edilmiş ve 138000 kardiyovasküler olay yaşanmıştır. GFH >60 ml/dk/1.73 m2 olanlarla kıyaslandığında herhangi bir kardiyovasküler olay geçirme riski GFH 45-59 arasında olanlarda 1.4, 30-44 arasında olanlarda 2.0, 15-29 arasında olanlarda 2.8 ve <15 ml/dk/1.73 m2 olanlarda 3.4 kat artmış bulunmuştur. Ek olarak proteinüri varlığı, artmış kardiyovasküler olay riski ile bağımsız olarak ilişkili bulunmuştur (51). HT, DM, SVO öyküsü gibi KVH risk faktörlerine sahip hastalarla yapılan pek çok çalışmanın sekonder analizlerinde çeşitli derecelerde renal disfonksiyon varlığı veya gelişiminin KVH ile bağımsız bir ilişkisi olduğu gösterilmiştir. Bu etkinin potansiyel önemi HOPE çalışması ile açıklanmıştır. Çeşitli derecelerde böbrek fonksiyon bozukluğu olan (kreatinin değeri 1.4-2.3 mg/dl arası) 1400 10
hastanın KVH veya ölüm açısından, kreatinin değerleri normal olan gruptan 40 kat daha fazla riske sahip olduğu saptanmıştır (52). Kronik böbrek hastalığının kötü kardiyovasküler prognozla ilişkili olduğuna dair kanıtlar, kronik böbrek hastalığının NKF ve ACC/AHA tarafından KVH için bir risk eşdeğeri olarak kabul edilmesini sağlamıştır (21, 53). 2.5. Abdominal Aort Anevrizması AAA, arteriyel anevrizmalar içinde en sık rastlanılan anevrizma olup ABD de yılda yaklaşık 15000 ölüm AAA na atfedilmektedir (54). AAA sıklığı çalışılan popülasyona göre değişmektedir. 2.5.1. Tanım Bir arterin fokal dilatasyonu anevrizma olarak adlandırılır. Abdominal aort arteriyal anevrizmaların en sık görüldüğü bölgedir (10). Abdominal arot anevrizması sıklıkla renal arter ve inferior mezenterik arter arasındaki segmentte olur (10). Renal arter düzeyinde ölçülen aort çapının normal aort çapından %50 ve daha fazla ölçülmesi AAA olarak tanımlanır (9). Abdominal aort çapı bireylerin çoğunda yaklaşık 2 cm dir (aralık 1.4-3 cm). 65-83 yaş arası erkeklerin %95 inde anevrizmatik olmayan infrarenal aort çapı 2.7 cm dir (55). Genel olarak abdominal aort çapı 3 cm ve üzerinde çıkınca AAA olarak değerlendirilir (9). Aort genişliği damar eksenine dik planda da hesaplanabilir ancak pratikte ön-arka çap ölçümü en basiti ve tekrarlanabilir olanıdır. Pek çok tarama çalışması AAA nı bu yolla tanımlar. Bazı kaynaklara göre AAA tanısı yaş veya vücut yüzey alanına göre ayarlanan formüller veya normal ve dilate aortik segmentler arasındaki oran hesaplanarak tanımlanmalıdır. Sağlıklı bireylerde abdominal aort ve dallarının çapının yaş ve vücut alanı ile arttığı ve abdominal aort çapının erkeklerde 11
kadınlardan daha geniş olduğuna dair pek çok bilgi vardır. Kadınların aort çapı erkeklerden belirgin ölçüde küçük olmasına karşın bu fark, küçük AAA tanımında kullanılan minimum 3 cm ölçüsünü etkilemek için yeterli değildir. Bu fark tamir gerektiren anevrizma konusundaki tavsiyeleri etkileyebilir (56). 2.5.2. Epidemiyoloji AAA prevalansı yaş, aile hikayesi, erkek cinsiyet ve sigara kullanımını içeren bazı demografik faktörler ile değişir. Đsviçre de yapılan bir çalışmada hastane ölümlerinden hemen sonra otopsi yapılmış, AAA nın aort çapı >3 cm- 50 yaş üzerinde arttığı gösterilmiştir. En yüksek prevalans 80-85 yaş arası erkeklerde %5.9 iken 90 yaş üzerindeki kadınlarda %4.5 bulunmuştur (57). Özellikle Kuzey Avrupa ve Đskandinav soyda olmak üzere beyaz ırkta, USG ile pek çok toplum taraması yapılmıştır. Bu araştırmalarda AAA kabul etmek üzere çeşitli eşik abdominal aort çapları kullanılmıştır. Bu durum AAA prevalansını tahmin konusunda uzlaşmayı zorlaştırmaktadır. Genel olarak, 2.9-4.9 cm çaplı AAA prevalansı 45-54 yaş arası erkeklerde %1.3, kadınlarda %0 ve 75-84 yaş arası erkeklerde %12.5 ve kadınlarda %5.2 dir (11). 2.5.3. Risk Faktörleri: Yaş: AAA prevalansı 60 yaş altında nadirken yaşla birlikte belirgin olarak artar (9, 11). Tarama çalışmaları 60 yaş üzerindeki bireylerin %4-9 unda AAA olduğunu göstermektedir (58). Bununla birlikte bu anevrizmaların çoğunda (%57-88) anevrizma çapı 3.5 cm ve altındadır. 55-64 yaş arası erkeklerde 4 cm üzerindeki anevrizma sıklığı %1 olup daha sonraki her dekatta prevalans %2-4 artar (11). Sigara: Anevrizma oluşumu için sigara içiciliği temel bir risk faktörüdür (59). Bu etkinin büyüklüğü 50-79 yaş arası 126000 den fazla bireyin katıldığı bir tarama çalışmasında gösterilmiştir (60). AAA ile ilşkili en güçlü risk faktörü sigara içme olup 4 cm ve üzerindeki anevrizmaların %75 inde tespit edilmiştir. Sigara 12
içiciliği ayrıca anevrizma büyüme hızını da artırır. Sonuç olarak sigarayı bırakma AAA medikal tedavisinin önemli bir bileşenidir. Grafik 2.1. AAA sıklığı ile yaş ve sigara kullanımı arasındaki ilişki (15) Cinsiyet ve ırk: AAA erkeklerde kadınlardan 4-5 kat daha sık gelişmektedir (58, 60). 55 yaş altındaki kadınlarda anevrizma nadirdir (58). Bununla birlikte prevalans çalışmaları sıklıkla kadın ve erkeklerde anevrizma için eşik aort çapını aynı değer olarak kabul eder. Bu nedenle kadınlarda AAA prevalansı olduğundan az bulunabilir. Cinsiyetler arasındaki fark vücut yüzey alanları arasındaki farka bağlanabilir. Irk da ayrıca AAA prevalansını etkiliyor görünmektedir. Populasyon temelli tarama çalışmalarında aterosklerozis için geleneksel risk faktörleri beyazlardan düşük olan Japonlarda AAA ile nadiren karşılaşılmaktadır (61). Toplumun %14 ü Asyalı olan ABD de 233 AAA vakası incelenmiş ve aralarında Asyalı olmadığı görülmüştür (62). Veterans Affairs çalışmasına göre AAA beyazlarda siyahlardan yaklaşık 2 kat daha sık oluşmaktadır (60). Aterosklerozis: AAA aterosklerozisli hastalarda daha sık görülmektedir (58, 60). AAA nın koroner arter hastalığında prevalansı %5, aterosklerozis obliteranslı hastalarda yaklaşık %10 dur (63). 13
Hipertansiyon: AAA gelişimi ile ilişkilidir fakat etkisi nispeten küçüktür. Aile hikayesi: AAA nedeni ile ameliyat edilen 238 hastanın birinci derece akrabası ve 281 kontrol ile yapılan bir çalışmada aile hikayesinin anevrizma riskini 4.3 kat artırdığı saptanmıştır. En yüksek risk 60 yaş üzerindeki erkek kardeşlere ait olup prevalansı %18 dir (64). 2.5.4. Etyoloji Sebebi tam olarak bilinmemekle beraber aortik ve periferal anevrizma, kompleks biyolojik mekanizmalara sahip aortik medial dejenerasyon göstergesi olarak tasvir edilmektedir. Geleneksel görüş pek çok anevrizmaya dejeneratif aterosklerotik hastalığın yol açtığı yönündedir. Özellikle aort anevrizmalarının %15-25 inde ailevi yatkınlık gösterilmesi genetik faktörlerin de etyolojide rol oynadığını düşündürmektedir (10). Etyolojide rol oynayan diğer faktörler ise enfeksiyon, enflamasyon, kistik mediyal nekroz, arterit, travma, diseksiyon, konjenital kollojen doku hastalıklarıdır (65). Aort anevrizması etyolojisi aterosklerotik hastalık ve onun risk faktörleri ile ilişkilidir. Aortik duvarın media tabakasını da içeren dış yarısına oksijen ve besin temininin vasa vasorum larca sağlandığı bilinmektedir. Bununla birlikte, insanlarda, infrarenal aortanın media tabakasında vasa vasorum yoktur. Bu nedenle medianın merkeze yakın parçası oksijen ve besinlerini aortik lümenden difüzyon yolu ile karşılamak zorundadır. Aterosklerozis intimada kalınlaşmaya ve media tabakasına besin difüzyonunda azalmaya neden olur. Böylece hipoksemi meydana gelir. Hipoksemi mediada iskemik lezyon gelişimine, en sonunda bu tabakada ve bu tabakanın elastik komponentlerinde dejenerasyona neden olur. Bu dejenerasyon aort duvarını zayıflatır ve onu anevrizmaya yatkın yapar (66). 14
2.5.5. Klinik AAA sıklıkla asemptomatiktir ve tesadüfen saptanır. Nadiren hastalar karında veya belde (vertebranın anevrizma tarafından erozyonuna bağlı olarak) kronik ağrı, erken doyma, bulantı, üriner semptomlar ile başvurabilir. AAA rüptürü en çok korkulan komplikasyondur. Genişlemekte olan anevrizma ani, şiddetli bel, karın ve/veya kasıklarda ağrıya neden olur. Bazı hastalarda ise tek şikayet senkop olabilir. Bu durum çoğu kere anevrizma rüptürüne öncülük eder (10). Anevrizma oluştuktan sonra yılda 0.2-0.8 mm hızında genişler ve rüptürle sonuçlanabilir. Rüptür olan hastaların ancak yarısı hastaneye ulaşabilir ve bunların da yarısından çoğu hastanede ölürler. Bu nedenle AAA rüptüründe toplam mortalite oranı %85-95 dir (67). Anevrizmanın rüptür riski anevrizma boyutu ile ilişkilidir. 1966 da yapılan bir çalışmada geniş anevrizması olan hastalar (>6 cm) ile daha küçük anevrizması olanlar karşılaştırıldığında 5 yıllık izlemde survival oranları daha düşük (%6 ya karşılık %48) ve rüptür oranları daha yüksek (%43 e karşılık %20) bulunmştur (68). Anevrizma rüptür olasılığı başta anevrizma çapı, genişleme oranı ve cinsiyet gibi faktörlerden etkilenir. Anevrizma genişliği rüptür riski için en güçlü göstergedir. Anevrizma çapı >5.5 cm ise rüptür riski belirgin olarak artar (69). <5 cm abdominal aort anevrizmaları için rüptür olasılığı daha düşük olmakla birlikte vasküler cerrahların çoğu bu ölçümü elektif tamir için bir endikasyon kabul etmektedir (70). Sigara içme, kontrolsüz hipertansiyon, artmış duvar stresi de rüptür riskini artıran diğer faktörlerdir (69). Rüptür riskine ek olarak küçük AAA lı hastalarda bile kardiyovasküler hastalığa ve kardiyovasküler olay deneyimine sahip olma ihtimali daha yüksektir. 65 yaş üzerinde 4737 asemptomatik bireyin abdominal USG ile tarandığı prospektif bir çalışmada bireylerin %8.8 inde AAA bulunmuş, bunların %88 inde anevrizma çapının <3.5 cm olduğu görülmüştür (71). 4.5 yıllık izlem süresince anevrizmalı hastalarda, anevrizması olmayanlara kıyasla daha yüksek mortalite (rölatif risk 1.32), 15
özellikle de anevrizma çapı >3.5 cm olanlarda kardiyovasküler mortalite (RR 1.36) ve kardiyovasküler hastalık (RR 1.57) artmış bulunmuştur. AAA için yerleşmiş tedavi yaklaşımı anevrizmanın prostetik greft ile cerrahi replasmanıdır. Elektif cerrahi uygulanan vakalarda mortalite ve morbidite kabul edilebilir seviyelere düşmüştür (mortalite <%5). Buna karşılık anevrizma rüptürünün acil onarımında mortalite oranı >%50 olup hala çok yüksektir. 2.5.6. Tanı ve tarama Abdominal aort anevrizmasına yaklaşım; anevrizmayı tespit etme, rüptürü engelleme ve rüptür olma olasılığı olan anevrizmaları tedavi etmeye yöneliktir. AAA tanısı fizik muayene, USG, BT, MRI veya manyetik rezonans anjiyografi ile doğru bir şekilde konulabilir. AAA olgularında erken tanı konularak gerekli girişim yapılmaz ise hastaların 1/3 ünde anevrizma rüptürü gelişmektedir (15) Asemptomatik AAA fizik muayene ve görüntüleme teknikleri ile tespit edilebilmekle birlikte tek başına fizik muayene abdominal aort çapının değerlendirilmesi ve AAA tanısının konmasında güvenilir bir yöntem değildir. Abdominal USG yüksek sensitivite ve spesifiteye sahip, güvenli ve göreceli olarak daha düşük maliyetli olduğu için AAA tanı, tarama ve takibinde tercih edilir. Geniş randomize çalışmalarda da AAA taraması için abdominal USG kullanılmıştır. AAA taramasında USG nin sensitivitesi %95-100, spesifitesi ise yaklaşık %100 dür (17). AAA için, USG ile toplum temelli tarama çalışmalarının etkinliği geniş randomize çalışmalarla değerlendirilmiştir. Çok merkezli anevrizma tarama çalışması MASS, bu çalışmaların en iyilerindendir (12). 65-74 yaş arası 67800 erkek çalışmaya alınmış, bunların 33839 tanesi tarama koluna ayrılmıştır. Taranan grupta 1338 anevrizma (%4.9) (aort çapı 3 cm) tespit edilmiştir. Aort çapı 3-4.4 cm arası olanlar yıllık, 4.5-5.4 cm arası olanlar ise 3 ayda bir USG ile takip edilmiştir. Aort çapı 5.5 cm ve üzerinde olanlar, aort çapı yılda >1 cm artanlar, anevrizmaya bağlı semptomu olanlar cerrahiye yönlendirilmiştir. Taranan grupta 354 hasta, kontrol 16
grubunda ise 146 hasta ameliyat edilmiştir. 4 yıllık takipte, tarama yapılan grupta, anevrizma ilişkili (ameliyat ve rüptüre bağlı) 65 ölüm olurken kontrol grubunda 113 ölüm olmuştur. MASS çalışmasının, izlem süresi 7 yıl olan sonraki raporu taramanın faydasını göstermiştir (72). Tüm sebeplere bağlı mortalite (HR 0.96, %95 Cl 0.93-1.00) ve anevrizma ilişkili mortalitede (HR 0.53, %95 Cl 0.42-0.68) azalma gözlenmiştir. 65 yaş üzeri bireylerde AAA taramasının yapıldığı 4 randomize çalışma 2 metaanaliz ile değerlendirilmiş ve bu analizlerde benzer sonuçlara varılmıştır (15, 17). Erkeklerde AAA taraması, AAA ilişkili mortaliteyi anlamlı oranda azaltmaktadır (OR 0.57, %95 Cl 0.45-0.74). MASS çalışmasının 7 yıllık takibi dışındaki çalışmalarda, AAA taramasının, erkeklerde tüm sebeplere bağlı mortalitede anlamlı etkisi bulunmamıştır (OR 0.98, %95 Cl 0.95-1.02) (72). Tek bir çalışmada kadınlar taranmış, kadınlarda AAA prevelansının (%1.3), erkeklerden (%7.6) çok daha düşük olduğu görülmüş, AAA taramasının AAA ilişkili (OR 1.0, %95 Cl 0.14-7.07) veya tüm sebeplere bağlı mortalitede (OR 1.05, %95 Cl 0.92-1.19) anlamlı etkisi saptanmamıştır (73) Şekil 2.1. Normal aorta, anevrizma ve rüptürün şematik gösterimi 17
3. GEREÇ VE YÖNTEM 3.1. Hasta Seçimi Çalışmaya Mayıs 2009 ile Şubat 2010 tarihleri arasında, Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Đç Hastalıkları poliklinik ve kliniklerinde takip edilen 55 yaş ve üstü hastalar alındı. AAA riski yaş ile paralel arttığı için 55 yaş ve üstü hastalar çalışmaya dahil edildi. Genel durumu kötü, böbrek fonksiyonları stabil olmayan, aktif enfeksiyonu olduğu bilinen ve USG ile aort çapı net ölçülemeyen hastalar çalışma dışı bırakıldı. MDRD formülü ile hesaplanan GFH 15-59 ml/dk/1.73 m2 arasında olan kronik böbrek hastaları hasta grubunda, GFH 60 ml/dk/1.73 m2 ve üzerinde olanlar ise kontrol grubunda değerlendirildi. Katılımcılardan açlık kan şekeri 126 mg/dl ve/veya tokluk kan şekeri 200 mg/dl olanlar ile kan şekeri kontrolü için oral antidiyabetik ve/veya insülin kullananlar DM olarak kabul edildi. Sistolik kan basıncı 140 mmhg ve/veya diastolik kan basıncı 90 mmhg üzerinde olanlar veya antihipertansif tedavi alanlar HT hastası kabul edildi. Katılımcılar iskemik ve hemorajik SVO açısından sorgulandı. Koroner anjiografide koroner damarlarda darlık bulgusu saptanan, PTCA veya stent uygulananlar ile koroner bypass ameliyatı yapılmış olan hastalar aterosklerotik kalp hastası (ASKH) olarak tanımlandı. Sigara içme öyküsü olan hastalarda, günlük içilen sigara miktarı (paket cinsinden) ile sigara içme süresi (yıl cinsinden) çarpılarak sigara maruziyeti (paketyıl cinsinden) hesaplandı. VKĐ kilogram cinsinden vücut ağırlığı, metre cinsinden boyun karesine bölünerek elde edildi. Proteinüri derecesi spot idrarda protein/kreatinin oranı bakılarak belirlendi. AAA açısından aile öyküsü sorgulandı ancak katılımcıların büyük bir kısmından bu yönde bilgi edinilemediği için değerlendirmeye alınmadı. 18
3.2. Biyokimyasal Ölçümler Katılımcıların abdominal aort çapı ölçümü yapılmadan önce tam kan tetkiki (hemoglobin, hemotokrit), biyokimya (kreatinin, albumin, kalsiyum, inorganik fosfor, HDL kolesterol, LDL kolesterol ve trigliserid), CRP ve parathormon değerleri ile sabah alınan spot idrarda protein/kreatinin oranı kaydedildi. GFH, tahmini (egfh) olarak kreatin değeri, yaş, cinsiyet, ırk, bilgileri kullanılarak Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) formülünden hesaplandı. (MDRD formülü: GFH (ml/dak/m2) = 186 x kreatin 1.154 x yaş 0.203 0.742 (eğer kadınsa) x 1.210 (eğer siyahi ise). 3.3. AAA nın USG ile Değerlendirilmesi Abdomminal aortanın ultrasonografi ile taranmasında 3.5 mhz problu ultrasonografi cihazı kullanıldı (markası: Sony ProSeries). Ultrasonografi ile supin pozisyonunda B-mode gri skala ultrasonografik projeksiyon kullanılarak, aksiyal plan görüntüleme ile infrarenal aorta ve suprarenal aortanın transvers çap ve anteriorposterior çap ölçümleri yapıldı. Tüm ölçümler aynı kişi tarafından yapıldı. Tüm ölçümlerde sistolik kesitler değerlendirildi. Değerlendirilmede infrarenal aorta çapı 3.0 cm ve üzerinde olanlar anevrizma olarak kabul edildi. 3.4. Đstatistiksel Analiz Verilerin analizi Statistical Package for Social Science (SPSS) 15.0 paket programı kullanılarak değerlendirildi. Sayımla elde edilen veriler için bağımsız iki grup karşılaştırılmasında (çalışma-kontrol) ki- kare testi, ölçümle elde edilen veriler için Student T testi kullanıldı. Tanımlayıcı istatistik için yüzde/oran, ortalama standart sapma değerleri verildi. p<0.05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. 19
3.5. Etik Kurul Onayı Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu na sunulan çalışma için 29 Haziran 2009 tarih ve 154-4907 karar numarası ile onay alındı. Tüm hastalardan aydınlatılmış onam alındı. 20
4. BULGULAR Çalışmaya, Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Đç Hastalıkları Anabilim Dalı poliklinik ve kliniklerinde takip edilen 55 yaş ve üstü 310 hasta alındı. Genel durumu bozuk, böbrek fonksiyonları stabil olmayan, aktif enfeksiyonu olduğu bilinen ve USG ile aort çapı net ölçülemeyen hastalar çalışma dışı bırakıldı. Bu hastalardan GFH 15-59 ml/dk/1.73 m2 arasında olan 200 hasta çalışma grubuna, GFH 60 ml/dk/1.73 m2 olan 110 hasta ise kontrol grubuna dahil edildi. Abdominal aort çapı 3 cm saptanan hastalar ayrıca değerlendirildi. Çalışma grubundaki hastaların 134 ü erkek (%67), 66 sı kadın (%33) olup yaşları 55-86 arasında değişiyordu (ortanca yaş 66). Kontrol grubunda ise 71 erkek (%64.5), 39 kadın (%35.5) olup yaşları 55-85 arasında değişiyordu (ortanca yaş 65) (Tablo 4.1). Yaş, cinsiyet, VKĐ dağılımı açısından iki grup arasında anlamlı fark yoktu. Đki grup arasında, albümin, CRP, LDL, TG değerleri arasında da anlamlı fark saptanmazken protein/kreatinin oranı, Hb, Hct, Ca, P, CaxP, PTH, HDL değerleri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark vardı. Hastalar ASKH, HT, DM, SVO varlığı açısından sorgulandığında iki grup arasında ASKH, DM, SVO varlığı açısından farklılık saptanmazken çalışma grubunda HT tanısı alan hasta sayısı anlamlı olarak daha fazlaydı. Çalışma grubunun %85.5 inde HT tanısı varken kontrol grubunun %60 ında HT tanısı mevcuttu (p=0.000). Sigara içicilik oranı ve içilen sigara miktarı iki grupta da benzerdi. Çalışma ve kontrol grubundaki hastalar abdominal aort çapı 3 cm olanlar ve <3 cm olanlar olarak ikiye ayrıldı. Abdominal aort çapı 3 cm olanlar anevrizma olarak değerlendirildi. Çalışma grubundaki hastaların 18 inde (%9) anevrizma saptanırken kontrol grubundaki hastaların 4 ünde (%3.6) anevrizma saptandı (Tablo 4.2). Çalışma grubunda AAA daha sık görülmekle birlikte fark istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0.078). Bununla birlikte iki grubun abdominal aort çapları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark vardı. Çalışma grubunda median abdominal aort çapı 21.8 mm iken (minimum 14 mm, maksimum 44 mm) kontrol grubunda 21
median abdominal aort çapı 21.0 mm (minimum14 mm, maksimum 46 mm) bulundu (p=0.04) (Tablo 4.1). Tablo 4.1. Çalışmaya alınan hastaları demografik özellikleri Parametre Hasta grubu Kontrol grubu p Yaş 66 (55-86) 65 (55-85) 0.185 VKĐ 26.45 (16.98-45.91) 27.68 (20.28-36.79) 0.064 Kreatinin (mg/dl) 1.7 (0.8-6.7) 0.84 (0.5-1.2) 0.000 Kreatinin klirensi 40 (15-59) 85 (64-150) 0.000 Protein/kreatinin 0.39 (0.04-17) 0.11 (0.1-0.9) 0.000 Hb (g/dl) 12.30±2.04 14.10±1.60 0.000 Htc (%) 36.0 (21.0-66.0) 42.2 (30.0-54.0) 0.000 Albümin (g/dl) 4.2 (1.7-5.1) 4.2 (3.4-5.1) 0.189 Kalsiyum (Ca) (mg/dl) 9.1 (6.7-11.0) 9.3 (7.5-10.6) 0.044 Fosfor (P) (mg/dl) 3.6 (2.1-9.0) 3.3 (1.9-4.7) 0.000 CaxP 32.9 (17.8-77.0) 30.5 (17.6-43.8) 0.000 PTH 79.6 (18.0-508.0) 48.6 (12.5-148.0) 0.000 CRP (mg/l) 4.30 (0.22-135.00) 4.00 (0.30-46.40) 0.062 LDL (mg/dl) 101.5 (34.0-253.0) 111.5 (57.0-202.0) 0.095 HDL (mg/dl) 41 (22-91) 45 (11-78) 0.011 Trigliserid (mg/dl) 135 (38-995) 131 (52-699) 0.387 ASKH (var/yok) 100/100 (%50/%50) 55/55 (%50/%50) 1.000 HT (var/yok) 167/33 (%83.5/%16.5) 66/44 (%60/%40) 0.000 HT süre (yıl) 8 (0-40) 1 (0-30) 0.000 DM (var/yok) 90/110 (%45/%55) 52/58 (%47.2/%52.8) 0.701 DM süre (yıl) 0 (0-43) 0 (0-30) 0.453 SVO (var/yok) 21/179 (%10.5-%89.5) 7/103 (%6.4-%93.6) 0.224 Sigara (var/yok) 96/104 (%48/%52) 46/64 (%41.8/%58.2) 0.296 Sigara (paketyıl) 0 (0-165) 0 (0-100) 0.464 AA çapı (mm) 21.8 (14.0-44.0) 21.0 (14.0-46.0) 0.004 22
Tablo 4.2. Çalışma ve kontrol grubunda AAA sıklığı Grup AAA var AAA yok Toplam Çalışma 18 (%9) 182 (%91) 200 (%100) Kontrol 4 (%3.6) 106 (%96.4) 110 (%100) Toplam 22 (%7.1) 288 (%92.9) 310 (%100) P=0.078 Çalışma grubundaki hastalar kronik böbrek hastalığı evresine göre değerlendirildiğinde; Evre IV kronik böbrek hastalarında AAA sıklığı, evre III kronik böbrek hastalarına göre anlamlı ölçüde fazla bulundu. Evre IV KBH olan 67 hastanın 10 unda (%14.9) AAA saptanırken evre III KBH olan 133 hastanın 8 inde (%6) AAA saptandı (p=0.038) (Tablo 4.3) Tablo 4.3. KBH evresine göre AAA sıklığı Grup AAA var AAA yok Toplam Evre IV KBH 10 (%14.9) 57 (%85.1) 67 (%100) Evre III KBH 8 (%6) 125 (%94) 133 (%100) Toplam 18 (%9) 182 (%91) 200 (%100) P=0.038 Tüm grupta AAA olan hastalar ile AAA olmayan hastalar çalışılan parametreler açısından karşılaştırıldığında; AAA olanlarda kreatinin klirensi, Hb, Hct, albümin değerleri anlamlı ölçüde düşük iken protein/kreatinin oranı, PTH ve CRP değerleri anlamlı ölçüde yüksek bulundu (Tablo 4.4). AAA olanlarda sigara içiciliği ve içilen sigara miktarı da anlamlı ölçüde yüksek bulundu (sırası ile p=0.029, p=0.021). 23
Tablo 4.4. AAA olan ve olmayan hastaların tüm parametreler açısından karşılaştırılması Parametre AA çapı 3 cm AA çapı <3 cm p Yaş 68 (55-81) 65 (55-86) 0.172 VKĐ 25.9 (17.6-45.9) 27.05 (16.98-43.86) 0.269 Kreatinin (mg/dl) 1.8 (1.0-4.2) 1.3 (0.5-6.7) 0.002 Kreatinin klirensi 32 (15-81) 51.5 (15-150) 0.002 Protein/kreatinin 0.57 (0.1-8.0) 0.17 (0.04-17.00) 0.031 Hb (g/dl) 11.7 (8.9-15.1) 13.0 (7.0-18.0) 0.014 Htc (%) 35 (26-47) 39 (21-66) 0.019 Albümin (g/dl) 3.9 (1.7-4.8) 4.2 (1.9-5.1) 0.026 Kalsiyum (Ca) (mg/dl) 9.0 (7.6-10.0) 9.2 (6.7-11.0) 0.086 Fosfor (P) (mg/dl) 3.5 (2.6-5.5) 3.4 (1.9-9.0) 0.406 CaxP 31.5 (22.8-49.9) 31.6 (17.6-77.0) 0.820 PTH 112.5 (34-508) 61.9 (12.5-487) 0.000 CRP (mg/l) 7.25 (0.75-80) 4.0 (0.22-135.0) 0.004 LDL (mg/dl) 97 (47-173) 109 (34-253) 0.103 HDL (mg/dl) 39 (22-91) 43 (11-90) 0.082 Trigliserid (mg/dl) 128 (70-523) 135 (38-995) 0.982 ASKH 11/22 (%50) 144/288 (%50) 1.000 HT 20/22 (%90.9) 213/288 (%74) 0.076 HT süre (yıl) 6 (0-30) 5 (0-40) 0.152 DM 9/22 (%40.9) 133/288 (%46.2) 0.632 DM süre (yıl) 0 (0-30) 0 (0-43) 0.898 SVO 4/22 (%18.2) 24/288 (%8.3) 0.120 Sigara içiciliği 15/22 (%68.1) 127/288 (%44.0) 0.029 Sigara (paketyıl) 35 (0-100) 0 (0-165) 0.021 AAA saptanan 22 hastanın 18 i erkek (%81.8) iken 4 ü kadındı (%18.2) (Tablo 4.5). 24
Tablo 4.5. AAA varlığının cinsiyet ile ilişkisi Kadın Erkek Toplam AAA var 4 (%18.2) 18 (%81.8) 22 (%100) AAA yok 101 (%35.1) 187 (%64.9) 288 (%100) Toplam 105 (%33.9) 205 (%66.1) 310 (%100) P=0.107 Tüm grupta çalışılan parametreler ile aort anevrizması arasındaki korelasyonlar değerlendirildiğinde, kreatinin klirensi, protein/kreatinin oranı, Hb, Hct, PTH, CRP, sigara içiciliği ve içilen sigara miktarı ile olan korelasyonlar anlamlı saptandı (Tablo 4.6). Fakat multipl lojistik regresyon analizi yapıldığında yalnızca PTH ve CRP anlamlı bulundu (Tablo 4.7) Tablo 4.6. Tüm grupta çalışma parametreleri ile AAA arasındaki korelasyonlar Parametre r değeri p değeri Yaş 0.077 0.175 Cinsiyet 0.092 0.107 VKĐ -0.031 0.585 Kreatinin (mg/dl) 0.149 0.009 Kreatinin klirensi -0.166 0.003 Protein/kreatinin 0.123 0.031 Hb (g/dl) -0.151 0.008 Htc (%) -0.145 0.011 Albümin (g/dl) -0.041 0.471 Kalsiyum (Ca) (mg/dl) -0.098 0.087 Fosfor (P) (mg/dl) 0.054 0.347 CaxP 0.026 0.645 PTH 0.209 0.000 CRP (mg/l) 0.174 0.002 LDL (mg/dl) -0.100 0.079 HDL (mg/dl) -0.064 0.263 Trigliserid (mg/dl) 0.018 0.752 ASKH 0.000 1.000 HT 0.101 0.077 HT süre (yıl) 0.071 0.211 DM -0.027 0.634 DM süre (yıl) 0.16 0.780 SVO 0.88 0.121 Sigara içiciliği 0.124 0.029 Sigara (paketyıl) 0.114 0.045 25
Tablo 4.7. Tüm grupta anevrizma varlığının bağımsız belirleyicileri (multipl lojistik regresyon analizi) OR %95 Cl P PTH 1.007 1.003-1.012 0.002 CRP 1.026 1.004-1.048 0.018 Çalışma grubunda çalışılan parametreler ile AAA arasındaki korelasyonlar değerlendirildiğinde, kreatinin klirensi, Hb, Hct, PTH, CRP ile olan korelasyonlar anlamlı saptandı (Tablo 4.8). Fakat multipl lojistik regresyon analizi yapıldığında yalnızca PTH ve CRP anlamlı bulundu (Tablo 4.9). Tablo 4.8. Evre III-IV kronik böbrek hastalarında çalışma parametrleri ile AAA arasındaki korelasyonlar Parametre r değeri p değeri Yaş 0.029 0.686 Cinsiyet 0.072 0.310 VKĐ -0.075 0.294 Kreatinin (mg/dl) 0.148 0.037 Kreatinin klirensi -0.160 0.024 Protein/kreatinin 0.108 0.127 Hb (g/dl) -0.176 0.013 Htc (%) -0.157 0.027 Albümin (g/dl) -0.081 0.253 Kalsiyum (Ca) (mg/dl) -0.078 0.273 Fosfor (P) (mg/dl) 0.074 0.297 CaxP 0.036 0.614 PTH 0.235 0.001 CRP (mg/l) 0.155 0.028 LDL (mg/dl) -0.072 0.309 HDL (mg/dl) -0.072 0.308 Trigliserid (mg/dl) 0.043 0.541 ASKH 0.000 1.000 HT 0.093 0.192 HT süre (yıl) 0.111 0.118 DM -0.039 0.587 DM süre (yıl) -0.025 0.721 SVO 0.120 0.090 Sigara içiciliği 0.118 0.098 Sigara (paketyıl) 0.118 0.096 26
Tablo 4.9. Evre III-IVkronik böbrek hastalarında anevrizma varlığının bağımsız belirleyicileri (multipl lojistik regresyon analizi) OR %95 Cl P PTH 1.007 1.003-1.012 0.002 CRP 1.026 1.004-1.048 0.018 27
5. TARTIŞMA Bu çalışma, kronik böbrek hastalarında AAA sıklığını değerlendiren ilk çalışmadır. Çalışmamızda evre III-IV KBH sahip, 55 yaş ve üstü 200 hastada, USG yöntemi kullanılarak, AAA sıklığı araştırılmıştır. Bu çalışma grubu, KBH olmayan, 55 yaş ve üstü 110 hastadan oluşan kontrol grubu ile AAA sıklığı açısından karşılaştırılmış ve anevrizma gelişimi üzerine etkili faktörler değerlendirilmiştir. Evre III-IV kronik böbrek hastalarında AAA sıklığı %9 iken GFH 60 ml/dk/1.73 m2 olan kontrol grubunda %3.6 bulunmuştur. Aradaki fark belirgin olmakla birlikte istatistiksel anlamlılık düzeyine ulaşamamıştır (p=0.07). Ayrıca kronik böbrek hastalarında abdominal aort çapı istatistiksel olarak anlamlı ölçüde daha geniş saptanmıştır. ABD de bir yılda yaklaşık 15000 ölüm aortik anevrizmaya bağlı olup bunların 9000 i AAA ile ilişkilidir (74). AAA olan hastaların büyük bir kısmı asemptomatik olup AAA sıklıkla tesadüfen saptanmaktadır. Tedavi edilmeyen AAA olgularının yaklaşık üçte biri rüptürle sonuçlanmaktadır. Anevrizma rüptürü olan hastaların büyük çoğunluğu hastaneye ulaşamadan hayatını kaybetmektedir. Acil olarak ameliyata alınan hastalarda da mortalite yüksek olup AAA rüptüründe toplam mortalite oranı %85-95 dir (67). USPSTF, AAA taramasının, 65-74 yaş arası erkeklerde, AAA ilişkili mortaliteyi %43 oranında azaltabileceğini göstermiştir (15). Son yıllarda, anevrizmayı rüptüre olmadan saptamak ve tedavi etmek amacıyla yapılan tarama çalışmaları artmaya başlamıştır. Tarama çalışmalarının maliyeti göz önüne alındığında taranması gereken popülasyonların belirlenmesi önem kazanmakatadır. USPSTF, hayatının herhangi bir döneminde sigara içmiş, 65-75 yaş arası erkeklerin AAA açısından, bir kereye mahsus olmak üzere, USG ile taranmasını önermektedir (17). Kronik böbrek hastalarında ölümlerinin %50 den fazlasından kardiyovasküler hastalıklar sorumludur (1). Aynı yaş grubunda renal hastalığı olmayan bireylerle karşılaştırıldığında, kronik böbrek hastalarında kardiyak sebepli ölümler 20-30 kat 28