ORAL KANSERLERİN ERKEN TANISINDA

T.C Ege Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesi Ağız, Diş ve Çene Hastalıkları Cerrahisi Anabilim Dalı ORAL KANSERLERİN ERKEN TANISINDA DİŞ HEKİMLİĞİNİN ROLÜ BİTİRME TEZİ Stj. Diş Hekimi Müge ERBAY Danışman Öğretim Üyesi: Prof. Dr. F. Bahar SEZER İZMİR-2015

ÖNSÖZ Tez çalışmalarım sırasında tüm yardımseverliğiyle fikirlerini ve desteğini esirgemeyen tez danışmanım Sayın Prof. Dr. F. Bahar Sezer e teşekkürlerimi sunarım. Hayatımın her alanında yanımda olup bana güç veren annem ve babama, canım ağabeyim Dr.İlke Erbay a, emekleriyle yolumu aydınlatan büyükbabam ve tüm öğretmenlerime; ayrıca hayatı benim için anlamlı kılan tüm dostlarıma ve Uğur Yılmaz Özturan a teşekkür ederim. İZMİR-2015 Stj.Diş Hekimi Müge ERBAY

İÇİNDEKİLER ÖNSÖZ BÖLÜM I GİRİŞ 1.Oral Kanserlerin Tanımı 2 1.1. Oral Kanserlerin Oluşma Mekanizması.3 1.2. Oral Kanserlerin Lokalizasyonu 5 1.3.Oral Premalign Lezyonlar...7 1.3.1.Lökoplaki 9 1.3.2.Eritroplaki...10 1.3.3. Liken Planus..10 1.3.4.Submukoz Fibrozis.12 1.4.Oral Kanserlerin Sınıflandırılması..12 1.4.1.Oral Skuamoz Hücreli Karsinoma.12 1.4.1.1.Lokalizasyonu.13 1.4.1.2.Klinik Belirtiler...14 1.4.1.3.Histopatolojisi.14

1.4.1.4.Oral Skuamoz Hücreli Karsinomanın Varyantları...15 1.4.1.4.1.Verrüköz Karsinoma 15 1.4.1.4.2.İğ Hücreli Karsinoma...15 1.4.1.4.3.Bazal Hücreli Karsinoma. 16 1.4.1.4.4.Adenoskuamoz karsinoma...16 1.4.1.4.5.Papiller Skuamoz Hücreli Karsinoma..16 1.4.1.4.6.Akantolitik Skuamoz Hücreki Karsinoma...16 1.4.1.4.7.Karsinoma cunniculatum..17 1.4.1.4.8.HPV Pozitif Orofaringeal Karsinoma..17 1.4.1.5.İmmunoprofil..17 1.4.1.6.Metastaz..18 1.4.1.7.Tedavi Seçenekleri..18 1.4.2. Dudak Kanseri...19 1.4.3. Dil Kanseri...20 1.4.4. Ağız Tabanı Kanseri.20 1.4.5. Yanak Mukozası Kanseri...21 1.4.6. Dişeti Kanseri...21 1.4.7.Damak Kanseri..22 1.4.8.Maksiller Sinüs Kanseri.22

1.5.Oral Kanserlerin Etiyolojisi...23 1.5.1.Sigara ve Alkol Tüketimi...23 1.5.2.Viral Enfeksiyonlar 24 1.5.3. Beslenme...25 1.5.4. Ağız Hijyeni..25 1.5.5.Onkogenezis...25 1.5.6.Onkogenler.26 1.5.7.Tümör Baskılayıcı Genler..27 1.5.8. Diğer Faktörler..27 1.5.8.1.Kronik aktinik maruziyeti...27 1.5.8.2.Plummer-Vinson sendromu...27 1.5.8.3. Fanconi anemisi (FA).27 1.5.8.4. Pozitif aile öyküsü..27 1.5.8.5.İmmünosüpresyon...28 BÖLÜM II 2. Oral Kanserlerin Erken Tanısında Hastaya Yaklaşım ve Diş Hekimliğinin Rolü 28 2.1.Hastaya Yaklaşım.28 2.1.1.Hastanın Hikayesi..28

2.1.2.Görsel Muayene(İnspeksiyon)...28 2.1.2.1.Ekstraoral Muayene. 29 2.1.2.2.İntraoral Muayene...29 2.1.2.3.Lezyonun Değerlendirilmesi...29 2.1.3.Oral kanserlerin erken tanısında kullanılan yöntemler..29 2.1.3.1.Vital Doku Boyama. 30 2.1.3.2.ViziLite....31 2.1.3.3.ViziLite Plus (ViziLite+TB)...32 2.1.3.4.Microlux DL...33 2.1.3.5.Orascoptic DK...33 2.1.3.6.VELscope...33 2.1.3.7.FISH Analizi...34 2.1.3.8.Tükrük Biomarkerları..34 2.1.3.9.Flow Sitometri.35 2.1.4.Diagnostik Biopsi...35 2.1.4.1. Oral Eksfoliyatif Sitoloji / OralCDx ve Biopsi..36 2.2.Oral Kanserlerin Erken Tanısında Diş Hekimliğinin Rolü...38 BÖLÜM III SONUÇ...38

BÖLÜM IV KAYNAKLAR..39 ÖZGEÇMİŞ...43

BÖLÜM I GİRİŞ Dünya çapında en sık görülen kanserler arasında yer alan oral kanserler oldukça yüksek morbidite ve mortalite oranına sahiptir. Oral kanserler pek çok ülkede, özellikle de gelişmekte olan ülkelerde yaşamı tehdit edici bir problemdir; ancak bu gerçek sıklıkla göz ardı edilmektedir. Oral kanserlerin erken tanısında 5 yıllık hayatta kalma oranı %90dır.Ancak çoğu oral kansere ileri evrelerde tanı konur ve bu durumda hayatta kalma oranı %20 civarına geriler. Bu tüm kanser olgularında görülen en kötü prognozdur ve oldukça trajik bir durumdur. Bu nedenle erken tanı ve oral kanserleri önlemek için yapılan çalışmalar önem kazanmaktadır. (21) Lokalizasyonları nedeniyle oral kanserlerin erken teşhisini yapabilecek en etkili grubu diş hekimleri oluşturmaktadır.2008 yılında Kanada da 3200 hastada oral ve faringeal kanser varlığı saptanmış ve yaklaşık olarak 2700 (%84) hastanın tanısının dental muayene sırasında konulduğu belirtilmiştir. (11) Bu nedenle yüksek risk grubundaki bir hastayı tanımak, premalign bir lezyonu fark ederek kanseröz bir lezyona tanı koymak diş hekiminin sorumluluğundadır.

1.Oral Kanserlerin Tanımı Oral kavite kanserleri mukoza, tükürük bezi veya ağzın diğer yumuşak ve sert dokularından köken alan çok çeşitli türde kanserleri kapsamaktadır ancak bunların %90 ından fazlasını, mukozanın çok katlı yassı epitelinden gelişen skuamöz hücreli karsinom oluşturmaktadır. (9) Genellikle 45 yaşın üzerinde görülen oral kanserin oluşma riski ilerleyen yaşla birlikte artar; bununla birlikte, son yıllarda skuamöz hücreli karsinomanın 40 yaşından daha genç hastalarda sıklıkla saptanmaya başladığı bildirilmiştir. Bu durumun da kanser oluşumunu etkileyen diğer karsinojen faktörlerin etkileri veya genetik predispozan faktörler nedeniyle meydana gelebileceği öne sürülmüştür. Gelişmiş ülkelerde oral kanser oranı, gelişmemiş ülkelerdekinden daha düşüktür ve bu durumun sağlık hizmetlerinin gelişmişlik düzeyiyle ilişkili olduğu düşünülmektedir. Bununla birlikte, sosyokültürel ve coğrafik alt yapı da risk faktörleri üzerinde etkili olduğundan, oral kanser olgularının dünya üzerindeki dağılımı da değişmektedir. (11) Ağız kanserleri cilt kanserlerinden sonra baş boyun bölgesinde gözlenen ikinci sıklıktaki kanser çeşidini oluştururlar.oral kanserler yaygın olarak görülüp bireysel,ailesel ve toplumsal alanlarda yıkıcı boyutlarda kayıplara yol açarlar.5 yıllık hayatta kalma oranı yaklaşık olarak %62 dir. (11) Erken tanıda bu oran anlamlı boyutlarda artar.alkol ve tütün kullanımı ya da bu ikisinin kombine kullanımı bilinen en önemli risk faktörlerinden biridir. Lezyonlar genellikle kırmızı ve beyaz yüzeyler(patch) şeklindedir.bir premalign lezyon morfolojik olarak normal doku görünümünden farklıdır.ancak bu lezyonlar genellikle ağrısızdır ve hastaların büyük bir bölümü lezyonların varlığından

habersizdir.lezyonların çoğu,özellikle yüksek risk grubu hastalarda, rutin muayene sırasında fark edilir. (21) Histopatolojik tanılarla belirlenen kategoriler: (1) İnvaziv kanserler Skuamoz hücreli karsinoma Adenokarsinoma Adenoskuamoz karsinoma Mukoepidermoid karsinoma Displazi İn situ karsinoma (hafif/ılımlı/şiddetli) Hiperkeratozis ve/veya epiteliyal hiperplazi Hiperkeratozis Hiperparakeratozis Hiperortokeratozis Epiteliyal Hiperplazi(akantozis) Diğer yumuşak doku patolojileri Mukosel Fibroma Papilloma Hemangioma Amalgam tatuaj Fibrolipoma Amiloidozis

Nörilemmoma Actinomyces granules Condyloma acuminata Liken planus Kistler Granüloma Periodontitis Mukositis Hiperplazi(epiteliyal hiperplazi hariç) Enflamasyon Sialadenitis Pleomorfik adenom Candida 1.1.Oral Kanserlerin Oluşum Mekanizması Normalde hücreler yalnızca gerektiğinde çoğalmak üzere, büyümeyi başlatıcı ve büyümeyi durdurucu mekanizmalarca denetlenir.insanlarda, normal doku hemostazının sağlanması için gerekli olay yani apoptozis, diğer bir deyişle, programlanmış hücre ölümüdür. Apoptozis, genetik olarak kodlanmış aktif bir olaydır ve bozulduğu durumlarda gelişimsel, enflamatuvar, dejeneratif veya neoplastik hastalıkların ortaya çıkması kolaylaşmaktadır.kanserin tanımı ise kısaca, hücre çoğalmasını düzenleyen mekanizmaların çeşitli etkenlerce bozulması sonucunda atipik hücrelerin anormal miktarlarda çoğalarak sağlıklı dokuların yerini alması ve organizmanın fonksiyon göremez hale gelmesidir. (10,22)

Bundan sonraki aşama ise, tümör hücrelerinin hareket yeteneklerinin artması ve buna bağlı olarak kanserin dokuya invazyonu ve metastazıdır. Malign değişimlere karşı kritik bir savunma oluşturan birtakım proteinler, apoptozis mekanizması içinde yer alırlar ve tümör baskılayıcı ajanlar olarak fonksiyon görürler.tümör baskılayıcı genlerin etkilerinin ortadan kaybolması ise, hücrenin ölmesini durdurur. DNA yapısı bozuk bir hücre söz konusu olduğunda hatalı hücrelerin üremesi engellenmez ve kanser oluşumunun ilk çekirdeği meydan gelir. Özellikle hızlı gelişen tümörlerde tümör baskılayıcı genlerin düzeyinin çok düşük olduğu veya mutasyona uğradıkları gösterilmiştir. Bir diğer aktif protein grubu ise onkojenlerdir ve hücre büyümesini uyararak görev yaparlar.onkojen genlerin en bilineni, ras genidir. Onkojenlerin kontrolsüz şekilde salınması apoptotik mekanizmayı bozarak hücrenin ömrünün uzamasına neden olur. Son grup ise DNA tamirini sağlayan proteinlerdir ve mutasyonları durumunda başka mutasyonlara neden olurlar. Ayrıca; anjiogeneze etki eden ve tümörün invaziv ve metastatik potansiyelini belirleyen, tütündeki karsinojen maddelerin metabolize edilmesini etkileyen, ya da virüslerin kanserojen etkilerine yardımcı olan genlerin ve moleküllerin varlığı da tartışılmaktadır. (10) 1.2.Oral Kanserlerin Lokalizasyonu Oral kanserlerin yaklaşık üçte birini ağız tabanı kanserleri oluşturmaktadır. Genellikle bu bölgedeki premalign lezyonlardan sonra gelişen ağız tabanı kanserleri, özellikle lingual frenulum ve sublingual bezin kanal ağızları etrafında yerleşir ve kenarları sert ve düzgün olmayan, ülser benzeri bir lezyon olarak gözlenir.ileri evrelerde dişetine ve dilin derinlerine doğru ilerleyebilir ve dil hareketlerinde

kısıtlama yaratabilirler. İlerlemiş olgularda submandibuler lenf düğümlerine, jugulodigastrik lenf düğümüne ve boyun lenf zincirinin üst ve alt düzeydeki dokularına metastaz yapabilirler.dil kanserleri ise özellikle dilin posterolateral ve ventral yüzeylerinde meydana gelir. Dorsumundaki kanserler ise tersiyer sifiliz veya atrofik liken planus gibi kronik lezyonlar sonrasında gözlenmektedir. Dil kökünü tutan skuamöz hücreli karsinoma ise farenjit benzeri yakınmalar, konuşma güçlüğü, disfaji, dil hareketlerinde kısıtlılık gibi klinik bulgular verebilir. (7,9) Yumuşak damak ve buranın alt arka bölgesinde bulunan komşu retromolar bölge, ağız kanserlerinin yaklaşık %15 inin gözlendiği bölgelerdir ve genellikle bir premalign lezyon sonrasında kanser gelişir. Lezyonların merkezi sert olmakla birlikte perifere doğru sertlik azalır ve daha az infiltratif özellik taşırlar. Bu bölgedeki skuamöz hücreli karsinomalar kötü diferansiye ve boyutlarının küçüklüğü ile orantısız biçimde derinlere yayılan lezyonlardır; hastalar farenjit benzeri yakınmalarla hekime başvurduklarında, lezyon çoktan bölgesel ve uzak lenf düğümlerine metastaz yapmış durumdadır. (13) Yapışık dişeti ve alveolar gingival mukoza ağız kanseri lezyonlarının yaklaşık %5'inin görüldüğü bölgelerdir ve lezyonlar daha çok posterior mandibuler bölümlerde ağrısız olarak oluşumlar şeklinde gözlenir. Gingival karsinomanın periodontal membran yoluyla alveol boşluğuna veya çenenin alveolar bölümüne geçmesinden sonra, mandibulanın medüller kısmı da olaya katılır ve dişlerde sallanma, ilk bulgu olarak görülebilir. Bukkal mukoza, ağız kanserlerinin yaklaşık %2'sinin lokaliza olduğu bölgelerdir. Posterior kısımda yer alan ağrısız küçük ülserler veya sert yapılar şeklinde görülen lezyonlar, genellikle bu bölgedeki premalign bir lezyondan

kaynaklanırlar ve rutin fonksiyonlarla travmaya uğrayarak ülserleşebilirler.ileri evrelerde trismus yaratarak çiğneme fonksiyonunu kısıtlayan bu lezyonlar, maksilla ve mandibulanın mukobukkal kıvrımlarına yayılarak ekzofitik bir görünüm alabilirler. Fark edilemeyen veya tedavide gecikilen lezyonların ciltte fistüller oluşturabildikleri de bildirilmiştir. (9,10,13) 1.3.Oral Premalign Lezyonlar Dünya Sağlık Örgütü (WHO) prekanseröz/premalign bir lezyon için kanser gelişme olasılığı normal özellikteki eş dokuya göre fazla olan morfolojik olarak değişmiş doku tanımını yapmıştır. Prekanseröz alanlar kanser gelişme riski anlamlı ölçüde artmış generalize alan olarak da tanımlanabilir. Başka bir tanıma göre premalign lezyonlar önceden var olan bir lezyondan bağımsız olarak ağız boşluğunun herhangi bir yerinde ortaya çıkabilir.lezyonlar için pre-kanser, prekanseröz, pre-malign ve prekürsör kavramları eş anlamlı olarak kullanılmaktadır. (20) Oral lökoplaki ve eritoplaki lezyonları bireysel kanser riskini arttırır; bu nedenle prekanseröz lezyonlar olarak değerlendirilir.oral lökoplaki varlığında kişilerde kanser gelişiminin insidansı çeşitli çalışmalarda %4-4-17.5 aralığında bulunmuştur. Oral beyaz lezyonların %5-15 i histolojik olarak displazi sınıfındadır ve %15-20 aralığında malign transformasyon gösterir.150 hastanın lökoplaki ve 37 hastanın eritroplaki lezyonu taşıdığı bir çalışmada; lezyonlar hafif,orta ve şiddetli epiteliyal displazi olarak sınıflandırılmış ve malign transformasyona önemli bir etkisi olmadığı görülmüştür. (23)

Orta sınıftaki bir displazi şiddetli forma dönüştüğünde ise mevcut kanser riski %36 oranında artar.lökoplaki varlığında görülen beyaz lezyonlar SCC oluşumu için potansiyel taşır ve bu durumda hastanın hayatta kalma süresi 5 yıldan fazla değildir. (23) Epiteliyal displazi; kanser oluşumunda en önemli predispozan faktör olmasına rağmen, lezyonun histolojik görüntüsü her zaman hastalığın prognozuyla ilgili bilgi vermez.şiddetli bir epiteliyal displazi bile yıllarca persiste kalabilir.bu nedenle hangi lezyonların malign transformasyon göstereceği belirsizlik taşımaktadır. (20) Potansiyel malign oral lezyonlar: (14) Malign potansiyel Lezyon Etiyolojik faktör Klinik görüntü Çok yüksek>%85 Eritroplaki Tütün/alkol Kırmızı plak Yüksek>%30 Yüksek>%30 Lökoplaki(nonhomojen) Kronik kandida (kandidal lökoplaki) Tütün/alkol Benekli kırmızıbeyaz plak Candida albicans Beyaz ya da kırmızı-beyaz plak Yüksek>%30 Submükoz fibrozis Areca nut Hareketsiz soluk mukoza Düşük<%5 Lökoplaki(homojen) İrritasyon/tütün/alkol Beyaz plak Düşük<%5 Liken planus İdiopatik Beyaz plak/erozyon

Oral kansere dönüşme riski taşıyan başlıca lezyonların lökoplaki, eritroplaki, submüköz fibrozis ve liken planus oldukları kabul edilmektedir. 1.3.1. Lökoplaki Oral mukozada en sık görülen premalign lezyondur. Klinik ya da patolojik olarak herhangi bir hastalığa ait olmayan oral mukozadaki beyaz-gri plaklarlardır. 50 yaşın üzerindeki bireylerde ve erkeklerde daha sık görülür. Sigara ve alkol kullanımı,tütün çiğneme gibi alışkanlıklar ile kötü ağız hijyeni gibi etkenler lökoplaki gelişiminde rol oynar.persiste lezyonlar tedavi edilmeli ve altta yatan etkenler mutlaka araştırılmalıdır. (9) Lökoplakinin bukkal,alveolar ve mandibular mukozada sık görüldüğü, dudak (%24), ağız tabanı (%42), ve dilde (%24) yerleşen lezyonlarda displastik ya da maligniteye dönüşümün daha sık olduğu bildirilmiştir. Yerleşim yerleri gibi klinik görünümleri de değişken olan lökoplakiler, normal mukoza üzerinde saydam, ince, gri lezyonlardan, gri/beyaz renkli, derimsi, sert, beyaz plaklara dek değişen formlarda gözlenirler. Lökoplaki; liken planus, diskoid lupus eritematozus, kandidazis, kıllı lökoplaki, lökodem, kronik ısırma, kimyasal yanık ve oral keratinizasyon gösteren pek çok genetik hastalık ile ayırıcı tanısı yapıldıktan sonra tedavi edilmelidir. Tedavisinde öncelikle oral hijyen düzeltilmeli, predispozan faktörler (özellikle tütün kullanımı) ortadan kaldırılmalıdır. Tedavi planlamasının yapılmasında lezyonun büyüklüğü ve yeri önemlidir. Epitelyal displazi varlığı ya da yokluğu mutlaka belirlenmiş olmalıdır.risk grubundaki orta yaşlı bireylerde anatomik yerleşim yeri, lokal

irritasyonların varlığını da göz önünde tutularak biyopsi kararı uygulanmalıdır. Küçük lezyonlar için cerrahi eksizyon uygun olan tedavidir. (9) 1.3.2.Eritroplaki WHO nun tanımına göre oral mukozada görülen ve klinik ve patolojik olarak başka hiçbir tanımlanabilir durumla karakterize edilemeyen ateş kırmızısı renkli, kadifemsi plaklardır.lökoplakiden daha nadir görülürler ancak malignite riski daha fazladır. Bazen lökoplaki ile beraber görülürler ve kanser riskini arttırırlar. Eritroplakilerin klinik görünümleri farklılıklar göstermektedir; genellikle düzgün, kadifemsi bir yüzeye sahip olmalarına rağmen, düzensiz, kırmızı bir zemin üzerinde serpiştirilmiş gibi duran sarı veya beyaz odaklara sahip lezyonlar da bildirilmiştir. Histopatolojik incelemelerde eritroplaki lezyonlarının %80-90 nın epitelial displazi, karsinoma in situ veya invaziv karsinom oldukları görülmüştür. Bunların büyük kısmı invaziv karsinom veya karsinoma in situ, az bir kısım ise epitelial displazidir. (9,16) Ayırıcı tanısında kandida, protez stomatiti, tüberkülosis (lupus vulgaris), histoplasmosis, mekanik irritasyon alanı ve çeşitli non-spesifik lezyonlar vardır. Tedavisinde öncelikle iritan faktörler elimine edildikten sonra lezyon 1-2 hafta süreyle takibe alınır.gerilemeyen lezyonlarda biyopsi yapılır, displazi veya erken karsinom gösteren olgularda ise lezyon cerrahi işlemle çıkarılır ve takip edilir. (16) 1.3.3.Oral Liken Planus

Prekanseröz bir mukokutanöz lezyondur.genellikle 40-70 yaşlar arasında ve daha çok kadınlarda (%60-65) rastlanmaktadır.tekrarlayan karsinojen uyarılarla kansere dönüşebilir. Oral liken planus lezyonlarını stres, gıdalar, dental işlemler, sistemik hastalıklar ve oral hijyen bozukluğu gibi faktörler tetikleyebilir. Ağız ve deriyi birlikte tutan olgularda ağız lezyonları deriden haftalar ve aylar önce ortaya çıkabilir. Derideki lezyonlar; en çok bilek ve ön kolların iç yüzleri, ense, karın alt tarafı, lumber bölge, erkeklerde genital bölge ve alt ekstremitede lokalize olurlar. (9,10,14) Hastalığın patogenezinde genetik ve çevresel faktörler, ilaçlar ve yaşam tarzı etkili olmaktadır. Hücresel immunite ile T lenfositlerin skuamoz epitelin bazal tabaka hücrelerinde harabiyete yol açması liken planus patogenezinde önemli rol oynamaktadır. Bu nedenle bazı çalışmacılar liken planusu otoimmun hastalıklar sınıfına dahil eder. Anksiyete ve depresyonun liken planus gelişimini etkileyen risk faktörleri olduğu ve genellikle sinirli, stresli insanlarda görülmesinin bu düşünceyi desteklediği belirtilmektedir. (14) Ağız mukozasının her yerinde görülmekle birlikte en tipik yerleşim alanı yanak mukozasıdır. Yanak mukozasını; dil, dudaklar, diş eti, ağız tabanı ve damak takip eder. Lezyonlar genellikle çift taraflı ve simetriktirler. Oral liken planus 7 temel klinik tip olarak sınıflanmıştır. Bunlar; retiküler, papüller, plak benzeri, eroziv, atrofik, ülseratif ve büllöz tiplerdir. Klinik olarak önemsiz beyaz papüller şeklinde başlayan mukozal lezyonlar retiküler, ülseratif veya plak formlarını oluşturur. Ülseratif formda malignite gelişim riski daha yüksektir. Papüllerden ışınsal olarak uzanan Wickham çizgileri karakteristiktir. Lezyonlar asemptomatik olmakla birlikte

hasta yanma hissinden şikayetçi olabilir. Lezyonlar birkaç ay içinde kendiliğinden kaybolabilir. (14) Lezyonların spesifik bir tedavisi yoktur. Topikal steroid uygulamaları en sık kullanılan yöntemdir. Asemptomatik olgularda sadece takip yapılabilir. Yüksek görülme sıklığı nedeniyle malign değişim habercisi olarak önemli bir yere sahiptir. 1.3.4.Submukoz Fibrozis Oral dokuda sarı-beyaz renk değişimidir, üst gastrointestinal kanalın submukozal tabakasını etkileyen bir kollagen bozukluğudur. En önemli sebebi özellikle Asya ülkelerinde yaygın olan tütün çiğneme alışkanlığıdır.klinik olarak retromolar bölge ve bukkal mukoza daha sık tutulmaktadır. Yemek sırasında ağızda yanma oluşması, ağız ve dil hareketlerinde kısıtlılık, trismus gelişmesi sık semptomlarıdır. Ağız açıklığının kısıtlanması, etkilenen alanlardaki fibröz bantlar nedeniyle oral mukozanın kalınlaşmasına bağlıdır.gelişmiş lezyonlarda klinik tablo beyaz, atrofik epitel şeklindedir. Tedavide amaç, risk faktörlerinin azaltılarak bu lezyonun oluşumun engellenmesidir. Oral submukozal fibrozis geliştiğinde ise tedavi medikal ya da cerrahidir. (9,10) 1.4.Oral Kanserlerin Sınıflandırılması 1.4.1.Skuamoz Hücreli Karsinoma

Malign tümörlerin yaklaşık olarak %3 ü oral kaviteden köken alır ve büyük bir bölümünü skuamoz hücreli karsinoma oluşturur. SCC, 500.000 kişilik yıllık insidansıyla dünyada görülen en yaygın 6. invaziv neoplazmdır ve WHO nun belirlediği en ölümcül 8 kanser arasında yer alır.hastalığın prognozu; lezyonun büyüklüğüne, infiltrasyon ve lokalizasyonuna, metastaz varlığı ya da yokluğu ile tümörün diferansiyasyon derecesine göre değişir. (20) Skuamoz hücreli karsinom,deri ve örtücü mukozaların dış dokusu olan çok katlı yassı epitelden köken alan kanserdir. Skuamoz hücreli karsinoma ağız kanserleri içinde en yaygın görülen türdür ve her 10 vakanın 9 unda bu kanser türüne rastlamak mümkündür. Yaygın olarak görülme aralığı 50 yaşın üzerindeki hastalar olsa da günümüzde 40 lı yaşlara inen bir insidanstan bahsedilmektedir.yoğun alkol ve tütün kullanımı nedeniyle erkeklerin etkilenme sıklığı kadınlara göre daha yüksektir. (21) Oral kanserlerin etiyolojisine bakıldığında ülkelerin gelişmişlik düzeylerinin azlığıyla kanser görülme sıklığı arasında bir ilişki olduğu görülür.bu durum skuamoz hücreli karsinoma için de geçerlidir.2014 yılında yapılan bir araştırmaya göre SCC nin Hindistan, Pakistan, Bangladeş ve Sri Lanka gibi az gelişmiş ya da gelişmekte olan ülkelerde en yaygın görülen kanser türü olduğu görülmüş; yine Hindistan da yapılan bir araştırmaya göre tütün çiğneme alışkanlığı olan kadın hastalarda skuamoz hücreli karsinoma yakalanma insidansı anlamlı derecede yüksek bulunmuştur. (20) 1.4.1.1.Lokalizasyonu

Oral skuamoz hücreli karsinomda en sık dilin dorsal ve lateral sınırları (% 40), ağız tabanı (%30),retromolar bölge, bukkal mukoza, maxilla ve mandibular dişeti etkilenir. Bu bölgeler, non-keratinize ve ince mukoza ile kaplı olduğundan karsinojenite eğilimine keratinize mukozadan daha yatkındır. (9,20) 1.4.1.2.Klinik Belirtiler Oral skuamoz epitel karsinoma lezyonları kırmızı renkli,beyaz renkli ya da kırmızı-beyaz renkli lezyonlardır. Oral skuamoz hücreli karsinom lezyonlarının alanı milimetreden santimetreye kadar değişebilir. Başlangıç lezyonları genellikle küçük ve semptomsuzdur. Klinik özellikler yetersiz olduğu için; tanıda biyopsi ve histopatolojik muayene önemlidir. Klinisyen, her zaman oral mukozayı dikkatli muayene etmelidir.bukkal mukozadaki karsinom uzun süredir geçmeyen sınırları düzensiz indure bir ülser ya da hastada tütün çiğneme alışkanlığı varsa o orijinde gelişmiş lokalize bir lezyonla kendini gösterebilir.lezyonun gelişmiş aşamalarında lezyonun olduğu tarafta şişlik ve kulağa yayılan bir ağrı şikayeti de görülebilir. (9,20) 1.4.1.3.Histopatolojisi Skuamoz hücreli karsinoma yüzey epitelindeki displastik değişimlerden köken alır ve histopatolojik olarak invaziv adalar ve kordlar ile inci formundaki keratinize alanlar şeklinde görülür.invazyon; membranın bozulmasına,dokuların ekstansiyonuna ve bağ dokusu reaksiyonuna yol açar.malignite işaretleri arasında anjiolenfatik ve prinöral invazyon vardır.

Tümör hücreleri genellikle hiperkromatik bir çekirdek ve bol miktarda eosinofilik sitoplazma içerir.lezyon içinde eş katmanlı, yuvarlak keratinize odaklar görülür.iyi diferansiye olmuş SCC,normal doku epiteliyle benzer görülebilir.ancak hücreler arası köprüler kolaylıkla fark edilir ve bu duruma keratinize odaklar da sıklıkla eşlik eder.nükleer ve sitotik pleomorfizm belirgin değildir ve nispeten az sayıda mitotik figürler vardır.orta derecede diferansiye SCC lezyonlarında ise daha az keratinize alanlar vardır ancak anormal mitotik aktiviteye bağlı tanı koymak kolaylaşır.kötü diferansiye SCC lezyonlarında ise olgunlaşmamış hücreler çok sayıdadır; tipik ve atipik mitoz baskındır ve keratinize alanlar minimaldir.lokal olarak çoğu oral SCC lezyonu destrüktiftir. (20) 14.1.4.Oral Skuamoz Hücreli Karsinomanın Varyantları 1.4.1.4.1.Verrüköz Karsinoma Oral SCC nin az görülen bir varyantıdır.genellikle 55 yaşından büyük erkek hastalarda görülür.kronik tütün kullanımı primer etiyolojik faktör olarak kabul edilir.iyi diferansiye olmuş lezyonlarda hiperplastik alanlar daha sık görülür.lezyonlar invaziv özelliklerine bağlı olarak doku marjinlerini iter ve lenfositik bağ dokusuna infiltre olur. (20) 1.4.1.4.2.İğ Hücreli Karsinoma Displastik yüzey epiteli içindeki invaziv iğ şekilli hücre elemanlarıyla karakterizedir.yaygın bir form değildir ancak ağız boşluğunda ve gırtlakta daha sık görülür. (20)

1.4.1.4.3.Bazal Hücreli Karsinoma SCC nin genellikle üst solunum yollarını tutan varyantıdır.iki mikroskobik komponent içerir.bunlardan birincisi iyi ya da orta derecede diferansiye olmuş SCC dir.ikinci ve daha derindeki komponent ise lobüler gland,kord ve adaları tutan invaziv basoloid epiteldir.sigara ve Human Papilloma Vırus(HPV) ile ilişkilendirilmektedir. (20) 1.4.1.4.4.Adenoskuamoz karsinoma Histopatolojisinde adenokarsinoma ve skuamoz hücreli karsinomanın kombine olarak görüldüğü, oldukça kötü prognozlu bir SCC varyantıdır.sıklıkla büyük bir skuamoz hücreli karsinoma komponenti olarak görülür. (20) 1.4.1.4.5.Papiller Skuamoz Hücreli Karsinoma Büyük bir skuamoz hücreli karsinoma lezyonunun komponenti olarak farinks ya da oral kavitede tanımlanır.tümör,baskın bir papiller büyüme paterni ile karakteristiktir. Bu papiller; fibrovasküler çekirdek,immatur bazaloid hücreler ve çok sayıda pleomorfik hücre içerir. (20) 1.4.1.4.6.Akantolitik Skuamoz Hücreki Karsinoma

Tümör hücrelerindeki akantolizisle karakterize, histopatolojik olarak nadir görülen bir SCC varyantıdır.çoğunlukla güneşe maruz kalan bölgelerde,oral bölgede ise en çok dudaklarda görülür. (20) 1.4.1.4.7.Karsinoma cunniculatum Oral SCC nin nadir görülen bir varyantıdır.deride ve ayakta görülen ve kemiğe invaze olan tümörle benzer yapıdadır.agresif bir form olmamakla beraber cilt ve lenf bezlerine metastazı görülebilir. (20) 1.4.1.4.8.Human Papilloma Virus(HPV) Pozitif Orofaringeal Karsinoma HPV16(+) orofaringeal kanser olarak da bilinir.orofaringeal karsinomanın bir subtipidir ve hastalar HPV16 pozitiftir. (20) 1.4.1.5.İmmunoprofil Skuamoz hücreli karsinomanın epitelial markerları sitokeratin olarak ifade edilir.sitokeratinin tanı paternleri; malign transformasyondaki değişikliğe,keratinizasyon derecesine ve metastaz ihtimaline göre değişir.low grade SCC, orta-yüksek moleküler ağırlığa sahip sitokeratinle ifade edilirken; high grade SCC ise düşük moleküler ağırlıklı sitokeratinlerle ifade edilir.high grade SCC, vimentin olarak da ifade edilebilir. (20)

1.4.1.6.Metastaz Oral skuamoz hücreli karsinoma lenfatik sisteme infiltre olur.sıklıkla submandibular lenf nodları ile yüzeyel ve derin servikal lenf nodlarına metastaz yapar.tümörden etkilenen ilk lenf nodu sentinel\nöbetçi olarak adlandırılır ve tümör yayılımı bu nod üzerinden lenfatik sisteme gerçekleşir..hematojen yayılım daha az olmakla beraber çoğunlukla akciğerleri etkiler. Tümörün lokal lenf nodlarına yayılımı prognozu kötü yönde etkiler.regional lenf nodlarına yayılım söz konusu ise akciğer ve karaciğer etkilenir.malignite kazanmış bir lenf nodülü klinik muayenede boyutları genişlemiş,sıkı kıvamda ve fiksedir. (20) 1.4.1.7.Tedavi Seçenekleri Malignite potansiyeli taşıyan oral lezyonlara sahip hastaların multidisipliner olarak değerlendirilmesi önerilmektedir.bu disiplinlere oral ve maksillofasiyal cerrahi,oral diagnoz ve oral patoloji dahildir. (21) Tedavi tüm boyutlarıyla değerlendirildiğinde bu disiplinlere radyasyon ve medikal onkoloji, protez ve psikiyatri de eklenmelidir. Bu yaklaşım kompleks vakalarda birden fazla uzman görüşü alınmasını sağlarken; klinik uygulamalarda tecrübe kazanılmasına ve bilimsel çalışmalardaki gelişmelere de yardımcı olur. (21) Oral kanser varlığında temel tedavi seçenekleri cerrahi ve radyolojidir; metastaz varlığında primer yaklaşım olmamakla beraber kemoterapi de uygulanır.evre 1 ve evre 2 kanserlerde genellikle cerrahi ve radyasyon tedavisi kombine olarak uygulanması yeterlidir.ancak bu karar; tümörün boyutları, lokasyonu,sınıflandırması incelenerek multidisipliner bir yaklaşımla uzman bir ekip tarafından alınır. (20)

Evre 3 ve evre 4 kanserlerde ise daha komplike bir tedavi yaklaşımı uygulanırken hastalığın prognozu da zayıflar.cerrahi ve radyasyon tedavisinin kombine uygulaması en iyi opsiyondur.metastaz varlığında servikal lenf nodları etkilenirse hayatta kalma oranı %50 oranında azalır.bu nedenle servikal lenf nodlarının tutulduğu evre 3 ve 4 kanserlerde genellikle boyun diseksiyonu yapılır.ancak son çalışmalar evre 1 ve 2 oral SCC varlığında da servikal tutulum görülebileceğini göstermiş; bu nedenle elektif boyun diseksiyonu yapılması da önerilmiştir. (20) 1.4.2. Dudak Kanseri Dudak kanseri ağız boşluğunda en sık görülen kanser çeşididir. Tüm baş boyun bölgesine yerleşen kanserlerin %12 si kadardır ve daha çok alt dudakta görülür. Nadir olarak ağız köşesinde ve üst dudakta da yerleşebilir. Daha çok 60 yaş üzeri hastalarda rastlanır ve erkeklerde kadınlara göre daha sık görülür. Etiyolojide en önemli faktör ultraviole radyasyondur.(uvr).bu nedenle uzun süre güneş ışığına maruz kalmak en önemli etiyolojik faktör olarak kabul edilir.(26) Dudak, koruyucu renkli tabakası olmadığı için güneş ışığına bağlı değişikliklere duyarlıdır. Diğer etiyolojik faktörler arasında ise tüm oral kanserlerde olduğu gibi tütün kullanımı ve alkol tüketimi gelir. Oral hijyen yetersizliği diğer bir etiyolojik faktördür. Dudak kanserlerinde pipo içimi etkiliyken diğer oral kavite bölgelerinde tütün ve tütüngillere benzer bitkilerin ağızda çiğnenmesi ( Hindistan da bettel-nut, Türkiye de Maraş otu gibi), reverse smoking olarak tanımlanan sigaranın yanan ucunun ağız içerisine alınması gibi alışkanlıkların etkileri de önemlidir.

1.4.3. Dil Kanseri Dil kanserlerinin büyük bir çoğunluğu dilin 1/3 orta kısım lateralinde yer alır. Bunun, karsinojenleri içeren tükürüğün bu bölgeden akışı ve buralarda birikimi ile ilgili olduğu ileri sürülmektedir. Artan görülme oranlarının içerisinde benzopren, nitrozaminler gibi kanserojen madde bulunan enfiye şeklinde tütünlerin kullanımı ile ilgili olabileceği ifade edilmektedir.dil kanseri erkeklerde kadınlara göre çok daha fazla görülür.hastalığa genellikle 50 yaşından büyük bireylerde rastlanır. Dil kanserinin en tipik bulgusu ağrısız bir kitle veya ülserdir. Lezyon sekonder olarak enfekte olduğu zaman ağrılı olur. Tümör kenarları hafif kalkık, yüzeysel, indure olmuş ülser şeklinde başlayabilir. Sonra bu oluşum mantar şeklini alabildiği gibi alt dokulara da invaze olabilir. Böylece dilin sertleşmesine ve hareketinin kısıtlanmasına neden olur. Tipik lezyonlar dilin yan kenarları ile altında şekillenir, bazen de dilin dorsumunda meydana gelir.dil kökünde görülen lezyonlar genellikle asemptomatiktir fakat daha yüksek malignite gösterirler.erken metastaz yaparlar ve tedavileri güçtür. Olayların % 70 inde servikal metastaz görülür. İlerleyen olgularda boğaz ağrısı ve yutma zorluğu görülebilir. Hastalığın prognozu şüphelidir. (10) 1.4.4. Ağız Tabanı Kanseri Ağız tabanı kanserleri 50 yaşından büyük bireylerde ve % 93 oranında erkeklerde görülür. Etiyolojisinde sigara, kötü ağız hijyeni, dental irritasyonlar, epitelyal displaziler ve lökoplakiler etkilidir.

Bu lezyonlar ağız tabanı orta hattının bir tarafında, çeşitli büyüklükte sert bir ülser halinde meydana gelirler. Ağrılı veya ağrısız olabilirler. Tümör daha çok ağız tabanının arka kısmında şekillenir. Tümörün lokalizasyonundan dolayı kolaylıkla dil mukozası ve mandibulaya yayılabilir. Derinlere doğru invaze olursa submandibuler ve submaksiller bezleri de etkileyebilir. Tümörün metastazı genellikle submaksiller lenf bezlerinde bulunur. Ağız tabanı kanserlerinin tedavisi çoğunlukla güçtür,küçük lezyonların operasyonundan sonra bile nüks gelişebilir. 1.4.5. Yanak Mukozası Kanseri Yanak mukozası kanseri lezyonları çoğunlukla ağrılı ve ülserlidir. Tümör serttir ve derinlere doğru infiltre olabileceği gibi, infiltre olmayıp dışa doğru büyüme gösterebilirler. Kadınlara oranla erkeklerde 10 kat daha fazladır ve çoğunlukla yaşlı bireylerde görülür. Oldukça yüksek oranda metastaz yaparlar. Metastaza daha çok submaksiller lenf düğümlerinde rastlanır. Hastalığın prognozu tümörün metastaz yapıp yapmadığına göre değişir.tedavisinde erken tanı varlığında cerrahi ve X ışını tedavisinin kombine uygulanması söz konusudur. 1.4.6. Dişeti Kanseri Ağzın malign tümörlerinin % 10-12 si gingivada şekillenir.büyük oranda yaşlı bireylerde görülür ve hastaların % 82 si erkektir. Dişeti kanserlerinin oluşumunda genel risk faktörlerine ek olarak diş taşlarının yaptığı devamlı irritasyon ile ve diş hekimleri tarafından yapılan taşkın dolgu, uygun olmayan kron ve köprülerin önemli rol oynadığı düşünülmektedir. (26)

Dişeti kanseri maksiller dişetinden çok mandibuler dişetlerinde görülür. Başlangıçta ya ülser şeklinde başlar veya dışa doğru kabarmış granüller ya da verrüköz tipte oluşum sergiler. Ağrılı veya ağrısız olabilir.tümörün serbest dişetinde bulunma sıklığı yapışık dişetinde bulunma sıklığından fazladır. Tümör periosteum ve kemiğe düzensiz infiltrasyon gösterebilir. Maksilladaki dişeti karsinomu maksiler sinüslere yayılabilir buradan da damak ve tonsillere ulaşabilir. Mandibuladaki dişeti kanserleri ise ağız tabanına, yanaklara ve kemiklere yayılım gösterebilir.metastaz varlığında servikal lenf nodlarında tutulum görülebilir.gingiva kanserlerinin tedavileri genellikle cerrahi yolla yapılır. (10) 1.4.7. Damak Kanseri Damakta görülen epidermoid karsinom lezyonlarına çok sık rastlanmaz.genellikle yumuşak damakta ve erkeklerde görülür. Orta hattın iki tarafında, sınırları belli olmayan, ülsere, ağrılı lezyonlardır. Lezyonlar çoğu zaman orta hattı geçmiş, lingual dişeti ve tonsillaya yayılmış durumdadır. Sert damakta şekillenen kanserler kemik dokusu ve burun boşluğuna invazyon gösterebilirler.vakalarda regional lenf düğümlerinde metastaz görülebilir. 1.4.8. Maksiller Sinüs Kanserleri Maksiller sinüs karsinomları, genellikle epidermoid tipte olsalar da bazen adeno-karsinom tipinde de olabilirler. Hastalık yaşlı erkeklerde daha sık görülür. İlk klinik belirtiler damak ve yüzün maksiler bölgesinin şişmesi, maksiller molar dişlerin uzaması ve sallanması, burun tıkanması veya burundan akıntı

gelmesidir. Tümör sinüsün tabanında şekillenirse ağız tabanında bozukluğa; sinüsün medial duvarında şekillenirse burun tıkanıklığına; sinüsün tavanında şekillenirse gözde yer değişikliğine; sinüsün yan duvarında olursa yanağın şişmesine neden olabilir.ülserasyon ağız boşluğunda ya da yanak derisinde meydana gelebilir. Tümör yayılımı görülmediği takdirde metastaz meydana gelmez. Metastaz meydana gelirse maksiller ve servikal lenf düğümlerinde görülür.tedavisinde cerrahi ve radyasyon tedavisi uygulanır ancak prognozu çok iyi değildir. 1.5.ORAL KANSERLERİN ETİYOLOJİSİ Karsinogenez klinik olarak yakınma oluşturan bir bulgu yaratana dek zaman içinde birtakım çevresel faktörlerin etkisi ile gelişir; bu nedenle insan kanserlerinin çok büyük bir kısmı ileri yaştaki ve belirli faktörlerin etkisi altındaki bireylerde daha sık görülmektedir. 1.5.1.Sigara ve Alkol Tüketimi Sigara içmek ve tütün çiğnemek oral skuamöz hücreli karsinoma gelişiminde iki önemli risk faktörüdür. Sigara içenlerde içmeyenlere oranla OSCC gelişme riskinin 5-9 arttığı gösterilmektedir. Kanser riskinin tüketilen sigara ve alkol miktarı ile doğru orantılı olduğu saptanmıştır. Tütünde elliden fazla karsinojen bulunmaktadır, bu karsinojenleri inaktive-aktive eden enzimleri kodlayan genlerdeki polimorfizmler oral kanser gelişme riskini etkiler. Etanolün direkt karsinojenik etkisi yoktur, karsinogenlere mukozal maruziyeti artıran bir solventtir. Hücre membranını direkt etkileyerek permeabiliteyi artırır. Ayrıca nütrisyonel ve immün eksikliklere yol açarak ve karaciğer fonksiyonlarını bozarak kanser gelişiminde rol oynamaktadır.

Tütündeki aromatik hidrokarbonlar ve nitrozaminler gibi güçlü kanserojenlerin yanı sıra, duman ve ısı da ağzın müköz membranlarını irrite ederek kanser riskini arttırır. Yılda tüketilen sigara sayısı, sigaranın filtreli ve filtresiz oluşu, içerdiği katran miktarı ve inhalasyon şekli ile kanser riski arasında bir ilişki olduğu saptanmıştır. Tütünü sigara olarak kullananların yanısıra, tütün çiğneme, betel yapraklarını çiğneme gibi alışkanlıkları olanlarda da oral kavite kanserleri sıklıkla görülmektedir. (26) Alkol kullananlarda larenksin dış kısmında yerleşen kanserlerin oranının iç kısmına yerleşenlerden daha fazla olmasının nedeni, bu bölgenin alkolle daha uzun süre temas etmesidir. Bu sonuç ayrıca alkolün topikal etkisinin de önemli olabileceğini göstermiştir. Nitekim uzun süre ve yoğun olarak alkollü ağız gargarası kullananlarda oral kanser riskinin arttığını gösteren çalışmalar, bu görüşü desteklemektedir. 1.5.2.Viral Enfeksiyonlar Human papilloma virus (HPV) ün; kadınlarda serviks kanseri gelişiminde rol oynadığı gibi, oral karsinogenezde de etkili olduğu çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir. (3) Serviks kanserinde rol oynayan HPV 16 ve 18 oral kanserlerin sırasıyla % 22 ve 14 ünde saptanır. Özellikle orofarinksin lingula ve palatin tonsillerden gelişen SHK etiyolojisinde HPV rol oynar. Kanada da yapılan bir çalışmada tonsil kökenli OSHK lerde %43 oranında viral DNA saptanmıştır. Onkojenik HPV genomu saptanan bireylerde dil kanseri gelişme riskinde %25 artış bildirilmiştir. Oral HPV infeksiyonu seksüel davranış ile ilişkilidir. HPV 16 seropozitifliği oral kanserlerde 2 kat fazladır ve HPV 16 enfeksiyonu oral kanser riskini 6 kat artırır.oral kavite kanserlerinde HPV

prevalansı %23 olarak bildirilmiştir.oral kanserlerin oluşumunda katkıları olduğu düşünülen diğer virüsler ise, Herpesvirüs grubu içerisinde yer alan Epstein-Barr ve Human Herpes Virusleri dir. (26) 1.5.3. Beslenme Etiyolojik faktörler arasında beslenmenin de çok önemli bir yerinin olduğu son epidemiyolojik çalışmalarla gösterilmiştir. Vitamin C içeren ve karotenden zengin olan narenciye ürünlerinin, diyette yer alan süt ve süt ürünlerinin, kalsiyum, vitamin D ve vitamin E nin oral/farengeal kanserlerle aralarında ters yönlü bir ilişki bulunmaktadır. 1.5.4. Ağız Hijyeni Ağız hijyeninin kanser riski üzerine yapılan araştırmalarda periodontal hastalıkları bulunan bireylerin risk faktörünün daha yüksek olduğu belirlenmiştir.aynı araştırmada kayıp diş sayısının neoplazik oluşumların riskini arttırdığı görülürken, restorasyon veya protez varlığının bu oluşumu etkilemediği izlenmektedir. Oral kanser hastalarının oral hijyenlerinin belirgin biçimde kötü olduğu gösterilmiştir. Ağız hijyeninin kötü olması, uyumsuz protezlerin ve hatalı dolgu kenarlarının yumuşak dokuda kronik travma oluşturması oral kavite kanser riskini arttıran faktörler arasında sayılmaktadır. Hastaların çoğunun dişlerini nadiren fırçaladıkları, diş hekimine hiç gitmedikleri ve fazla sayıda diş kaybettikleri gösterilmiştir. (26) 1.5.5. Onkogenezis

Onkogenezis normal sağlıklı bir hücrenin premalign potansiyele sahip hücre şekline dönüşmesidir. Hücrenin bağımsız çoğalabilme kabiliyeti ile karakterize olan bir dönüşümdür. Onkogenesizde bir dizi genetik ve epigenetik (gen değişikliği olmaksızın)değişiklikler yer alır.bu değişiklikler şunlardan oluşur; hücrenin sinyalini, büyümesini, hayatta kalmasını, hareket kabiliyetini, anjiogenesisini(kan damarlarının çoğalması) ve hücre döngüsü kontrolünü regüle eden moleküllerin salgılanması ve fonksiyonudur. Kanserin ötesinde temel ve basitleştirilmiş genetik mekanizma kavramı onkogenlerin aşırı salınımı ve TSG lerin inaktifleşmesidir. Hücre döngüsünün kontrolü özellikle hücrelerin çoğalmasını yöneten çeşitli onkogenlerin aşırı salınımı ve aktivitesi (amplifikasyon) nedeniyle bozulur.hücrelerin korunmasını sağlayan genler tümör baskılayıcı genlerdir(tsg). Bu genlerin en önemlilerinden biri büyümenin kontrolünde kontrol noktası görevi yapan P16 genidir. Diğer bir önemli TSG, malignant hücreleri apoptozis yoluyla imha eden P53 tür. Günümüzde mikroray teknolojisi araştırmacılara neredeyse bilinen tüm insan genomundan çok fazla miktarda bilgi üretebilme yeteneği kazandırmaktadır ve genlerdeki birçok değişikliğin onkogenesis de yer alabileceğini göstermektedir. (10,22) 1.5.6. Onkogenler Epidermal büyüme faktörü reseptörü(egfr) geni gibi onkogenlerin aşırı salgılanması, hücrelerin büyümelerini, hayatta kalmalarını ve yayılmalarını arttırabilir ve kanser gelişmesine yol açabilir. Tanımlanan onkogen aralığı çok geniştir ve hareket mekanizmaları oldukça karmaşıktır. (22)

1.5.7. Tümör Baskılayıcı Genler Tümör baskılayıcı genler;hücre döngüsünü, programlı hücre ölümünü(apoptozis), hücrenin yapışmasını ve DNA tamirini regüle ederek büyümenin kontrolünde görev yapan genlerdir. Bu genlerin faaliyetleri mutasyonlar ve hypermethylation gibi faktörler nedeniyle bozulabilir ve herhangi bir kanser türüne yol açabilirler. (22) 1.5.8. Diğer Faktörler 1.5.8.1.Kronik aktinik maruziyeti: Dudak kanseri riskini arttırdığı saptanmıştır. 1.5.8.2.Plummer-Vinson sendromu: Demir eksikliği anemisi, disfaji ve özefagial webden oluşan bu sendromda orofarinks ve özefagus kanseri olguları bildirilmiştir. 1.5.8.3. Fanconi anemisi (FA): Fanconi Anemisi % 90'in üzerinde aplastik anemi, % 10 civarında da lösemi veya solid tümörler ve multipl konjenital defektler ile birlikte olabilen otozomal resesif bir hastalıktır. Kromozomal instabilite, özellikle klinik tablonun çok fazla fikir vermediği olgularda iyi bir tanı kriteri olarak kullanılmaktadır. %14 FA lı hastada 40 yaşına geldiğinde baş boyun kanseri gelişir. 1.5.8.4. Pozitif aile öyküsü: Bir ya da daha fazla birinci derece akrabasında baş boyun kanseri görülen bireylerde baş boyun kanseri görülme riski 2-4 kat artmıştır,

bu risk artışı sigara ve alkol kullanımı gibi bilinen risk faktörleri olan bireylerde daha belirgindir. 1.5.5.İmmünosüpresyon: Renal transplant alıcılarında lökoplaki, saçlı lökoplaki, gingival hiperplazi, displazi ve dudak kanseri riski artmıştır. HIV pozitif hastalarda oral kanserin daha genç yaşta ve daha sık görüldüğü ve daha agresif seyrettiği gösterilmiştir. BÖLÜM II ORAL KANSERLERİN ERKEN TANISINDA HASTAYA YAKLAŞIM VE DİŞ HEKİMİNİN ROLÜ 2.1.Hastaya Yaklaşım 2.1.1.Hastanın Hikayesi Oral kanser muayenesinin ilk adımını hastanın hikayesinin detaylı olarak sorgulanması oluşturur.bu adım: Hastanın şimdiki medikal hastalıklarını,uygulanan tedavi basamaklarını ve de alerjilerini Alışkanlıklar ve yaşam şekillerini(özellikle oral kaviteyi ilgilendiren tütün,alkol,betel kullanımının sıklığı,süresi ve miktarını) Oral semptomlarını(ağrı ve rahatsızlık durumları) sorgular. (11) 2.1.2.Görsel Muayene(İnspeksiyon)

2.1.2.1.Ekstraoral Muayene Baş ve boyun bölgesinde yer alan asimetri,hassasiyet ve şişlik Submandibular,sublingual,servikal ve supraclavicular lenf nodlarının muayenesi(büyüklük,sayı,hassasiyet ve mobilite yönünden değerlendirilmesi) Dudak ve perioral dokulardaki anormalliklerin palpasyonla muayenesi (11) 2.1.2.2.İntraoral Muayene Oral kanser gelişme riskinin yüksek olduğu(dilin lateral ve ventral kısımları,ağız tabanı, yumuşak damak kompleksi) yumuşak doku bölgelerinin detaylı muayenesini içerir. (11) 2.1.2.3.Lezyonun Değerlendirilmesi İnspeksiyonla fark edilen her bir lezyon boyut,renk,dokuların durumu ve lezyon sınırları yönünden değerlendirilir.özellikle beyaz ya da kırmızı-beyaz renkli lezyonlar ile ülserli ya da indüre lezyonların varlığında detaylı inceleme yapılmalıdır. (11) 2.1.3.Oral Kanserlerin Erken Tanısında Kullanılan Yöntemler Toluidin mavisi (TB) ile vital boyama ViziLite (Zila Pharmaceuticals, Amerika) ViziLite Plus (ViziLite+TB) (Zila Pharmaceuticals,Amerika) Microlux DL (AdDent, Amerika), Orascoptic DK (Orascoptic, Kerr Company,Amerika) VELscope mukoza görüntüleme sistemleri(led Dental, Kanada) FISH Analizi

Tükrük Biomarkerları 2.1.3.1.Vital Doku Boyama (Toluidin Mavisi ile Boyama Yöntemi) Tolonyum klorit olarak da bilinen toluidin mavisi,nükleik asitleri boyayabilen bir vital doku boya maddesidir. (17) Toluidin mavisi; dokularda hızlı bölünen hücrelere (inflamatuar, rejeneratif ve neoplastik dokular gibi), oral premalign/malign lezyonlar ile ilişkili DNA da farklılaşma olan alanlara ya da her ikisine birden bağlanabilir.hücre çekirdeğindeki DNA ile hücre sitoplazmasındaki RNA, tolonyum kloriti sabitler.mitozun yoğun olduğu hücrelerde boya nükleik asitler tarafından tutulur ve koyu mavi renkte boyanmasına neden olur. Klinik muayenede gözden kaçabilecek erken dönem malign lezyonlarda mitoz hızı yüksek olduğundan, bu lezyonlar toluidin mavisiyle boyama yöntemi ile tespit edilebilir. Ayrıca, biyopsi alınacak alanların ve eksizyonu planlanan displazik epitel veya karsinomanın sınırlarının belirlenmesinde ya da ikincil tümörlerin araştırılmasında toluidin mavisiyle boyamaya başvurulmaktadır. Toluidin mavisi, rutin hastaların ve yüksek risk grubu hastaların geniş ölçekli taramalarında ağız çalkalama solüsyonu veya topikal ajan olarak uygulanır. Ağız çalkalama solüsyonu ile gargara yapıldığında ise oral kavitenin tamamı kaplandığı için başarılı olarak kullanılmaktadır.ağız çalkalama solüsyonu ile muayene protokolü aşağıdaki sıraya göre uygulanır: a. 20 saniye 30 ml % 1 lik asetik asit ile, b. 20 şer saniye iki kez su ile,

c. 5-10 ml % 1 lik toluidin mavisi solüsyonu ile, d. 1 dakika 30 ml % 1 lik asetik asit ile, e. Son olarak su ile ağız çalkalatılır. Daha sonra oral kavite muayene edilir, boyanmış alanların lokalizasyonu, boyutu ve boyanma yoğunluğu not edilir. Normal, sağlam mukoza boyayı absorbe etmez. Ancak dil sırtı, gingival oluklar, debrisle kaplı yüzeyler gibi alanlarda boya mekanik olarak tutunabilir. Bu alanları azaltıp hatalı pozitif değerini düşürmek için boyamadan sonra mutlaka asetik asit gargarası yapılmalıdır. Uygulanması basit, hızlı ve ucuz bir teknik olmasına rağmen, hatalı-pozitif oranının yüksek olması nedeniyle tolonyum klorit kullanımı zaman içinde popülerliğini yitirmiştir. Ancak dezavantajlarına rağmen, toluidin mavisi ile vital boyama yöntemi diş hekimleri tarafından kullanılan yardımcı bir yöntem olmaya devam etmektedir. (9,10,17) 2.1.3.2.ViziLite Kemiluminesans ışıkla belirleme sistemi olarak tanımlanan ViziLite sistemi (Zila Pharmaceuticals,Amerika) 2002 yılında, baş ve boyun muayenesinde erken kanser lezyonlarının görüntülenmesinin geliştirilmesi için Food and Drug Administration (FDA) tarafından onaylanan ilk sistem olmuştur. Toluidin mavisiyle boyama yöntemine benzer olarak, ViziLite uygulaması da hücre çekirdeğini temel almaktadır. Bu sistem; düşük frekanslı ışık karşısında sağlıklı ve kanserli dokularda hücre çekirdeğinin ışığı yansıtma özelliğinin farklı olduğu esasına dayanmaktadır. (17)

ViziLite kapsül veya kemilüminesans ışık çubuğu, dışta asetilsalisilik asit içeren esnek plastik kapsül ve içte hidrojen peroksit içeren kırılgan bir cam şişeden oluşur. Aktive etmek için kapsül bükülür ve içteki şişe kırılır. Böylece kimyasal ürünler tepkimeye girer ve 430-580 nm dalga boyunda, yaklaşık 10 dakika süren mavimsi beyaz ışık üretir. Sistem kullanılırken ilk olarak oral mukozadaki glikoprotein engelini temizlemek için hasta bir dakika boyunca %1 lik asetik asit çözeltisi ile gargara yapar ve mukoza hafifçe kurutulur. Böylece dehidrate edilen dokuların hücrelerindeki nükleer yapılar daha belirgin hale gelir. Ortam karartıldıktan sonra yaygın mavimsi beyaz kemiluminesans uygulanır. Sağlıklı epitel dokusu ışığı absorbe ederek koyu görünürken yüksek çekirdek/sitoplazma oranına sahip, epitelde hiperkeratinizasyon bulunan ve/veya önemli enflamasyon olan alanlardaki anormal hücreler tarafından ışık yansıtılır ve daha parlak, sınırları ayırt edilebilen,belirgin aseto-beyaz alanlar olarak görülür. (17) ViziLite sisteminin en büyük dezavantajı, düşük spesifite ve dolayısıyla yüksek hatalı pozitif oranıdır.diğer sınırlamalar ise yüksek maliyet ve biyopsi için uygun alanı belirtmede yetersiz olmasıdır. 2.1.3.3.ViziLite Plus (ViziLite+TB) ViziLite sistemi ile ilgili çalışmalarda hatalı negatif oranını arttırmadan hatalı pozitif sayısını azaltmak için ViziLite ın toluidin mavisi ile birleştirilmesi (ViziLite Plus ) önerilmiştir. Ayrıca ViziLite Plus sistemindeki toluidin mavisi, aseto-beyaz lezyonda kemilüminesans ışık kaynağı uzaklaştırıldığında bile biyopsi için uygun alanın belirlenmesine yardımcı olur. (17)

2.1.3.4.Microlux DL ViziLite ın temel özelliklerini gösteren Microlux DL sistemi; batarya ile çalışan ışık yayan diyot(led) ve otoklavlanabilen ışık rehberinden oluşmaktadır.% 1 lik asetik asit solüsyonu ile ağız çalkalandıktan sonra düzensiz hücreler çevre dokular ile kontrast oluşturan beyazımsı (aseto-beyaz alan) renk alır. Lezyonların beyazlaşmasının ardından yaygın mavi-beyaz ışık üreten cihaz ile oral kavite aydınlatılarak incelenir. (17) 2.1.3.5.Orascoptic DK Orascoptik DK sistemi Microlux DL sistemindeki gibi batarya ile çalışan mavibeyaz (440 nm) ışık yayan diyot (LED) ışık kaynağı, ışığın iletilmesini sağlayan steril edilebilen yarısaydam cam uç ve % 1 lik asetik asit solüsyonundan oluşur31,35,41. Her iki sistemde de LED ışık kaynağından oral dokulara ışığı iletmek için benzer problar kullanılır. (17) 2.1.3.6.VELscope VELscope sistemi 400-460 nm dalga boyunda ışık yayan bir kaynak ve direkt görüntüleme için manuel bir üniteden oluşur. Bu ışık altında, normal oral mukoza yeşil oto-floresans yayarken anormal alanlar floresans ışığını absorbe eder ve koyu görünür.böylece erken biyokimyasal değişiklikler gözle görülür hale gelmeden önce belirlenebilir, patolojik lezyonlar erken teşhis edilebilir. (17)

2.1.3.7.FISH Analizi Son zamanlarda hücre morfolojilerini ve sitogenetik karakterlerini analiz eden birçok hücre tarama sistemi tanıtılmıştır. FISH analizi de bunlardan biridir. Çeşitli çalışmalara göre bu sistemin iki önemli özelliği vardır. Birincisi, sistemin hızlı ve etkili bir taramaya izin vermesi; ikincisi ise aynı hücrede hem FISH analizi hem de morfolojik analiz yapılabilmesidir. (12) Floresan In Situ Hibridizasyon (FISH), nükleik asit probları aracılığı ile preperat üzerinde bulunan hücresel ya da kromozomal DNA veya RNA nın incelenmesi temeline dayalı bir tekniktir. Bu teknikle kromozomal DNA ya da RNA hücre yapısı bozulmaksızın incelenebilir. Oral prekanseröz lezyonlardaki DNA yapısı de sitometride görüntülenebilir. FISH analiz sistemi; erken tanı potansiyelini geleneksel histolopatolojik yöntemlere göre arttırır. Bu metot kolay uygulanabilir, tekrarlanabilir ve son derece hassastır. Ancak DNA histogramlarının yorumlanması ve görüntü sitometrisinin kullanımındaki zorluklar nedeniyle FISH analizi her zaman kolay uygulanamayabilir..bu nedenle kombine kullanımlar önerilmektedir.fish analizi ve fırça biopsisinin kombine kullanımı şüpheli oral lezyonun tanısında spesifiteyi arttırır ve lezyonun tedavisinde rehberlik eder. Aynı zamanda hastalığın prognozunun iyileştirilmesinde de etkilidir; bu nedenle umut verici bir prognostik gösterge olduğu düşünülmektedir. (8,12) 2.1.3.8.Tükrük Biomarkerları