İNTRAORAL MALİGN OLUŞUMLAR

T.C. Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Plastik Rekonstrüktif ve Estetik Cerrahi Anabilim Dalı İNTRAORAL MALİGN OLUŞUMLAR BİTİRME TEZİ Stj. Dişhekimi: Cansu ÖZGÜ Danışman Öğretim Üyesi: Prof. Dr. Tahir GÜRLER İZMİR-2013

T.C. Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Plastik Rekonstrüktif ve Estetik Cerrahi Anabilim Dalı İNTRAORAL MALİGN OLUŞUMLAR BİTİRME TEZİ Stj. Dişhekimi: Cansu ÖZGÜ Danışman Öğretim Üyesi: Prof. Dr. Tahir GÜRLER İZMİR-2013

ÖNSÖZ İntraoral Malign Oluşumlar isimli tez çalışmamın gerçekleşmesine olanak sağlayan ve hazırlanmasında yardımcı olan, özel hayatımda da bana ve aileme verdiği destek ve emeklerinden dolayı sevgili hocam Prof. Dr. Tahir GÜRLER e teşekkür etmeyi bir borç bilirim. Bugünlere gelmemi sağlayan, maddi manevi desteklerini her zaman hissettiğim aileme de ayrıca teşekkür ederim. İZMİR-2013 Stj. Dişhekimi Cansu ÖZGÜ

İÇİNDEKİLER ÖNSÖZ GİRİŞ 1.TÜMÖRLERE GENEL BAKIŞ 2 1.1.Etiyolojik Faktörler ve Risk Faktörleri..4 1.2.Kanser Oluşumu....9 1.2.1.Proto-onkojen ve Onkojen.. 10 1.2.2.Tümör Baskılayıcı Genler...12 1.3.Tümörlerin Yayılma Yerleri ve Yolları...12 1.3.1.Direk İnvazyon ile Yayılma 13 1.3.2.Lenf Yoluyla Yayılma 14 1.3.3.Kan Yoluyla Yayılma.14 1.3.4.Doğal Geçitler Yoluyla Yayılma...15 1.3.5.Seröz Boşluklar Yoluyla Yayılma.. 15 1.4.Tümörlerin Etkileri..15 1.5.Oral Kanserlerin Klinik Belirtileri...17 1.6.Oral Kanserlerin Klinik Seyri..18 1.7.Epidemiyoloji..19 1.8.Oral Kavite Karsinomlarında TNM Evrelemesi..19 2.EPİTELİAL KÖKENLİ MALİGN TÜMÖRLER... 21 2.1.Basal Cell Carcinoma...21

2.2.Epidermoid Carcinoma...22 2.2.1.Dudak Kanseri...23 2.2.2.Dil Kanseri...24 2.2.3.Ağız Tabanı Kanseri...26 2.2.4.Yanak Mukozası Kanseri....27 2.2.5.Dişeti Kanseri...28 2.2.6.Damak Kanseri...30 2.2.7.Maksiller Sinüs Kanseri...31 2.3.Verriköz Karsinoma...31 2.4.Limphoepitelioma ve Transitional Hücreli Karsinoma...32 2.5.Malign Melanom...33 3.BAĞ DOKUSU KÖKENLİ MALİGN TÜMÖRLER...34 3.1.Fibrosarcoma...34 3.2.Lokal Agresiv Fibröz Lezyonlar...35 3.2.1.Nodüler Fascitis...35 3.2.2.Agresive Fibrosis (Extra Abdominal Dermoid)...35 3.2.3.Proliferative Myositis...36 3.2.4.Fibroxanthoma (Fibrose Histiocytoma)......36 3.2.5.Athypic Fibroxanthoma ve Malign Tipi... 36 3.2.6.Kemiğin Desmoplastik Fibroması...36 3.3.Liposarcoma...36 1

3.4.Hemangioendoepitelioma... 36 3.5.Hemangiopericytoma...37 3.6.Kaposi Sarcomu...37 3.7.Ewing Sarcomu....38 3.8.Kondrosarcoma....38 3.9.Osteosarcoma...... 39 3.10.Malign Lymphoma......39 3.10.1.Giant Follicle Lymphoma... 40 3.10.2.Reticulum Cell Sarcoma......40 3.10.3.Kemiklerin Primer Reticulum Cell Sarcoması..40 3.10.4.Lymphosarcoma....40 3.10.5.Hodgkin Lenfoma...40 3.11.Burkitt Tümörü (Afrikalıların Çene Lymphoması)...41 3.12.Multiple Myeloma (Plasmacytoma)...41 3.13.Soliter Plasma Cell Myeloma...42 4.KAS DOKUSU KÖKENLİ MALİGN TÜMÖRLER...42 4.1.Leiomyosarcoma...42 4.2.Rhabdomyosarcoma...42 4.3.Alveolar Soft-Part Sarcoma...42 5.SİNİR DOKUSU KÖKENLİ MALİGN TÜMÖRLER...43 5.1.Malign Schwannoma...43 2

6.ÇENELERİN METASTATİK TÜMÖRLERİ...43 7.TÜKÜRÜK BEZLERİNİN MALİGN TÜMÖRLERİ (SİALOCARCİNOMA)...43 7.1.Mukoepidermoid Carcinoma...43 7.2.Adeno Carcinoma...44 7.2.1.Adenoid Cyctic Carcinoma...44 7.2.2Acinic Cell Carcinoma...45 7.2.3.Trabeküler ve Mukus Yapan Adenopapiller Carcinoma 45 7.2.4.Adenocarcinomanın Az Görülen Şekilleri...46 7.2.5.Anaplastic Carcinoma...46 7.3.Squamous Cell Carcinoma...46 7.4.Sebaseous Cell Carcinoma...46 7.5.Malign Mix Tümör...46 8.HABİS TÜMÖRLERDE KEMOTERAPİ...47 9.SONUÇ 48 10.KAYNAKLAR.. 50 11..ÖZGEÇMİŞ..56 3

GİRİŞ Dünyadaki tüm kanser olgularının yaklaşık % 5 ini oluşturan oral kanserler, her yıl 405 bin kişide tanılanmaktadır. Ülkemizde de ağız boşluğu ve farenks kanseri nedeniyle ölüm oranı 1996 yılından bu yana giderek artmaktadır. Oysa oral kanser riski yüksek olan bireylerin periyodik olarak kontrol edilmesinin ölüm oranlarında azalmaya neden olduğu da bilinmektedir. Bu nedenle ağız sağlığıyla ilgilenen tüm meslek grupları oral kanserde önemli olan risk faktörlerini halka anlatmak, halkı eğitmek ve erken bulguları belirleyebilmek amacıyla hastalarında düzenli kontroller yapmakla yükümlüdür. Söz konusu hizmetin ilk aşaması ise malign nitelik kazanmaya yatkın olan premalign lezyonların bilinmesi, klinik olarak tanılanma oranlarının arttırılması ve malign lezyonların olabildiğince erken evrede belirlenmesidir.(1)

1.TÜMÖRLERE GENEL BAKIŞ Oral malign lezyonlar, oral kavitedeki önemli mortalite ve morbidite sebeplerinden görülmektedir. (2) Ülkemizde bu tip lezyonların maligniteleri ve derecelendirilmesi ile ilgili çalışmalar yetersiz düzeydedir. Amerika Birleşik Devletleri nde gerçekleştirilmiş bir araştırmaya göre, istatistiklerde 1.221.800 karsinomlu hastanın 29800 ü oral kavite bölgesi tümörü olarak takip edilmiştir. (3) Oral kavitede benign neoplazmlar, orofarenkse göre daha fazla görülür. Ülkemizde larenks ve akciğer kanserlerine nazaran daha az görülmesine rağmen, oral kavite kanserleri; Amerika Birleşik Devletleri istatistiklerine göre lösemi, Hodgkin hastalığı, beyin, karaciğer, kemik, troid, mide ve over kanserlerinden daha sıktır. Bu bölgenin inspeksiyon ve palpasyon yönünden değerlendirilmesi kolay olmakla beraber, hastaların ihmalkarlığı ve lezyonların gözden kaçırılmasına bağlı olarak, tanıda gecikmeler olabilmektedir. Malignite açısından bakarsak, sigara ve alkol etiyolojide önemli rol oynamakta, diğer yandan ülkemizde ileri yaş kadın popülasyonunda sigara ve alkol olmaksızın da, bilhassa dil karsinomları görülmektedir. İlerlemiş olgularda tedavi morbiditesi artmakta, özellikle beslenme ve konuşma gibi önemli fonksiyonel bozukluklar yanında ayrıca kozmetik deformiteler ve sosyal sorunlar da ortaya çıkmaktadır. Normal şartlarda vücudumuz,gelişimini düzenleyici bir takım tesirler altındadır. Bu düzenleyici tesirlerin etkisinden kurtularak çoğalan hücrelerin meydana getirdikleri patolojik dokulara veya bu dokulara benzer oluşumlara tümör adı verilir. 2

Tümörler genellikle köken aldıklar dokunun renginden daha açık renktedirler. Kan damarlarının bol ve kanama alanlarının çok olduğu bölgelerde ise açık pembeden koyu kırmızıya varan renklerde görülebilirler. Tümörler, otonom karaktere sahiptirler, gelişmeleri için lüzumlu olan maddeleri ve materyalleri vücut içinden temin ederler. O halde bir başka deyimle tümörler, orijinlerini aldıkları doku ve organlara eklenmiş, bu doku ve organların zararına büyüyen teşekküllerdir. Tümörlerin bazıları papüllöz şekildedir. Tümöral kitle ince veya kalın bir sapla ana dokudan ayrılmıştır ve gelişmesine bu şekilde devam eder, bazıları doku içerisinde bir kütle yaparlar. Bu şekilde invaziv adını alırlar. Tümöral kütleler bazen deri ve ya mukoza da karnıbahar şeklinde ve pürtüklü bir görünüme sahiptir. Bu şekle de vejetan şekil adı verilir. Yukarıdakilerin tümünde görülebilecek ülsere şekil diye bilinen şekilde ise bir doku defektinin tümöre ait olduğunu belirten özellikler mevcuttur. Böyle hallerde ülserlerin kenarları ve zemini düzensiz ve girintili çıkıntılıdır. Esas dokudan ayrı bir kütlenin bulunmadığı hallerde infiltran şekilden söz edilir. Organ şeklini az ya da çok değiştirir. Doku normalden sert bir kıvam kazanır. Tümöral kütle bir ve ya bir kaç kompartımandan ibaret görünüm veriyorsa kistik şekilden söz edilir. Klinik gönüşleri ne olursa olsun tümörler klasik olarak köken aldıkları dokulara göre sınıflandırılabilirler veya benign ve malign diye ayırımlara tabi tutulurlar. 3

Benign tümörler yavaş büyürler ve komşu dokuları iterek gelişirler. Meydana gelen oluşumlar ana dokudan kolayca ayırt edilebilir. Rezidiv yapmazlar, kan ve lenf yoluyla giderek başka yerleşme bölgelerinde yeni oluşumlar meydana getirmezler. Yani metastaz yapmazlar. Benign tümörlerde mikroskopik görünüş, çok defa köken aldıkları dokudan yalnızca hücrelerin veya oluşumların normalden büyük olmaları ile ayırt edilebilir. Malign tümörler ise dokuların içine infiltre olurlar, normal doku ile aralarında belirli sınır yoktur. Kan ve lenf yoluyla yayılırlar; yani metastaz yaparlar. Çabuk büyürler, rezidiv yaparlar. Hızlı seyirleri ve infiltrasyon yapma özellikleri sebebiyle civar dokularda ve organlarda harabiyet meydana getirirler. Malign tümörler kaşeksi yaparlar. Bu durum, harap olmuş dokuların rezorbsiyonları yüzünden ve toksinler sebebiyle meydana gelmektedir. Malign tümörlerde kanın viskozitesi azalmış ve lökosit miktarında artma meydana gelmiştir. Mikroskopta bu cins tümörlerin hücresel bazda köken aldığı dokuyu, gayet kötü bir şekilde taklit ettikleri görülür. Yapı üniteleri eksik ve düzensizdir ve çok defa tek tip bir hücreye rastlanılır. 1.1.Etiyolojik Faktörler ve Risk Faktörleri Tümörlerin meydana gelmesinde bir çok faktör rol oynar. Kanserleri meydana getiren ajanlar ise kanserojen ajanlardır. Boya, lastik ve deri sanayiinde kullanılan beta naftilamin ve aromatik aminler, krom bileşikleri, nikel ve arsenik gibi inorganik maddeler, bakalit, naylon ve selafon gibi plastik maddeler vs. gibi kimyasal etkenler veya ısı ve ışınlar gibi fiziksel etkenler kanserojen ajanlar arasında sayılabilir. Tümörlerin oluşmasında başlıca bildirilen risk faktörleri şunlardır: 4

1. Sigara ve Akol Tüketimi: Sigara içmek ve tütün çiğnemek oral skuamoz hücreli kanser(oshk) gelişiminde iki önemli risk faktörüdür.(tablo 1).(4) Sigara içenlerde içmeyenlere oranla OSHK gelişme riski 5-9 kez artmıştır.(5-6) Alkol kullanımı OSHK riskini 3-9 kat artırır ve sigara ile sinerjistik etki gösterir (Tablo 1).(7) Fazla miktarda alkol ve sigaranın beraber tüketimi aynı miktar alkol ve sigaranın tek başına kullanımına kıyasla oral kanser riskini 13 kat artırır.(8) Kanser riski tüketilen sigara ve alkol miktarı ile doğru oranlıdır. Tütünde elliden fazla karsinojen madde bulunmaktadır, bunları inaktive-aktive eden enzimleri kodlayan genlerde polimorfizmler oral kanser gelişme riskini etkiler.(9) Etanolün direkt karsinojenik etkisi yoktur, ancak karsinojenleri mukozalara olan etkisini artıran bir solventtir.(10) Hücre membranını direkt etkileyerek permeabliteyi artırır. Ayrıca nutrisyonel ve immün eksikliklere yol açarak ve karaciğer fonksiyonlarını bozarak kanser gelişiminde rol oynar.(11) Alkol, aldehid dehidrogenaz (ADH) enzimi ile asetaldehite metabolize olur, asetaldehit DNA ile etkileşir. Enzim aktivitesini etkileyen ADH polimorfizmi asetaldehitin lokal konsantrasyonunu etkiler. ADH polimorfizminin oral kanser gelişime etkisi araştırma konusudur. İçilen sigarada benzopyrenler ve diğer polisiklik aromatik maddeler en önemli karsinojenlerdir Sigara içilmeden yani tütün çiğneme ya da nargile çekmek ile maruz kalınan yanmamış tütün, başta nitrozaminler olmak üzere çeşitli karsinojenleri içerir.(12) Sigara ve alkol kullanımı muköz membranların alan kanserizasyonu na yol açar. Alan kanserizasyonu premalign oluşumlardan güçlü malign değişimlere uzanan epitelyal değişiklikleri içerir ve ilerleyen zamanlarda multipl primer kanser oluşumuna yol açabilir. 5

Tablo 1. Oral kanserlerde risk faktörleri Risk Faktörü Risk Artışı Bölge Sigara Tütün 5-9 kat Oral Alkol 3-9 kat Oral Sigara ve Alkol 13 kat Oral HPV 16 6 kat Lingula, palatinal tonsil Aile Öyküsü 2 4 kat - Fanconi Anemisi 500 700 kat - 2. Human Papilloma Virus (HPV): Kadınlarda serviks kanseri gelişiminde rol oynadığı gibi oral karsinojenezde rol oynadığı çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir.(13) Serviks kanserinde rol oynayan HPV 16 oral kanserlerin %22 sinde ve HPV 18 de % 14 ünde saptanır (14). Özellikle orofarinksin lingula ve palatin tonsillerden gelişen SHK etyolojisinde HPV rol oynar.(15) Kanada da yapılan bir çalışmada tonsil kökenli OSHK lerde %43 oranında viral DNA saptanmıştır.(16) Onkojenik HPV genomu saptanan bireylerde dil kanseri gelişme riskinde %25 artış bildirilmiştir.(17) Oral HPV infeksiyonu seksüel davranış ile ilişkilidir.(18) HPV 16 seropozitifliği oral kanserlerde 2 kat fazladır ve HPV 16 enfeksiyonu oral kanser riskini 6 kat artırır (Tablo 1).(19) Oral kavite kanserlerinde HPV prevelansı %23 olarak bildirilmiştir.(20) 3. Diyet: Sebze ve meyvelerden fakir diyet oral kanser riskini artırmaktadır.(21) 4. Kronik Aktinik Maruziyeti: Dudak kanseri riskini artırmaktadır. 6

5. Plummer-Vinson Sendromu: Demir eksikliği anemisi, disfaji ve özefagial webden oluşan bu sendromda orofarinks ve özefagus kanseri olguları bildirilmiştir.(22) 6. Fankoni Anemisi (FA): Baş boyun kanseri gelişme riski 500-700 kat artmıştır. %14 FA li hastada 40 yaşına geldiğinde baş boyun kanseri gelişir (Tablo 1).(23) 7. Pozitif Aile Öyküsü: Bir ya da daha fazla birinci derece akrabasında baş boyun kanseri görülen bireylerde, baş boyun kanseri görülme riski 2-4 kat artmıştır, bu risk artışı sigara ve alkol kullanımı gibi bilinen risk faktörleri olan bireylerde daha belirgindir.(tablo 1)(24) Benzer şekilde, 487 hastayı içeren bir vaka-kontrol çalışmasında aile öyküsünün oral-farengeal kanser eğiliminde hafif bir artışa yol açtığı, özellikle sigara içen erkeklerde riskin arttığı bildirilmiştir.(25) 8. İmmünsüpresyon: Renal transplant alıcılarında lökoplaki, hairy lökoplaki, gingival hiperplazi, displazi ve dudak kanseri riski artmıştır.(26) HIV pozitif hastalarda oral kanser daha genç yaşta ve daha sık görülür ve daha agresif seyreder.(27) 9. Oral Liken Planus (OLP): Prekanseröz bir lezyondur. Histolojik olarak doğrulanmış 241 oral liken planus vakasının kayıtlarının retrospektif olarak incelendiği bir çalışmada 10 yıllık takip sonunda %3.7 hastada OLP alanlarında invaziv skuamöz hücreli karsinom veya in-situ karsinom geliştiği bildirilmiştir, çoğu kanserizasyon atrofik ve/veya eroziv LP alanlarında görülmüştür.(28) Benzer olarak 326 OLP hastasını içeren bir çalışmada %1.3 hastada ortalama 6.5 yıl sonra oral kanser gelişmiştir ve bu hastalıkların çoğunun eroziv form LP dan 7

kaynaklandığı görülmüştür.(29) Tekrarlayan karsinojen uyarılarla OLP kansere dönüşebilir.(30) Daha geniş çaplı bir çalışmada OLP tanısı konulmuş 723 hastanın ortalama 4.5 yıllık izlemi sonucunda %0.8 hastada eroziv ya da eritematoz LP alanlarında invaziv kanser geliştiği bildirilmiştir.(31) OLP lezyonlarını kronik irritasyon, stres, gıdalar, dental işlemler, sistemik hastalıklar ve oral hijyen bozukluğu gibi faktörler agreve edebilir.(31) 10. Oral Lökoplaki (OL): Klinik ya da patolojik olarak herhangi bir hastalığa ait olmayan oral mukozadaki beyaz-gri plaklardır. Oral mukozanın en sık premalign lezyonudur.(32) İleri yaş (özellikle 50 yaşından sonra) ve erkek cinsiyette daha sık görülür. Sigara, alkol, tütün çiğneme, kötü ağız hijyeni gibi etkenler OL gelişiminde rol oynar. Altta yatan faktörler elimine edildikten sonra persiste OL için tedavi gerekmektedir. Hiçbir tedavinin diğerine üstünlüğü yoktur. Onüç yıllık sürede toplanan 3256 lökoplaki tanısı almış patoloji örneğinin incelenmesi sonucunda; OL nin bukkal, alveolar ve mandibular mukozada sık görüldüğü, dudak (%24), ağız tabanı (%42), ve dilde (%24) yerleşen lezyonlarda displastik ya da maligniteye dönüşüm daha sık olduğu bildirilmiştir.(46) Hafif-orta epitelyal displazi %12, ciddi epitelyal displazi %4.5, invaziv skuamöz hücreli karsinom %3 oranında görülmüştür.(33) Oral lökoplakili 130 hastayı içeren daha güncel bir çalışmada benzer şekilde ağız tabanı, yumuşak damak, alveoler mukoza ve bukkal mukozadaki lezyonlarda kanser riskinin daha fazla olduğu, lökoplakinin nodüler tipinde displazi ve invaziv kanser riskinin arttığı, %28 hafif-orta displazi, %4.2 ciddi displazi-karsinoma in-situ, %7 verrüköz ya da skuamöz hücreli karsinom saptandığı bildirilmiştir.(34) Lökoplakinin malign tranformasyona uğramasını önleyecek bir tedavi yoktur.(35) Oral premalign 8

lezyonların cerrahi eksizyon sonrası 7,5 yıllık takibinde %11 inde karsinom geliştiği saptanmıştır.(36) 11. Eritroplaki (OEL): Lökoplakiden daha nadir görülürler ancak malignite riski daha fazladır.(32) Klinik ya da patolojik olarak herhangi bir hastalığa ait olmayan oral mukozadaki kırmızı plaklardır. Bazen lökoplaki ile beraber görülürler ve artmış kanser riski taşırlar. Altmış beş hastalık bir seride OEL görülen hastaların %51 inde displazi, %40 ında invaziv kanser görülmüştür. Tayland da yapılan 123 vakayı içeren bir çalışmada lökoplaki eritroplakiden 13 kez fazla görülmekle birlikte, skuamoz hücreli karsinomun eritroplakide daha sık oluştuğu bildirilmiştir.(37) 12. Submukoz Fibrozis (SF): Oral dokuda sarı-beyaz renk değişimidir, üst gastrointestinal kanalın submukozal tabakasını etkileyen bir kollagen bozukluğudur. En önemli sebebi özellikle Asya ülkelerinde yaygın olan tütün çiğneme alışkanlığıdır, uzamış B vitamini eksikliği, acı biber tüketimi gibi faktörler etyolojide rol oynar.(38) Ayrıca dudak ısırma, yanak çiğneme, kötü yapılmış dolgu, keskin kenarlı bir kırık diş veya kötü bir kron ile kötü protezler ağız ve çevresinde tümöral teşekküllerin meydana gelmesinde önemli etkenler olarak gözükmektedir. Karsinojen ajanlar arasında eksojen olanlarının yanı sıra, triptofan metabolitleri, kolik asit ve etionin gibi endojen karsinojen ajanların da tümörlerin meydana gelmesinde önemli rollerinin olduğu düşünülebilir.(39,40) 1.2.Kanser Oluşumu: Kanser, normal hücre büyüme ve çoğalma kontrolünün kaybolmasına bağlı oluşur. Normal dokularda hücrelerin oluşma ve çoğalma hızları yaşlı hücrelerin ölümüyle denge içerisindedir. Normal hücreler, genetik şifrelerinde belirlenen bir 9

süre sonunda kendilerini yok eder. Buna apoptozis (apoptoz), yani programlı hücre ölümü denir. Bu mekanizma sayesinde hasarlı ya da yaşlı hücreler kendilerini yok eder ve yeni sağlıklı hücreler oluşur. Apoptozis, genetik olarak kodlanmış aktif bir olaydır ve bozulduğu durumlarda gelişimsel, enflamatuvar, dejeneratif veya neoplastik hastalıkların ortaya çıkması kolaylaşmaktadır.(41) Bu olaya en iyi örneklerden biri, insan cildidir. Cildimiz birçok hücrenin üst üste binmesiyle oluşan bir hücre katmanıdır. Bu hücrelerin en altında bazal tabaka denilen bir katman bulunur. Burada bulunan hücreler, her bölünmede yeni deri hücresi oluşturur. Oluşan bu hücreler de yukarı doğru ilerler ve bölünme kapasitelerini yitirirler. En üst tabakadaki hücreler öldükçe yenileri onların yerini alır. Böylece, cilt yüzeyinde ölen hücrelerle, en alt tabakada yeni oluşan hücreler arasında hassas bir denge devam eder. Bu denge bozulduğunda, yeni bazal tabakadaki hücrelerin bölünme hızı artıp, ölen hücre sayısından fazla hücre üretmeye başladığında, cilt kanseri meydana gelir. Bu üretim fazlalığına bağlı olarak hücre kümeleri oluşur. Buna tümöral büyüme denir. Kontrolünü yitirmiş olan bu hücreler zamanı geldiğinde kendilerini öldüremez; yani programlı ölüm yeteneğini kaybederler. Kontrolsüz çoğalan ve kitle meydana getiren hücre topluluğu da, belirli bir süre sonra köken aldığı organın çalışmasını bozar. Bu kanser hücreleri yalnızca köken aldıkları doku ve organlarda kalmaz, komşu organ ve dokulara da yayılırlar. Kan ya da lenf sistemine karışarak uzak organlara da gidebilirler.(43) 1.2.1.Proto-onkojen ve Onkojen: Onkojenler hücre büyümesini uyararak görev yaparlar. Onkojen genlerin en bilineni, ras genidir. Normal durumda, hücre dışındaki büyüme faktörlerinin 10

uyarılarını hücre içine taşıyan ras geni mutasyona uğradığında büyümeyi uyaran yollar sürekli olarak aktive edilir ve hücre çoğalması başlar.(44) Bunun yanı sıra onkojenlerin kontrolsüz şekilde salınması apoptotik mekanizmayı bozarak hücrenin ömrünün uzamasına neden olur.(42) Kanser oluşumundan sorumlu olan genlere onkojen denir. Bu genlerin hücrede varlığı ya da aktif hale geçmesi, o hücrenin kanserleşmesine yol açar. Onkojenler, hücrelerde normal şartlarda sentezlenmeyen bir dizi proteinin sentezlenmesine yol açar. Hücrelerde normal şartlarda sentezlenmeyen bu proteinler de hücre bölünmesini ve büyümesini arttırır. Onkojenler genellikle hücredeki bazı normal genlerin yapısının bozulması yani mutasyona uğraması sonucunda oluşur. Onkojenlerin köken aldığı bu genlere proto-onkojen denir. Proto-onkojenler, normal hücre bölünmesi ve büyümesinden sorumlu genlerdir. Hücre büyümesi ve çoğalmasını hücrelerde bulunan büyüme faktörleri sağlar. Bu büyüme faktörleri hücre zarındaki özel algılayıcılara yapışarak hücre içerisinde bir dizi reaksiyona yol açar. Bu reaksiyonlar sonucunda hücre çekirdeğindeki transkripsiyon faktörleri denen özel proteinler aktif hale geçer. Transkripsiyon faktörleri çekirdekteki bölünme ve büyümeden sorumlu genleri harekete geçirir. Bu genler hücrede büyümeyi kontrol eden birçok proteinin sentezlenmesini sağlar. Hücre bölünmesi ve büyümesini kontrol eden proteinleri kodlayan genlerin tamamına proto-onkojen denir. Proto-onkojenlerin hasara uğrayıp yapılarının bozulmasıyla da onkojenler oluşur. Onkojenler proto-onkojenler gibi büyüme ve çoğalma proteinlerini kodlar. Ancak genin yapısındaki bozukluk nedeniyle kodladıkları proteinler de normal dışı bir yapıya sahip olur. Anormal yapıdaki bu proteinler hücrelerin çoğalma ve büyümelerini kontrol edemez. Buna bağlı olarak kontrolsüz hücre bölünmesi ve 11

büyümesi ortaya çıkar. Bir benzetme yapılacak olursa, proto-onkojenler hücrelerdeki gaz pedalı görevini görür. Pedalın basılma kuvvetine bağlı olarak çoğalma hızı değişir. Bu pedalın kontrolü, hücrenin elindedir. Onkojense gaz pedalının en hızı noktada takılması gibi bir etki gösterir. Arabanın sürekli hız kazanması gibi, hücreler de sürekli bölünmeye uğrar.(41) 1.2.2.Tümör Baskılayıcı Genler: Kanser oluşumundan sorumlu diğer bir grup gense tümör baskılayıcı genler dir. Bu genler normal koşullarda hücrelerde kanser oluşumunu engeller. Bu genler, hücre çoğalması ve büyümesini yavaşlatan proteinleri kodlar. Ancak bu genin mutasyona uğramasına ya da eksikliğine bağlı hücre kontrolü kaybolur ve hücre kanserleşir. Kalıtımsal kanser hastalıkları bu genin mutasyonuna bağlıdır. Özellikle hızlı gelişen tümörlerde tümör baskılayıcı genlerin düzeyinin çok düşük olduğu veya mutasyona uğradıkları gösterilmiştir.(43) Genlerin, anne ve babadan birer tane olmak üzere 2 şer adet kopyası vardır. Eğer yalnızca bir gende bozukluk varsa kanser görülmez. Ancak diğer tümör baskılayıcı gende de bozukluk oluşursa, kişide kanser görülür. Bütün bu araştırmalar sonunda geliştirilen karsinojenezin moleküler modeli, iki özgün kromozom bölgesinde oluşan değişiklikleri temel almaktadır. Bu bölgelerde (3p14 ve 9p21) oluşan, genom boyunca tekrarlayan kısa DNA sekansları ve heterozigozite (kromozomun bir bölgesinin kaybı) normal dokuların malign lezyonlara dönüşmesine neden olmaktadır.(43) 1.3.Tümörlerin Yayılma Yerleri ve Yolları Malign bir tümörün en önemli özelliği, tümör hücrelerinin kendi başına buyruk çalışması, tümör kitlesinin sınır tanımadan büyümesi ve uzak dokulara yayılmasıdır. 12

Bu özellik sonucunda primer tümör odağından kalkan malign tümör hücreleri başka doku ve organlara giderek yeni tümör odakları oluştururlar. Buna metastaz denir. Metastazlar her organ ve dokuya olabildiği gibi en sık karşılaşılan metastaz odakları sıklık sırasına göre şöyledir: Akciğer, karaciğer, kemik, lenf düğümleri ve deri. İskelet kası kütlesi itibariyle bedenimizde geniş yer tutmasına rağmen, en az metastaz görülen dokulardan biridir. Gelen kanın oksijen yoğunluğu düşüktür; akım hızı, metabolik aktivitenin yüksek oluşu ile dokuda laktik asit birikimi bunun nedenidir. Metastazların en sık görüldüğü organlar olan akciğer ve karaciğere gelen kan debisi yüksektir. Kanser hücrelerinin yayılması en sık çevresel dokulara direkt invazyon, lenf ve kan yoluyla olmaktadır. Ayrıca vücut boşlukları ve doğal geçitlere de yayılım gösterirler. 1.3.1.Direk İnvazyon ile Yayılma Tümör hücrelerinin tümör kitlesini çevreleyen doku içerisine yayılması en önemli özelliklerindendir. Tümör hücrelerinin ameboid devinimler ile yayılmasını Virchow göstermiştir. Lance A.Liotta invazyon konusunda yapmış olduğu çalışmalar sonucunda invazyonun sellüler-ekstrasellüler matriks ilişkilerine açıklık getirmiştir. Normal koşullarda PNL ve makrofajlarda bu hareket gözlenirken benign ve normal doku hücrelerinde bu özellik görülmez. Bütün hücreler birbirlerine adezyon kuvveti ile bağlıdır. Kanser hücrelerinde adhezyon kuvveti azalmıştır. Kanser hücrelerinin bu özelliği mikroskobik tanıda yardımcıdır. Meme kanserinde; meme derisine ve pektoral kaslara yayılma direk invazyon olmaktadır. 13

1.3.2.Lenf Yoluyla Yayılma Her organ ve dokunun küçük lenf düğümleri ve lenf damar sistemi vardır. Karsinomlar, melanomlar sık olarak bu yolla yayılmayı tercih ederler. Kanser hücreleri lenf damar sistemini invaze ederek rahatlıkla lenf dolaşımı içerisine girebilirler. Bu hücreler lenf dolaşımı içerisinde lenfatik düğümlere taşınır. Lenf düğümlerinde önce periferik sinüslere ve supkapsüller bölgelere yerleşirler. Lenf düğümü kanserin yayılmasında bir engel görevi üstlenir. Genelde bir lenf düğümü kanser hücreleri tarafından atteke edilmeden bu düğümün daha ilerisindeki bir lenf düğümüne metastaz olmaz. Lenf düğümüne gelen hücreler immun yanıtın değişik hücreleri tarafından tanınarak, oluşturulan bir immun yanıtla karşı karşıya kalırlar. Lenf akımı, venöz akımı gibi periferden merkeze doğru bir akımdır. Duktus thoracicus, vena jugularis ile birleşerek lenf sıvısının venöz sisteme ulaşmasını sağlar. Bu aşamadan sonra metastazlar kan yoluyla ulaşacaktır. 1.3.3.Kan Yoluyla Yayılma Kanser hücrelerinin kana ulaşması başlıca iki yolla olur: Kanser hücrelerinin doğrudan doğruya invazyon yoluyla ulaşması Lenfatik akımın vena jugularise katılması Özellikle venler kolayca invazyona maruz kalabilirler. Arterler için durum ayrıcalık gösterir. Arter duvarının elastik liflerinden zengin olması tümör hücrelerini arter duvarına invazyonunu zorlaştırır. Ven endotelindeki küçük bir erozyon alanında önce trombüs oluşur. Daha sonra tümör hücreleri de bu trombüse tutunur ve toplanır. Böylece tümör trombüsü 14

giderek büyür. Daha sonra bu kitlenin veya kitlenin bir parçasının damar boyunca sağ kalbe veya vena porta hepatise doğru yönlendiğini görülür. Tümör embolisi böylece hedef organa metastaz yapar. 1.3.4.Doğal Geçitler Yoluyla Yayılma Kanser hücreleri bronş, barsak, üreter, safra ve kadın genital yolları ile yayılarak metastaz yapabilirler. 1.3.5.Seröz Boşluklar Yoluyla Yayılma Buna transölamik yayılma da denir. İki plevra boşluğu, periton ve perikard boşlukları olmak üzere bedende başlıca 4 sölamik boşluk vardır. En sık tümör yayılması periton boşluğunda görülür. Örneğin ovaryumun papiller karsinomunda başka yerde metastaz olmamasına karşın peritonda binlerce küçük metastatik hücre odağı vardır.(45) 1.4.Tümörlerin Etkileri: 1- Mekanik Baskı: Malign tümörler benign tümörler gibi doğal geçitlerde yer aldıklarında tıkanmaya neden olabilir. Örneğin solunum yollarında bronş lümenine doğru gelişen tümörler hava yolunu obstruksiyona uğratarak solunum distresine neden olabilir. Obstruksiyonunun distalinde bulunan hava yollarına havanın ulaşamaması veya inspirasyon sırasında inhale edilen havanın dışarı çıkamaması sonucunda kollaps atelektazi ve anfizem gelişebilir. Obstrüksiyona bağlı olarak da pnömoniler ortaya çıkabilir. 2- Doku Yıkımı: Kemikte görülen primer ya da metastatik lezyonların birçoğu osteolitik lezyonlardır. Dolayısıyla kemik dokusu rezorbsiyona uğrar.patolojik kemik kırıkları görülebilir. 15

3- Kanama: Tümörler kanamalara neden olabilir. Kimi zaman büyük bir damarın yırtılmasına ve sonucunda ölümcül kanamalara neden olabilirler. Nedeni belli olamayan kanama diyatezlerinde kanserden kuşkulanılmalı ve ayırıcı tanıda mutlaka göz önünde bulundurulmalıdır. 4- Enfeksiyon: Ülsere olan tümörlerde, bakteriyel enfeksiyon tabloya eklenebilir. Kanserin konak organizma üzerinde immun sistemi baskılayıcı etkisinden dolayı enfeksiyonlar karşımıza sık sık çıkabilir. Kanser tedavisi sırasında hastanın granülosit sayısının azalması enfeksiyonlar için önemli bir zemin oluşturur. Granülositler için kritik sayı olan 200-500 milimetreküp değerinin altında çok ciddi enfeksiyonlar gelişebilir. Dolayısıyla bu dönemde tedavi kesilerek hastaya toparlanması için zaman tanımak doğru olur. Lösemilerde, dolaşımdaki hücre sayısı artmış olsa da bu hücreler yeterli olgunluğa erişemedikleri için sık sık enfeksiyonlar gelişebilir. 5- Beslenememe: Ağız, özafagus, midenin kardiası veya mediastene yerleşen tümöral kitleler obstruksiyon sonucunda yutma güçlüğü dolayısıyla beslenme bozukluğu ortaya çıkar. 6- Anemi: Kanserde anemi çok değişik nedenlerden dolayı ortaya çıkar. Gastrointestinal sistem karsinomlarında gizli kanama sonucunda anemi gelişebileceği gibi kemik iliğinin malign hücrelerce infiltrasyonu sonucunda da anemi gelişebilir. 7- Kaşeksi: İlerlemiş kanserli hastalarda görülen kaşeksinin pek çok nedeni vardır. Doku ve organların ağırlığında azalma anlamına gelen kaşeksinin nedeni olarak, tümörden kaynaklanan bazı maddelerin üzerinde durulmaktadır. Ayrıca açlık, hemoraji, enfeksiyon ve karaciğer fonksiyon bozukluğuna bağlı olarak da kaşeksi gelişebilir. 16

8- Endokrinopati: Endokrin bezlerden köken alan tümörlerin hormon ve hormona benzeyen maddeler salgılamasına bağlı olarak hormonal bozukluklar görülebilir. Adrenal medulla tümörü olan feokromasitoma, salgıladığı norepinefrin ve epinefrin sebebiyle sistemik malign hipertansiyona neden olur. 9- Karsinomatöz Sendrom: Malign tümörlerle beraber izlenebilen bir sendromdur. Bununla birlikte bu sendromla birlikte gelişebilen klinik bulgular primer veya metastatik tümörün infiltrasyonu ile açıklanmaya çalışılmaktadır.bu semptomlardan bazıları şunlardır: Kaslarda güçsüzlük, deri döküntüleri(dermato myosistis,acanthosis nigricans), kafa içi basınç artımı sendromu bulguları, demyelinizasyon, venöz trombüsler.(41) 1.5.Oral Kanserlerin Klinik Belirtileri Oral kanserler arasında ortak bir görünüm yoktur. Kanserin klinik belirtileri sertleşme, inatçı ülserasyon, doku proliferasyonu ve destrüksiyonu, kırmızı ve beyaz varyasyonlar, mukozal hareketlilikde azalma, etkilenen tarafta progresif büyüme veya genişleme, ağrı veya disestezi, parestezi veya fonksiyon kaybı ve servikal lenfodenopatiyi içerir.(41) Ağrı, ağız kanserli hastalarda yaygın bir semptomdur. Ana şikâyetlerin %30-40' ini oluşturur ve dilde ve ağız tabanında TNM safhası ile ilgilidir. Ağrı ana semptomlardan biri olsa da lezyonlar belirgin boyuta ulaştıklarında ortaya çıkar ve hastaların tıbbi yardım aramasına sebep olur. Dolayısıyla, kanserler erken dönemlerde çoğu zaman tespit edilemezler çünkü asemptomatiktirler. Daha sonraki ve ileri lezyonlarda semptomlar hafif rahatsızlıktan şiddetli ağrıya kadar değişebilirler. Diğer semptomlar şunlardan oluşmaktadır; kulak ağrısı, kanama, 17

dişlerde hareketlilik, nefes almada zorlanma, konuşmada zorlanma, yutkunamama, protez kullanmada zorluk ve trismustur.(40) Birçok ağız kanserleri premalign veya lokalize lezyon halindeyken vizüel belirti veya semptom vermez. Çoğu literaturde, kanser tedavisi sonrası, semptomlar ve ağrı ilişkisi üzerine yoğunlaşılmıştır; bir hastanın söylemesi üzerine ilk işaretler ve semptomlar hakkında çok az araştırma bulunmaktadır. Bu sorunu araştıran birkaç çalışma, ağrının ilk belirti olduğunu ya da gecikmiş semptom olduğunu, klinisyenlerin fark etmemesinden önce gerçekleştiğini göstermiştir.(41) 1.6.Oral Kanserlerin Klinik Seyri: Ağız kanserlerinin çoğunluğu 45 yaşın üzerinde ortaya çıkar ve erkeklerde oluşma olasılığı kadınlara oranla 2 kat fazladır. 40 yaşını aşmış insanlarda görülme olasılığı daha fazladır. Ancak son zamanlardaki araştırmalar bu hastalığın genç hastalarda ve kadınlarda gittikçe daha yaygın bir hale geldiğini ortaya koymaktadır. İngiltere de 4.300 ü aşkın yeni ağız kanseri vakası teşhis edilmiş olup ve her yıl bu hastalıktan hayatını kaybeden 1.700 den fazla insan bulunmaktadır. Ağız kanseri lezyonları başlangıç döneminde ağrısızdır. Kanser ilerleyerek sağlıklı ağız dokularında harabiyet oluşturdukça ağrı şikayeti de başlar. Ağız kanserleri erken dönemde teşhis edilerek tedavi sağlanmazsa yayılarak sürekli ağrı, fonksiyon kaybı, tedavi sonrası düzeltilmesi mümkün olmayan yüz ve ağız deformasyonlarına yol açabilir. Hatta ölümlere neden olabilir. Kişinin kendi ağız kanserini fark etmesi güç olabilir. Diş hekimine düzenli aralıklarla gidilmesi ağız kanserlerinin erken dönemde yakalanması açısından önemlidir.(40) 18

1.7.Epidemiyoloji: 1- Yaş: %95 40 yaşın üzerinde görülür. Yaşın ilerlemesi ile birlikte görülme sıklığı artar. 2-Cinsiyet: Erkeklerde daha fazla görülür. Erkek-kadın oranı 2/1 dir. Son yıllarda kadınlarda sigara içme oranının artması ile cinsiyetler arasındaki fark azalmaktadır. 3-Bölgeler: Oral mukozada risk oranı yüksek yedi bölge vardır. Bunlar dudak, bukkal mukoza, retromolar bölge, yumuşak damak, dilin yan ve alt kenarları ve ağız tabanıdır. 4-Diğer Tümörler Açısından Risk Artışı: Oral kanserli hastalarda bunu izleyen ilave maligniteler açısından bir risk artışı söz konusudur. Tümörler; epitel, bağ dokusu, kas dokusu ve sinir dokusu kökenli olabilirler. Ancak sinir dokusu kökenli tümörler, oral kavitede nadir görülür.(40) 1.8.Oral Kavite Karsinomlarında TNM Evrelemesi: Primer Tümör (T) Tx Primer tümör değerlendirilemiyor To Primer tümör yok Tis In situ karsinom T1 Tümör 2 cm. ya da daha küçük T2 Tümör 2 cm. den büyük fakat 4 cm. den küçük T3 Tümör 4 cm. den büyük T4a Tümör, çevre dokuları invaze etmiş (Ör.; kortikal kemik, dil, maksiler sinüs vs.) 19

T4b Tümör, mastikatör boşluğu, pterygoid kemiği veya kafa tabanını invaze etmiş ve/veya internal karotid arter tutulumu mevcut Bölgesel Lenf Nodları (N) Nx Bölgesel lenf nodları değerlendirilemiyor No Bölgesel lenf nodu metastazı yok N1 Tek, ipsilateral, 3 cm. ya da küçük lenf nodu metastazı N2a Tek, ipsilateral, 3 cm. den büyük, 6 cm. den küçük lenf nodu metastazı N2b Birden çok, ipsilateral lenf nodu metastazı, hiçbiri 6 cm. yi geçmemekte N2c İki taraflı veya kontralateral lenf nodu metastazı, hiçbiri 6 cm. yi geçmemekte N3 Çapı 6 cm. den büyük lenf nodu metastazı Uzak Metastaz (M) Mx Uzak metastaz değerlendirilemiyor Mo Uzak metastaz yok M1 Uzak metastaz Evreleme Grupları Evre 0 Tis N0 M0 Evre I T1 N0 M0 Evre II T2 N0 M0 Evre III T3 N0 M0, T1 N1 M0, T2 N1 M0, T3 N1 M0 Evre IVA T4a N0 M0, T4a N1 M0, T1 N2 M0, T2 N2 M0, T3 N2 M0, T4a N2 M0 Evre IVB Her T N3 M0, T4b Her N M0 20

Evre IVC Her T Her N M1 2.EPİTELİAL KÖKENLİ MALİGN TÜMÖRLER 2.1.Basal Cell Carcinoma Basal cell carcinoma deri, yüz ve başın açık olan kısımlarında daha fazla şekillenir. Yaşlı ve orta yaşlılarda görülür. İnsanlarda en fazla görülen kanser çeşitlerindendir. Basal cell carcinomlar metastaz yapma eğilimi göstermediklerinden bunlara benign karsinoma da denir. Fakat bu kanserler direkt invazyonla hastayı öldürebilirler. Bu tip kanserlerin metastaz yapma oranı % 0.1 civarındadır. Klinik bulgular: Genellikle yaşlılarda görülen bu tümör az da olsa gençler ve çocuklarda da görülmektedir. Tümöre kadınlardan fazla erkeklerde rastlanır. Basal cell carcinom küçük, hafif kabarık papül şeklinde başlar. Ülsere olur ve iyileşir. Bu olay devamlı tekrarlar ve tümör büyür. Sonunda ülser büyür kabuklaşır. Ülserin kenarları içeri doğru kıvrılarak yuvarlaklaşır. Tümör tedavi edilmezse ülsere olmuş lezyon çevre dokulara hatta kıkırdak ve kemiğe infiltre olur. Basal cell carcinoma ağız içerisinde doğrudan şekillenmez. Ancak yüzde şekillenip ağıza da yayılabilir. Basal hücreler puliripotenttir ve birçok yönde differansiye olurlar. Bunlardan kıl, yağ bezleri, ter bezleri, squamöz epitelyum ve keratin meydana gelir. Bu nedenle basal cell carcinomlar bazen çeşitli yönde diferensiyasyon gösterebilirler. Basal cell carcinomda bezler şekillenirse adenoid basal cell carcinoma, kistik olarak şekillenirse cystic basal cell carcinoma, kıla ait strüktür şeklinde şekillenirse trichoepithelioma, keratinize olmuş veya olmamış squamous hücre adacıkları 21

şekillenirse baso-squamos carcinoma adı verilir ki bu sonuncular metastaz oluşturabilir. Tedavi radyoterapi ve cerrahi müdahale ile olur. Ancak radyoterapi ve yetersiz cerrahi eksizyonda nüks oranı yükselir.(45) 2.2.Epidermoid Carcinoma (Squamous Cell Carcinoma) Epidermoid carcinoma ağızda en fazla görülen malign tümördür. Tümör her ne kadar ağız boşluğunun her tarafında görülürse de bazı bölgelerde daha fazla rastlanır. Ağız içi kanserlerinin %50 si dilde görülür, %16 sı ağız tabanında ve geri kalan %34 ise alveoler mukoza, damak ve yanak mukozasında meydana gelmektedir. Bölgelere göre tümörün klinik görünümü ve prognozu ayrıcalıklar gösterir. Genellikle dudak carcinomaları ağız içindekilere nazaran daha iyi diferensiye olmuşlardır. Dil ve ağız zemini carcinomalarında ise genelde kötü diferensiyasyon mevcuttur. Hastalık erkeklerde kadınlardan 2-3 kat daha fazla görülür. Ağız kanserlerinin meydana gelmesinde tütün, alkol, frengi, besinsel noksanlıklar, güneş ışınları, sıcak, travma, viruslar, sepsis ve keskin dişlerin irritasyonu gibi faktörler rol oynayabilir. Genellikle intraoral carcinomların metastazları submaxiller yüzeyel ve derin servikal lenf düğümlerinde görülür. Bazen submental, preauricular, postauricular ve subklavikular lenf düğümlerinde de metastaza rastlanır. Çok ender olarak akciğer, karaciğer ve kemiklerde metastaz görülür.(40) 22

2.2.1.Dudak Kanseri Dudakların epidermoid karsinoması özellikle yaşlı erkeklerde görülür. Üst dudaktan daha fazla alt dudakta oluşur. Dudak kanseri sigara içenlerde, bilhassa pipo içenlerde daha sık oluştuğu saptanmıştır. Dudak kanserine yakalananların %50-70 inin pipo içenler olduğu görülmüştür. Şekil-1 Dudak kanseri görülen kimselerin büyük çoğunluğunda ağız hijyeninin iyi olmadığı gözlenmiştir. Lökoplakili olayların %10 unda dudak kanseri görülmesi lökoplaki ile dudak kanseri arasında bir ilginin olabileceği fikrini uyandırmıştır. Klinik bulgular: Dudağın bir yarı tarafında ve kenarında kalınlaşma ve sertleşme, ülserleşme veya yüzeyde bir düzensizlik şeklinde başlar. Lezyon genişledikçe küçük krater benzeri bir odak şekillenir. Bazı hastalarda lezyon mantar benzeri olabilir. Dudak kanseri genellikle yavaş metastaz yapar. Anaplastik olanlarda erken metastaz görülür. Metastaz çoğunlukla ipsilateral olur ve submental veya submaxillar lenf düğümlerinde görülür. Diğer yönde metastaz görülmesi, lezyonun orta hatta yakın olduğu zaman olur. 23

Dudakların spindle-cell carcinoma sı: Epidermoid carcinomanın enterasan histolojik tablo gösteren bir türüdür. Bu tümör çok ender olarak dudaklarda görülür. Klinik olarak lezyon tipik dudak kanserine benzer. Tümör fibrosarkom ve nörojenik sarkomla karıştırılabilir. Adenoid squamous cell carcinoma: Bu tümöre adenoacanthoma veya pseudoglandular squamos cell carcinoma da denir. Dudaklarda oldukça fazla görülen bir tümördür. Tümör çoğunlukla 50 yaşından yukarı yaştaki erkeklerde görülür. Klinik olarak dudakların epidermoid carcinomuna benzer. Adenoid squamos cell carcinoma, genellikle cerrahi eksizyonla veya X ışınları ile tedavi edilir. Tümör bazen metastaz yapar veya hastanın ölümüne sebep olur. Tümörün nüks etmesi oldukça fazla görülen bir olaydır.(40) 2.2.2.Dil Kanseri Tüm oral kavite karsinomları içinde, en sık görüleni olmasına karşın coğrafik dağılımı oldukça farklıdır. Dilin malign lezyonlarının yaklaşık %97 sini skuamoz hücreli karsinom oluşturur, geri kalan kısmı ise glandüler maligniteler ve bağ dokusu tümörleri oluşturmaktadır. En sık orta yaşlı erkeklerde görülmektedir. (46) Hastaların büyük çoğunluğunda (%85.5) ağız hijyeni bozuktur ve hastalar çoğunlukla (%35.7) 51-60 yaş grubundadırlar. (47) Şekil-2 24

Dudak kanserleri dışta tutulursa, oral kavitede en sık karşılaşılan dil kanserleridir. Dil kanseri çoğunlukla lateral kenarda, orta 1/3 ile arka 1/3 kısım arasında görülür. Dil lateralindeki lezyon ilerlerse ağız tabanı, dil kökü, tonsil ve ön tonsil plikalarına yayılım gösterir. Büyüme genellikle infiltratif, ülseratif ve ekzofitik tarzdadır. Dil kanserleri, intraoral kanserler arasında en erken boyun lenfatik metastazı yapan tümörlerdir. Tedavide cerrahi ve radyoterapi öncelikli gelir. (48) İleri evre dil kanserlerinde, cerrahinin yanında radyoterapi de önerilmektedir. Franceschi ve arkadaşları, adjuvan radyoterapi ile lokaresyonel kontrol oranlarını %57 den %71 e çıkardıklarını bildirmişlerdir. Bu çalışmada lokaresyonel rekurrens açısından tek öngörücü faktörün, yetersiz cerrahi eksizyon olduğu bildirilmiştir. Hastaların % 78 inde 2 yıl içinde rekürrens görülmüştür. 5 yıllık sağ kalım evre I-II tümörlerde %75, ileri evre (evre III-IV) tümörlerde %40 ın altında olarak bildirilmiştir. (49) Klinik bulgular: Dil kanserinin en tipik bulgusu ağrısız bir kitle veya ülserdir. Lezyon sekonder olarak enfekte olduğu zaman ağrılı olur. Tümör kenarları hafif kalkık, yüzeysel endure olmuş ülser şeklinde başlayabilir. Sonra bu oluşum mantar şeklini alabildiği gibi, alt dokulara da infiltre olabilir. Böylece dilin sertleşmesine ve hareketsizliğine neden olur. Tipik lezyonlar dilin yan kenarları ile altında şekillenir. Bazen dilin dorsumunda meydana gelir. Dil kökünde çok az şekillenen lezyonlar genellikle asemptomatiktir. İlerlemiş olaylarda boğaz ağrısı ve yutma zorluğu vardır. Dil kökünde şekillenen kanserler genellikle daha yüksek malignite gösterirler. Erken metastaz yaparlar ve tedavileri güçtür. Olayların %70 inde servikal metastaz görülür.(45) 25

2.2.3.Ağız Tabanı Kanseri Erken evrede, ağız tabanı kanseri yüzeysel ekzofitik ve eritematöz lezyon şeklinde başlar, ilerledikçe ülsere olur ve laterale genişler. Dile doğru uzanarak dilin hareketini azaltır. Ayrıca retromolar bölge, gingiva ve tonsil ön plikalarına uzanabilir. Yakın komşuluktan dolayı kolaylıkla mandibula invazyonu yapabilir. Mandibula periostu tümöre engel oluştursa bile periost tutulup, mandibulaya doğru da yayılım olur. (48) Şekil-3 Dil kanserlerine oranla daha nadir görülürler. Erkeklerde, kadınlara göre belirgin derece sıktır. Bu sıklığın nedeni olarak; gıdalar ve tükrük salgısının dolayısıyla karsinojen maddelerin uzun süren teması gösterilmektedir. Kronik alkolizm hastalarının çoğunda görülür. Ağrı ve rahatsızlık hissi, submandibuler lenf bezi büyümesine veya duktus tıkanmasına bağlı şişlik, başlıca belirtilerdir. Erken evrede tümör yüzeyel yerleşimli iken, boyutu arttıkça ülserasyon eğilimi artar. Dil ventrali, gingiva, retromolar trigon, mandibula ve çok ileri aşamalarda bukkal mukoza tutulumu da olabilir. 26

Ön yerleşimli tümörlerde, tek ya da iki taraflı Wharton Kanalı tutulabilir. Okült boyun metastazı oranı %21 civarı olması nedeniyle elektif diseksiyon yapılması gerekliliği üzerinde durulmuştur. Prognozu en çok etkileyen faktörler; boyun metastazının yanı sıra tümör evresi ve tümörün kalınlığı olarak saptanmıştır. (50) Ağız tabanı kanserleri, genellikle erkeklerde 50-60 yaş arasında görülür. Lezyonların %35 ine ilerlemiş evrede (T3-T4) rastlanır. Ağız tabanı kanserli hastalarda, %50 oranında servikal metastaza rastlanmaktadır. En sık submandibuler lenf bezleri tutulur. Anterior ağız tabanı lezyonları bilateral olarak boyun tutulumu yapabilir. (51) Sigara, kötü ağız hijyeni, dental irritasyonlar, epitelial displaziler ve lökoplakiler hastalığın gelişmesinde rol oynayabilirler Tümörün metastazı genellikle submaxiller lenf düğümlerinde bulunur. Ağız tabanı kanserinin tedavisi çoğu kere güçtür hatta imkansızdır denilebilir. Küçük lezyonlar dahi operasyonla alındıktan sonra nüks edebilirler. Onun için operasyondan sonra X ışınları ile tedavi gereklidir.(45) 2.2.4.Yanak Mukozası Kanseri Yanak mukozası kanseri kadınlara oranla erkeklerde 10 kat daha fazladır.(45) Coğrafik rastlanma yayılımı farklı olmakla birlikte, Güney Hindistan da en sık görülen oral karsinom türü iken, batı dünyasında nadirdir. ABD de tüm oral kavite karsinomlarının %8.9 unu oluşturur. Alkol ve sigara, tütün çiğneme alışkanlığı, bukkal mukoza karsinomları için en önemli risk faktörleri olarak kabul edilir. 27

Şekil-4 En sık rastlanan semptom ve bulgusu, mukozal ülserasyon ve ağrıdır. Trismus, cilt ülserasyonu ve fasiyal paraliziye daha az rastlanır. Anatomik bariyer olmaması nedeniyle, bukkal tümörler kolaylıkla alveoler arklara, retromolar trigona, dudaklara ve bukkal boşluğa yayılabilir. Okült metastaz oranı %10 dur. Erken evre de olsa günümüzde tedavi için cerrahi eksizyon tercih edilmektedir. (50) Diaz ve arkadaşlarının 119 primer bukkal karsinom tanılı hastada yaptıkları araştırmada, hastalara sadece cerrahi veya ekstrakapsüler yayılım ya da pozitif cerrahi sınır varlığında cerrahi ve radyoterapi birlikte uygulanmıştır. %45 hastada tedavi sonrası rekürrens görülmüştür. (52) 2.2.5 Dişeti Kanseri Gingivanın skuamoz hücreli kanserleri nispeten nadir görülen tümörlerdir. Coğrafi dağılım farklılıkları gösterebilir. Anatomik yakınlık nedeniyle erken dönemde alveoler kemiği tutma eğilimi gösterir. Olguların %58 inde yüz ve boyun boşluklarına yayılım söz konusudur. En sık yayılım bukkal boşluğadır. Mastikatör boşluk tutulumu, molar dişler hizasındaki alt gingival kanserlerde sıktır. Az oranda sublingual boşluk tutulumu olabilir. (50) Oral malign tümörlerin %10-12 si gingivada şekillenmektedir. (48) %80 i alt gingivada ve 1/3 arka bölgede görülür. 28

Tümörlerin çoğu dişsiz hastalarda gelişmektedir. Gingiva mukozası, alttaki periosta doğrudan yapışık olduğu için, bu bölge tümörlerinde mandibula tutulumu yüksektir. %35-50 kemik invazyonu saptanmıştır. Bu tip hastalarda tümör, özellikle diş patolojisi nedeniyle gözden kaçabilmektedir. Tedavide tercih yöntemi cerrahidir. Erken alveoler ve kortikal tutulumda marjinal mandibula rezeksiyonu düşünülmektedir. (47) Şekil-5 Büyük oranda yaşlılarda görülür. Hastaların %82 si erkektir. Ağzın diğer bölgelerinde kanser meydana getirebiliceği ileri sürülen faktörler burada da rol oynayabilirler. Yalnız burada diş taşlarının yapacağı devamlı irritasyonunun daha önemli rol oynayabileceğini unutmamak gerekir. Hastalık maxillar gingivadan daha çok mandibular gingivada meydana gelir. Gingiva karsinomu başlangıçta ya ülser şeklinde başlar veya dışa doğru kabarmış granüller veya verrüköz tipte bir oluşum şeklinde görülür. Çok kere gingiva kanseri klinik olarak malign bir görünümde değildir. Ağrılı veya ağrısız olabilir. Tümör fikse olmuş gingivadan daha çok serbest gingivada görülür. Periostium ve kemiğe düzensiz bir invazyon ve infiltrasyon yapabilir. Maxilladaki gingival karsinom maxiller sinüslere yayılabilir. Buradan da damak ve tonsillere ulaşabilir. 29

Mandibulada oluşan tümörler ise ağız tabanına, yanaklara ve kemiğe yayılabilir. Mandibular gingival kanser, maxiller olana göre çok daha fazla metastaz yapar. Olayların pek çoğunda metastazlar ya submaxillar ya da servikal lenf düğümlerinde görülür. Gingiva kanserlerinin tedavileri daha çok cerrahi yolla yapılır. 2.2.6.Damak Kanseri Sert damağın malign tümörleri, bu bölgedeki epitelial, tükrük bezi, hematopoetik veya mezenkimal dokulardan köken alabilir. Baş ve boynun diğer bölgelerinden farklı olarak, sert damak malign tümörlerinin 2/3 ünü skuamoz hücreli karsinom oluşturur. (47) Sert damak kanserleri genelde iyi diferansiyedir. Damak periostu, tümörün kemiğe girmesine engel bir bariyer teşkil eder. (46) Damakta ülserasyon ve kitle ile başvuru çoğunluktadır. Nadiren ağrı, kanama ya da daha önce kullandığı proteze yönelik yakınmaları olabilir. Sert damakta yayılımı kolaylaştıran bir faktör; damağın birçok vasküler ve nöral yapının geçişini sağlayan kanallar ile perfore olmasıdır. Sert damak kanserlerinde servikal metastaz, klinik olarak %10-25 oranında görülür. Okült metastaz riski ise düşüktür. (50) Bu nedenle elektif boyun diseksiyonu önerilmez. Şekil-6 Tedavide, radyoterapi osteoradyonekroza yol açabileceğinden, primer cerrahi eksizyon tercih edilir. 30

Periost veya kemik tutulmuşsa, kemik rezeksiyonu gereklidir. İlerlemiş olgularda parsiyel maksillektomi de uygulanır. Kemik defektlerde protezle rekonstrüksiyon tercih edilir. Oral kavite ve nazal kavite ilişkisi birbirinden ayrılır. (48) Ortalama 5 yıllık sağ kalım %40-60 olarak bildirilmiştir. (51) 2.2.7.Maksiller Sinüs Kanseri Maxillar sinüs karsinomu genellikle epidermoid tipte ise de bazen adenokarsinom tipinde de olabilir. Hastalık daha fazla yaşlı erkeklerde görülür. İlk klinik belirtiler maxiller tümsek, damak ve yüzün maxiller bölgesinin şişmesi, maxillar molar dişlerin uzaması ve sallanması, burun tıkanması veya burundan akıntı gelmesidir. Tümör sinüsün tabanında şekillenirse lezyon ağız tabanında bozukluğa, sinüsün medial duvarında şekillenirse burun tıkanıklığına, sinüsün tavanında olursa gözün yer değiştirmesine, sinüsün lateral duvarlarında olursa yanağın şişmesine neden olur. Ülserasyon ya ağız boşluğunda veya yanak derisinde meydana gelebilir. Genellikle tümör uzaklara yayılmadıkça metastaz meydana gelmez. Metastaz olduğu taktirde maxillar ve servikal lenf düğümlerinde görülür. Hastalara cerrahi ve X ışınları ile radyasyon tedavisi uygulanmakta ise de sonuçları pek iç açıcı değildir.(41) 2.3.Verrüköz Karsinoma (Siğilimsi Karsinom) Siğilimsi karsinoma ağız boşluğu epidermoid karsinomunun bir şeklidir. Bunların diğer epidermoid karsinomlardan farkı yavaş ve dışa doğru büyümeleri ve yüzeysel yayılmaları ve çok düşük derecede metastaz yapmalarıdır. Siğilimsi karsinom genellikle yaşlı erkeklerde görülür. Tümöre çoğunlukla yanak mukozası, gingiva ve alveolar sırtta, bazen de damak ve ağız tavanında rastlanır. Çok ender de olsa tümör altındaki dokulara infiltre olabilir ve regional lenf düğümlerine metastaz yapabilir. Bu tümörün patolojik teşhisi çok güçtür. Çok kere 31

papilloma ve benign epitelial hiperplazi ile karıştırılabilir. Tedavi cerrahi, X ışınları ile radyasyon veya her ikisi ile yapılabilir. Ancak bazı araştırmacılar, X ışınları ile tedavinin, lezyonda bazen anaplastik transformasyona sebep olabileceğini bildirmektedirler.(41) 2.4.Lymphoepithelioma ve Transitional Hücreli Karsinoma (Limfoepitelioma ve Geçici Epitel Hücreli Karsinoma) Bu grup malign tümörler kökenlerini nasofarinks, orofarinks, tonsiller ve paranasal sinüslerden alırlar. Bu grup içerisine limfoepitelioma, transitional hücreli carcinoma ve diferensiye olmamış squamos cell carcinoma girer. Limfoepitelioma özellikle genç ve orta yaşlıların nasofarinksinden gelişir. Şekillenen lezyon küçük olduğundan lenfodenopati saptandıktan sonra esas lezyon dikkat çeker. Genellikle hastalar ölür. Transitional hücreli epidermoid karsinoma terimi altındaki tümörler tonsiller, dil kökü ve nasofarinksten kökenlenirler. Limfoepiteliomanın bulunduğu yerlerde görülen bu tümörler çok maligndir. Kısa zamanda metastaz yapar ve çok kısa sürede hastanın ölümüne neden olur. Klinik bulgular: Limfoepitelioma ve transizyonel hücreli karsinoma lezyonları genellikle çok küçük, hafif kabarık ve ülsere olmuş veya granüler erozyonlaşmış bir yüzeye sahiptirler. Tümör küçük olduğundan çok kere metastaz yapmadan fark edilmez. Bu hastalarda boğaz ağrısı, burun tıkanması, iyi işitmeme, kulak ağrısı, baş ağrısı, yutma güçlüğü, epistaksis(burun kanaması) ve göz bozuklukları görülür. Lifoepiteliomaya ortalama 26 yaşlarında, transizyonel hücreli karsinomaya ortalama 44 yaşlarında ve diferansiye olmamış yassı hücreli kansere ortalama 56 32