Serolojik Bulguların Değerlendirilmesi

Transkript

1 İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri Gastroenterolojide Klinik Yaklaşım Sempozyum Dizisi No: 38 Mart 2004; s Serolojik Bulguların Değerlendirilmesi Prof. Dr. Abdullah Sonsuz Bu ya zıda sunulacak olan konu tesadüfi bulgulardan karaciğer hastalığı ta nı sı: serolojik bulguların de ğerlendirilmesi olarak belirlenmiştir. Viral hepatitlerin bir toplum sağ lı ğı sorunu olarak ta şı dı ğı önemin anlaşılması ne tice sin de bu ko nu da yü rür lü ğe konulmuş olan ba zı zorunlu uygulamalar veya doğrudan ki şilerin kendi iste ğine bağ lı ola rak her gün çok sa yıda insanın vi ral hepatit serolojik testlerine bakılmakta ve bu rada saptanan seropozitiflikler nedeniyle bizlere müracaat etmiş olan hastalarla kar şılaşmaktayız. Gerek kan merkezlerinde, gerekse başka nedenle hastanelere başvuranlarda ba kılan hepatit serolojik testleri genellikle 1. HBsAg 2. An ti HCV ile sı nırlı kalmaktadır. Kendi isteği ile se rolojik test yaptıranlarda ise bunlara ek ola rak An ti HBs, An ti HCV ve ba zen de A he pa ti ti se ro lo jik gös ter ge le ri istenmiş olabilmektedir. Daha nadir olan durum tüm viral se ro lo ji nin is ten miş olduğu örneklerdir. Burada izleyeceğimiz yakla şı mı he pa tit B ve he pa tit C için ayrı ay rı ele al mak da ha uy gun ola cak tır. HBsAg PO Zİ TİF Lİ Ğİ Bu bize hastanın HBV (Hepatit B virusu) ile infekte oldu ğunu gösterir. He pa tit B ile in fek te bir ki şi, akut ve ya kro nik ev rede bir HBV infeksiyonu olabilir. Kronik evredeki HBV in feksiyonu ise a. İnaktif hepatit HBsAg ta şı yı cı sı b. HBe Ag (+) kro nik he pa tit B c. HBeAg (-) kronik hepatit B Özelliklerinden birisini göstermek durumunda olacaktır. Dolayı sı ile, bundan sonra yapmamız ge re ken bir yan dan be lir li bir sis tematik yakla şım içerisinde doğru tanıya ulaşmaya çalı şırken di ğer ta raf tan da ge rek siz tet kik harcamalarından kaçınmamız olacaktır. Akut hepatitler iktersiz olsa bile 15

2 Abdullah Sonsuz genellikle bazı semptomları bulundu ğundan tesadüfi olarak HBsAg pozitifliği saptanan hastalar arasında karşı mıza çıkması na dir bir ola sı lıktır. Böy le bir durumla karşılaşılsa bile belirgin düzeyde yüksek (genelde normalden 10 kat veya daha fazla) transaminaz değer le ri ve An ti HBc IgM po zitifli ği ile ko layca ay rıdedilebilir. Bu nedenle ayı rı cı ta nı yak la şı mı mı zı akut he patiti dı şarıda tutarak sürdürece ğiz. Tesadüfen saptanmış bir HBsAg po zi tif li ği ile ge len has ta da yap ma mız gereken ilk şey has ta nın gösterebilece ği aşı rı kor ku ve en di şeyi anlamaya çalışmak ve onu bil gilendirerek rahatlaması nı sağlamak olmalı dır. Bu ya pıldıktan son ra ilk ola rak kar şı mızdaki testin doğrulu ğu ve güvenilirli ği bir ke re da ha gözden geçirilmeli eğer tereddüt duyuluyorsa testin bir baş ka la bo ra tu var da tekralanması yoluna gidilmelidir. Bunlar yapı lırken üç konuda daha bilgi edinilmeye çalı şılmalı dır. 1. Hastada karaciğer hastalı ğına ilişkin patolojik klinik bulgu mevcut mu? 2. Hastada karaciğer hastalı ğı nın laboratuvar bulguları mev cut mu? 3. Di ğer hepatit göstergeleri ne durumdadır? Fizik muayene bulguları nın normal bulunması inak tif ta şı y ı cı lık ta nı mı için zorunlu olmakla birlikte patolojik bulgu olmaması bu ki şide kronik hepatit bulunmadı ğı anlamına gelmeyecektir. Hastada ilk etapta yapılacak laboratuvar incelemeleri asgari olarak: ALT, AST, bilirubin, GGT, albumin, globulin ve protrombin zamanını kapsamalıdır. HBsAg po zitifli ği doğrulanmış olan bu ki şide daha kapsamlı de ğerlendirme için en azından HBe Ag / An ti HBe serolojik bulguları nın bilinmesi de yaralı dır. Model Hasta 1 HBeAg (-) / Anti HBe (+) ALT normal Bu ra da en bü yük ola sı lık inaktif HBsAg taşıyıcılığıdır. An cak bu ta nı nın doğrulanması iki ko şulu daha gerektirir: 1. HBV DNA nın (-) veya kantitatif yöntemlerle bakıldı ğı takdirde 105 kop ya/ml den az ol ma sı 2. Karaciğer biyopsisnde histolojik aktivite indeksinin (HAI) 4 den az ol ma sı Bu iki in celeme gerek maliyeti gerekse biyopsinin invaziv bir gi ri şim ol ması nedeniyle her hastada yapılamayabilir. Böyle bir hastada karaci ğer bi yopsisinin zorunlu olmadı ğı da bir ger çek tir. Eğer ba zı nok ta la ra dik kat eder sek karaciğer biyopsisi ve HBV DNA düzeyine sahip olmadan da bu tanı nın doğ- 16

3 Serolojik Bulguların Değerlendirilmesi ruluk oranı nı yükseltebiliriz. 1. Dik kat ede ce ği miz ilk hu sus kro nik he pa tit li has ta lar da da ALT nin zaman zaman normal sı nırlara kadar inebilece ğidir. Bu nedenle ALT normalliği ni bir yıl için de ara lıklı ola rak (3 ay) ba kı lan 4 ör nek te ALT nin sü rekli olarak normal buluması şeklinde almak almak daha doğrudur. Bu yakla şım inak tif ta şı y ı cı ile kronik hepatitli hasta arasındaki ayrımda yarar sağlayabilir. 2. Karaciğer sirozunda ALT zaman za man nor mal bu lu na bil se da hi bu hastalarda en azından kronik karaci ğer hastalı ğı nı dü şündüren fizik muayene bulguları veya laboratuvar incelemelerinde hipoalbuminemi veya PT uzaması gibi belirtilere rastlanılabilir. Bu has ta da HBV DNA ya bak mak ge re kir mi: Ola ğan ko şul lar da ge rek mez. Has tanın ta ki bi içe ri sin de ka lı cı ALT yük sel me si göz le nir se HBV DNA ta yi ni dü şü nü le bi lir. Bu has ta da ka ra ci ğer bi yop si si ya pıl ma lı mı dır: Bu has ta da bi yop si ge rek li de ğil dir. HBV DNA po zi tif li ği ve/ve ya ka lı cı ALT yük sek li ği sap tan ma sı du ru mun da düşünülebilir. Bu has ta da An ti Del ta ba kıl ma sı ge re kir mi: Böy le bir has ta da (kli nik ve bi yokimyasal olarak patolojik bulgu göstermeyen) delta superenfeksiyonu olması son de re ce ola ğan dı şı bir ih ti mal dir. An cak son ra dan ya şa na bi le cek ba zı so run lar dan kaçınmak için bakılmasında yarar vardır. Bu has ta lar kro nik he pa tit li has ta lar ile ka rı şa bi lir mi: Bu has ta la rın za man za man ALT dü zey le ri nor ma le inen(dal ga lan ma lar gös te ren) HBe Ag ne ga tif kro nik B he patit ler ile ka rış tı rıl ma sı ola sı lı ğı bu lun mak ta dır. Yu ka rı da ki ta kip il ke le ri ne uyul ma sı du ru mun da bu ola sı lık son de re ce azal mış ola cak tır. Bu has ta(!) na sıl iz len me li dir: As lın da bu du rum da ki bir ki şi yi, ya ni inak tif HBsAg ta şı yı cı lı ğı nı has ta ola rak ta nım la mak doğ ru bir yak la şım de ğil dir. Bu nun la bir lik te es ki den kul lan dı ğı mız asemp to ma tik ta şı yı cı lık ve ya sağ lık lı ta şı yı cı lık gi bi kavram la rın da ar tık kul la nıl ma ma sı ge rek mek te dir. Bu has ta lar da 6 ay da bir tran sa mi naz dü zey le ri ve a-fp Her yıl veya a-fp artışı görülmesi durumunda US ile takibi en uygun yaklaşımdır. Model Hasta 2 HBeAg (-) / Anti HBe (+) ALT Yüksek Bu ra da ya kro nik he pa tit li bir has ta, ya da inak tif ta şı y ı cı durumundaki bir hastada transaminazları yükselten farklı bir ne den le kar şı kar şıya bulunuyor olabiliriz. Hastada transaminaz yüksekli ğinin görülebilir bir nedeni (US de karaciğer yağlanması nın görülmesi, hepatotoksik ilaç kullanı mı) var sa 2. 17

4 Abdullah Sonsuz olası lık ağırlık kazanacaktır. Ancak transaminaz yüksekli ğinin süreklilik göstermesi durumunda bu hastada daha ileri incelemelerin yapılması zorunlu olacaktır. Ön ce lik HBV DNA ta yi ni ne ve ril me li dir. Bu tip du rum lar da HBV DNA tayininde kantitatif yöntemlerin (hibridizasyon, Cobas, Amplicor gibi) tercih edilmesi önemlidir. Kalitatif olarak bakılan yüksek duyarlı lıktaki PCR temelli testlede saptanabilen çok dü şük tit re de ki HBV DNA po zi tif li ğinin anlamı yeterince belirlenebilmiş de ğildir. 1. HBV DNA (+) sap tan ma sı du ru mun da bu has ta bir HBe Ag (-) kro nik hepatit B ta nı sı nı almak durumundadır. Bu hastada uzun vadeli prognostik de ğer len dir me ve ya te da vi en di kas yo nu nu be lir le mek için ka ra ci ğer biyopsisi dü şünülebilir, ancak biyopsi tanı ve tedavi için mutlak zorunluluk olarak alınmamalı dır. 2. HBV DNA (-) ol ma sı durumunda bu hastanın inak tif HBsAg ta şı yı cı sı olma olası lı ğı artacak ve transaminaz yüksekli ğinin diğer nedenlerinin araş t ı rılması gerekecektir. Bu tanı yı desteklemek için karaciğer biyopsisine duyulan gereksinim bir önceki koşuldan daha yüksektir. Bu has ta da An ti Del ta ba kıl ma sı ge re kir mi: Böy le bir has ta da del ta su pe ren feksi yo nu ol ma sı bek le ni le bi lir bir ola sı lık tır. Del ta su pe ren fek si yo nun da HBV rep li kasyo nu bas kı lan mış ola ca ğın dan HBV DNA (-) bu lun mak ta, bu na kar şı lık ak tif olan del ta en fek si yo nu ne de niy le ka ra ci ğer de inf la ma tu var ak ti vi te sür mek te ve bu nun sonucu olarak transaminaz yüksekliği devam etmektedir. Model Hasta 3 HBeAg (-) / Anti HBe (-) 1. ALT normal 2. ALT yüksek Buraya kadar oluşturdu ğumuz hasta modellerinde hep HBeAg (-) örnekleri kullanmış t ık. Bu aşamada yapılan incelemelerde HBeAg nin (+) bulunması tanı yak la şı mı zı na sıl de ğiştirecektir? HBeAg tıpkı HBV DNA gi bi ak tif vi ral replikasyon göstergelerinden birisidir. Ancak ülkemizde de yaygın ola rak bu lu nan pre co re mu tant tip he pa tit B vi rüs le rin de HBe Ag (-) ol ma sına rağmen ak tif vi ral rep li kas yon de vam ede bil mek te dir. HBe Ag (+) olan bir has ta da HBV DNA nın da (+) ol ması beklenen bulgudur. İyileş mek te olan ve ya inak tif dö ne me gir mek te olan bir he pa tit B in fek siyo nun da HBV DNA nın negatifleşmesinden bir süre sonra dahi HBeAg pozitif bulunabilir, bunun dı şın da ge nel ola rak HBe Ag (+) bir has ta da HBV DNA da (+) olacaktır. Bu du rum da ki bir has ta da ALT dü zey le ri nin sü rek li ola rak normal kalması müm kün dür. Bir an lam da inak tif HBsAg ta şı y ı cı l ı ğına benzeyen 18

5 Serolojik Bulguların Değerlendirilmesi bu tab lo hiç bir şekilde önceki form ile karış t ı rılmamalı dır. Replikasyon bulguları gösteren bir hastanın inak tif HBsAg ta şı yı cı sı ola rak ta nımlanması önem li bir yak la şım hatasına neden olacaktır. HBe Ag ve HBV DNA (+) ol ma sına rağmen transaminaz düzeylerinin sürekli olarak normal kaldı ğı hastalar kronik hepatit B infeksiyonun do ğal seyrinde görülebilen immun tolerans dönemi içerisindeki hastalardır. Bu hastalarda zaman içerisinde immun toleransın ortadan kalkması ile has ta lık do ğal seyrini tamamlayacak ve kronik HBV infeksiyonunun di ğer formlarından birisine geçecektir. HBeAg ve HBV DNA (+) olan ve transaminaz düzeylerinin yüksek olduğu büyük olası lıkla HBe Ag (+) kro nik he pa tit B ta nı sı nı alacaklardır. Bu hastalarda da gerek uzun vadeli prognoz gerekse tedavi endikasyonları nın belirlenmesi için karaciğer biyopsisi yararlı olacaktır. Bu mo del has talar üzerinde kronik karaci ğer hastalı ğı bulguları nın (Spider angioma, palmar eritem, splenomagali, kollateral dolaşım vs) var lı ğı ola sı tanıların kronik hepatitten karaci ğer sirozuna doğru değişmesine neden olacaktır. Serolojik bulgulardan klinik tanıya yönlenirken HBV infeskiyonunun do ğal sey ri nin bi lin me si de bi ze yak la şım kolaylı ğı sağlayacaktır. Bu ne den le hastalı ğın do ğal sey ri ve kro nik he pa tit ev re le ri ne ilişkin bilgiler de yukarıda özetlenmeye çalı şılan algoritmik yakla şı ma ek ola rak su nul muştur (Şekil 1). HBeAg (+) Kronik Hepatit B Daha önce de belirtildi ği gibi tipik olarak erken yaşlarda alınan enfeksiyon sonrası başlayıp uzun bir im mun to lerans döneminin ardından hastalı ğın immun yanıt evresine girmesi neticesinde gelişir. Hastalı ğın siroza kadar ilerlemesi özellikle tekrarlayan alevlenmelerin ortaya çıktı ğı hastalarda görülmektedir. Transaminazların yüksek seyretti ği hastaların % in de 10 yıl için de HBeAg / Anti HBe serokonversiyonu (HBeAg nin negatifleşip An ti HBe nin pozitifleş me si ) ge lişmektedir. HBeAg (-) Kronik Hepatit B Bu ev re HBsAg (+), HBe Ag (-), HBV DNA (+), yük sek ALT dü ze yi ve karaciğer bi yop si sin de inf la ma tu var ak ti vi te nin mev cu di ye ti ile ka rak te ri zedir. Da ha ön ce de ğinildiği gibi HBeAg sentezleyen do ğal virüsün elimine edilmesi buna karşı lık HBeAg sentezi yapmayan mutant virüsün varlı ğı nı koruması neticesinde gelişmektedir. Bu enfeksiyon formu bütün dünyada görülebilmesine kar şın özellikle Akdeniz ülkelerinde çok daha yaygındır. Bu hastaların do ğal seyrinde sürekli inflamatuvar aktivite, zaman zaman alevlenmeler gösteren sürekli aktivite veya zaman zaman normal ALT düzeyleri ile devam eden alevlenmeler şek lin de üç ay rı form görülebilir. 19

6 Abdullah Sonsuz Şekil 1. Kronik B hepatitinin doğal seyri ITD: İmmun tolerans dönemi, IYD: immun yanıt dönemi, KHB: Kronik B hepatiti, KSC: karaciğer sirozu, HCC: Hepatoselüler karsinom AN Tİ HCV PO Zİ TİF Lİ Ğİ He pa tit C tan sında kullanılan serolojik testler hepatit B ye gö re da ha az sayıdadır. Özel araş t ırmalar için kullanılanları bir ke nara bırakacak olursak klinik pratikte hepatit C tanı sı için kul la nı la cak test ler An ti HCV ve HCV RNA dan ibarettir. Bu testlerden yalnızca Anti HCV tarama testi olarak kullanılmaktadır. Dolayı sı ile rast lan tısal olarak saptanabilecek tek se rolojik bulgu da Anti HCV pozitifli ği olabilecektir. 20

7 Serolojik Bulguların Değerlendirilmesi Anti HCV 3. jenerasyon ELISA kitleri ile çalı şıldı ğında % 99 sensitivite ve % 99 du yar lı lık düzeyi ile gü venilir bir test yöntemidir. Ancak test sonuçları nın alındı ğı laboratuvarın standartları hak kında bilgimiz yoksa tesadüfi olarak saptanan Anti HCV pozitifli ği nin bir baş ka la bo ra tu var da doğrulanmasında yarar vardır. Model Hasta 1 ALT normal HCV RNA (-) Bu sık kar şılaşılan bir durum olmamakla beraber hatalı yorumlamalar nedeniyle zaman zaman hasta ve hekim açı sından sı kıntı lı durumlar yaratabilmektedir. Deği şik ola sı lıklar üzerinde durulabilir. 1. An ti HCV yan lış pozitiftir reaksiyon vermiş tir: Bu du ru ma oto im mun hastalıklarda rastlanılabilir. 2. HCV infeksiyonu geçirilmiş ve iyi le şilmiştir. 3. An ti vi ral te da vi gö rüp ya nıt alınmış hastada bu bulguları gösterecektir Bu hastada artık fazla kullanılmayan RIBA yöntemi ile yalancı pozitiflik elimine edilebilir. Bunun dı şın da HCV RNA nın yalancı negatifli ği ola sı lı ğı da hatırda tutulabilir ancak bu ola sı lık ay nı se ro lo jik pro fi lin yük sek ALT dü ze yi ile birlikte bulundu ğu durumlar için daha uygundur. En doğru yol hastanın bir sü re da ha iz le nip 3-6 ay son ra se ro lo jik bul gu la rın tekrarı ve nihai kararın bundan sonra verilmesidir. Model Hasta 2 ALT normal / yüksek HCV RNA (+) Bu hasta kronik hepatit C nin tipik serolojik bulguları nı göstermektedir. ALT düzeyinin normal olması nın anlamı HBV infeksiyonundan daha farklı dır. HCV in fek si yo nun da ALT dü zey le ri HBV ye gö re da ha de ğişken ve dalgalanmalı bir se yir iz le mek te dir, bu ne den le nor mal ALT dü ze yi ne sa hip hastaların biyoposilerinde kronik hepatit bulguları görülmesi olası dır. Bu hastada yapılması gereken: 1. 3 ay arayla ALT düzeyi takibi 2. Karaciğer biyopsisi (?) 3. Eğer te davi adayı ise kan ti ta tif HCV RNA ve Ge notip tayini 21

8 Abdullah Sonsuz Model Hasta 3 ANT HCV (-) ALT normal / yüksek HCV RNA (+) 3. jenerasyon ELISA kitlerinin yüksek duyarlı lı ğı nedeniyle artık da ha az kar şılaşılan bir durumdur, ancak yine de Akut HCV infeksiyonunun erken dönemini temsil etme olası lı ğı (he nüz An ti HCV oluş mamış tır) ha tırda tutulmalı dır. Bu nun dı şında immunitesi baskılanmış ki şi ler de de An ti HCV saptanamayabilir. Bu son durum özellikle Kronik HCV enfeksiyonunun yagın olduğu kronik hemodiyaliz hastalarında görülebilmektedir. KAYNAKLAR 1. EASL consensus conference on hepatitis B Journal of Hepatology 2003; (38): Lo ok ASF, Mc Ma hon BJ: Chronic Hepatitis B Hepatology 2001; 34(6): He pa tit B Ulu sal uz laşma toplantı sı me tin le ri. Türk Ka ra ci ğer Araş tırmaları Der ne ği Ya yınları Na ti onal Ins ti tu tes of He alth Con sen sus De ve lop ment Con fe ren ce Sta te ment: Ma na ge ment of He pa ti tis C Gastroenterology 2002; 123: