Hipokalemik tübüler hastalıklar. Dr Cengiz Candan Medeniyet Üniversitesi Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi

Transkript

1 Hipokalemik tübüler hastalıklar Dr Cengiz Candan Medeniyet Üniversitesi Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Nefroloji Derneği, Ankara, 4 Haziran 2016

2 Potasyum Ekstrasellüler İstirahat hc membran potansiyeli Nöromusküler eksitabilite Kardiyak ileti İntrasellüler Hc büyümesi İntrasellüler ph Hc enzim işlevi DNA sentezi

3 Potasyum homeostazisi

4

5 Potasyum un tübüler ekskresyonu

6 Hipokalemi Alım azlığı Hc içine geçişte artış Alkaloz İnsülin aktivitesinde artış β adrenerjik aktivite artışı Kayıp Deri Böbrek GİS

7 İdrarla K kaybında artış Distal nefrona gelen Na ve su miktarında artış Diüretikler Emilemeyen iyonlar Osmotik diürez Tübüler hasar (TIN, sisplatin...) Genetik tübüler bozukluklar Mineralokortikoid aktivitesinde artış Hipovolemi Hipertansif hst: GRA, Liddle, AME,

8 Hipokalemik tübüler hastalıklar

9 Tuz kaybettiren tübülopatiler Bartter benzeri sendromlar Hipokalemik hipokloremik metabolik alkaloz Otozomal resesif JGA hiperplazi RAAS stimulasyonu Normotensif hiperaldosteronizm Başlangıç yaşı Klinik Üriner konsantrasyon defekti Hipomagnezemi Kalsiyum ekskresyonu Tuz emiliminde farklı nefron segmentleri

10 Moleküler temel

11 Genetik Hastalık OMIM Kalıtım Lokus Gen Protein Segment Antenatal Bartter Send (abs) Hiperprostaglandin E Send (HPS) Tip I Bartter Sendromu OR 15q15 q21.1 SLC12A1 Na K 2Cl Kotranportır NKCC2 TAL Antenatal Bartter Send (abs) Hiperprostaglandin E Send (HPS) Tip II Bartter Sendromu OR 11q24 KCNJ1 K kanalı ROMK (Kir1.1) TAL CCD Antenatal Barter Send + Sağırlık (abs + SND) Tip IV Bartter Sendromu OR 1p31 BSND Barttin CIC Ka/b nin β subüniti TAL DCT Klasik Bartter Sendromu (cbs) Tip III Bartter Sendromu OR 1p36 CLCNKB Cl kanalı CIC Kb TAL DCT Gitelman Sendromu (GS) OR 16q13 SLC12A3 Na Cl kotransportır NCCT DCT Devuyst O et al. Pediatric Nephrology Textbook 7th ed, 2016

12 SENDROMİK VE GENETİK TERMİNOLOJİ YENİ TERMİNOLOJİ (FARMAKOLOJİK SINIFLAMA) Seyberth HW, NatClinPractNephrol, 2008; Pediatr Nephrol, 2011 ve 2016

13 Fizyopatoloji PGE2 Kalıtsal tübüler defekt NaCl transport TAL DCT üriner Na Cl ekskresyonu ESS volüm kontraksiyonu Makula densa duyarlılığı RAAS üriner K ve H itrahı Hipokalemik metabolik alkaloz Üriner konsantrasyon yeteneği Medüller perfüzyon Osmotik gradient kaybı Poliüri Seyberth HW, Pediatr Nephrol 2016

14 Tip I: NKCC2 Tip II: ROMK Polihidramniyoz Prematüre doğum Ciddi poliüri (>15 ml/kg) İdrar osm (<300 mosm/kg) Hiperkalsiüri/nefrokalsinozis Ciddi dehidratasyon Büyüme geriliği HPS sistemik bulgular Ateş İshal Kusma Nöbet Osteopeni abs/hps

15 abs/hps tip I ve II: önemli fark ROMK mutasyonlarında YD döneminde Geçici hiperkalemi! Sonra ılımlı hipokalemi Psödohipoaldosteronizm tip I Persistan hiperkalemi Metabolik asidoz

16 abs + sensörinöral sağırlık (tip IV) BSND (barttin) CLCNKA+B (CIC Ka+b) Ciddi abs kliniği Üriner PGE2 Hafif hiperkalsiüri Ciddi Mg Kaybı Sağırlık Büyüme geriliği Motor gecikme Renal yetersizlik İndometazine kötü yanıt Ted: NaCl + KCl Tx?

17 Klasik Bartter sendromu: tip III CLCNKB inaktivasyon mutasyonları TAL ve DCT de NaCl reabsorbsiyonu Geniş fenotipik değişkenlik Mutasyon tipi Kompansasyon mekanizmaları Sıklıkla hayatın ilk 1 yılında HMA ile birlikte hipotoni ve letarji Sağırlık yok CIC Kb/barttin CIC Ka/barttin Residüel TAL işlevi İdrar konsantrasyon kabiliyeti Hiperkalsiüri %20

18 Gitelman sendromu SLC12A3 işlev kaybı mutasyonları (NCCT) HMA + hipomagnezemi + hipokalsiüri Mg: TRMP6 da downregulation Ca: PCT de Na bağımlı pasif geriemilim Tuz kaybı daha az Okulçağı ve ergenlikte Kas zayıflığı Karpopedal spazm Tetani atakları Hipotansiyon, ventriküler aritmi Kalsiyum pirofosfat kristalizasyonu

19 Bartter benzeri sendromlarda klinik Antenatal Bartter Klasik Bartter Gitelman Yaş antenatal değişken Geç çocukluk Prematurite +++ nadir Polihidramnios +++ +/ Poliuri polidipsi nadir idrar osmolaritesi N N Dehidrasyon atakları nadir Büyüme geriliği SN Sağırlık tip IV Tetani /spazm nadir +++ Kondrokalsinozis ++ Serum Mg Düşük %20 Düşük %100 İdrar Ca Çok yüksek N yüksek Düşük Nefrokalsinozis ++ +/ Renin/aldosteron İdrar prostaglandin Çok yüksek Yüksek Normal

20 Tedavi Tedavi Tip I Tip II Tip IV Tip III Gitelman NSAID Etkisiz +++ /+ Oral K Oral Mg K+ diüretik NaCl IV (YD) IV (YD) IV (YD) sıvı alımı sıvı alımı İndometazin: 0,5 2,5 mg/kg/gün, abs de postnatal 4 6 hf sonra yenidoğan döneminde verilmez; ülser, perforasyon, NEC tip II de oligürik ABY ve hiperkalemi riski Biyokimyasal ve sistemik bulguları düzeltir YD döneminde tedavi sürekli NaCl desteği

21 Prognoz İlerleyici böbrek yetersizliği Hipokalemik nefropati, nefrokalsinozis, indometazin Hipovolemiye sekonder RAAS aktivasyonları (profibrojenik etki) Proteinüri (hiperfiltrasyon hasarı) Kardiyak disritmiler: akut hipokalemi atakları ile ani ölüm Uzun QT sendromu AV blok 2:1 Rabdomyoliz ABY (+hiperkalemi) Sekonder nefrojen DI: hipokalemi, hiperkalsiüri Nefrokalsinozis: Bartter sendromu Ektopik kalsifikasyonlar ve BMD : Gitelman Sendromu BH eksikliği Khosravi M, Pediatr Nephrol, 2015

22 CaSR mutasyonu ADH: tip V mi? CaSR: paratroid bez ve böbrekte PT, CD principal hc apikal yüzeyi, DCT ve TAL bazolateral membranda Ca ve Mg tübüler geriemilimi TAL [Ca] artınca camp azalır Araşidonik asit ve metabolitleri AA ve 20 HETE camp ve ATP CaSR işlev artırıcı mutasyonları Ot dominant hipokalsemi Vit D ile nefrokalsinoz ve nefrolityazis Bartter like sendrom

23 Otozomal dominant hipokalsemi Ciddi mutantcasrhastalarda Ekstrasellüler [Ca] aşırı hassasiyet TAL da NaCl geriemilimi inhibe Bartter like bulgular Hipokalsemi: karpopedal spazm, nöbet Hiperkalsiüri nefrokalsinozis Poliüri Hipomagnezemi (%20) Tedavi Vit D ve Ca desteği sadece semptomatikse!! (nefrokalsinozis ve nefrolityazis riski) Hidroklorotiyazid

24 Hipokalemik hipertansif hastalar Lurbe E, J Hypertens, 2009

25 Familyal hiperaldosteronizm tip I Glucocorticoid remediable aldosteronism Kimerik gen: CYP11B1/CYP11B2 rekombinasyon (8. kromozom) ACTH Ang II ve K

26 Familyal hiperaldosteronizm tip I Otozomal dominant (aile öyküsü) (Hipokalemik) metabolik alkaloz ve düşük renin Erken dönemde (<21 yaş) ciddi hipertansiyon Tanı: 18 oksohidrokortizol / tetrahidroaldosteron Deksametazon süpresyon testi (aldosteron< 4 ng/dl) Tedavi Deksametazon: mümkün olan en düşük dozda (0,125 0,250 mg/gün) Amilorid / Eplerenon (+ nifedipin)

27 Liddle sendromu Amilorid sensitif epitelyal Na kanalları

28 Liddle sendromu Pseudohiperaldosteronizm Otozomal dominant SCNN1B ve SCNN1G işlev kazandıran mutasyonlar enac beta ve gama subünitleri Tanı sıklıkla yaş Hipokalemik metabolik alkaloz Renin, aldosteron Amilorid oldukça etkin (10 20 mg/gün) Spiranolakton etkisiz

29 Aşikar mineralokortikoid fazlalığı Apparent mineralocorticoid excess HSD11B2 geninde işlev kaybı mutasyonları 11 β hidroksisteroid dehidrogenaz tip II Plasenta, adrenal, ASDN Kortizolün kortizona çevrilmesini sağlar MR yi kortizolden korur İşlev kaybı MR aşırı uyarılması: primer hiperaldosteronizm Ciddi hipertansiyon Büyüme geriliği Poliüri Polidipsi Tedavi Spiranolakton Steroidler Kalsiyum kanal blokerleri

30 Hipokalemik tübüler hastalıklar

31 Sabrınız için teşekkürler

32

33

34 Potasyum homeostazisi

35 Fizyopatoloji

36

37