Yağlı Karaciğer Hastalığı

Transkript

1 İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri Gastroenterolojide Klinik Yaklaşım Sempozyum Dizisi No: 38 Mart 2004; s Yağlı Karaciğer Hastalığı Prof. Dr. Abdullah Sonsuz KA RA Cİ ĞER YAĞ LAN MA SI Histopatolojik incelemede hepatositlerin %5 den fazlasında yağ vakuollerinin görülmesi veya lipid miktarı nın karaciğer ağırlı ğı nın %5 in den da ha faz la olması şeklinde tanımlanmaktadır. Karaciğer yağlanması bir his to pa to lo jik bul gu ola rak uzun yıllardan beri biliniyor olmasına rağmen yakın zamana ka dar özel bir has ta lık olarak dikkate alınmamış t ır. Bunun nedeni karaciğer yağlanması nın ço ğu za man başka karaci ğer hastalıkları nın veya sistemik hastalıkların bir bulgusu olarak görülmesi ve bu hastalıkların klinik tablosu içerisinde değerlendirilmesidir Karaciğer yağlanması nın bir has ta lık ola rak ele alın ma sı 1980 yı lında Ludwig ve ar ka daşları tarafından alkolik karaci ğer hastalı ğına benzedi ği hal de alkol kullanmayan ki şilerde görülen bir hastalık tablosunun Nonalcoholic steatohepatitis (NASH) ismi ile ta nımlanmasıyla baş lar. NASH ta nı mı ba zı özel histopatolojik kriterleri gerektirdi ğinden karaciğer yağlanması ile sey re den bir çok has ta bu ta nı mın kapsamı dı şında kalmış ve bu nedenle isimlendirmeden do ğan önem li ka rı şıklıkların ya şanmasına neden olmuş tur. Bu ka rı şıklıklar yeni bir tanım olan Nonalcoholic fatty liver disease (NALFD)- Alkole bağ lı olmayan yağ lı karaci ğer hastalı ğı kavramı ile bir öl çü de aşılabilmiştir. Günümüz de tam bir uz la şı sağlanmamış olmakla birlikte karaci ğer yağlanması ile ilgili tanımlamaların anlamı aşa ğıdaki şekilde özetlenebilir (Şekil 1). Karaciğer yağlanması: Hangi nedene bağ lı olursa olsun karaciğerde yağlanma görülen bütün klinik tablolar karaci ğer yağlanması olarak tanımlanır. Non alkolik yağlı karaciğer hastalığ (NAFLD): Al kol dı şı nedenlere bağ lı ola rak meydana gelen karaci ğer yağlanmaları nı ta nım lar. Bu ta nım, ken di içerisinde bazı alt grup la rı ba rındı rır. 1. Ste atoz: (Nonalkolik karaciğer yağlanması): Bu hastalarda karaciğerde yağlanma görülmekle birlikte iltihabi infiltrasyon yoktur. 171

2 Abdullah Sonsuz 2. Non Alkolik Steatohepatit (NASH): Karaci ğerde yağlanma ile bilikte alkolik karaciğer hastalı ğında olduğu gibi hepatositlerde balonlaşma, iltihabi infiltrasyon, ve ba zı olgularda Mallory cisimcikleri, megamitokondria ve fibrozis gibi bulguların da görüldüğü hastalar. 3. Yağlanma ve Nonspesifik İltihabi İnfiltrasyon (NASH ta nı sı için ge re ken karakteristik bulguların tümünü göstermeyen) ile seyreden hastalar. Şekil 1. Nonalkolik yağlı karaciğer hastalığının klinik spektrumu Yağ lı Ka ra ci ğer Has ta lı ğı nın Pa to ge ne zi Hangi nedene bağ lı ola rak ge li şirse geliş sin ve han gi kli nik form için de ortaya çıkarsa çıksın, yağ lı karaciğer hastalı ğı nın ilk ve sa bit bul gusu hepatositlerdeki yağ birikimidir. Bu nedenle hastalı ğın patogenezini anlamak için lipid metabolizması nı ve ka ra ci ğe rin bu me te bo lik sü reç te ki ye ri ni ana hat la rıyla bilmek gerkmektedir. Normal karaci ğerde lipidlerin miktarı karaciğer ağırlığı nın %5 ini geçmez ve bunun içerisinde trigliseridler (TG), fosfolipidler (FL), kolesterol ve kolesterol esterleri bulunur. Yağlanmış karaci ğerde bir yandan genel olarak lipid miktarı artarken di ğer yan dan da TG bi ri ki mi nin ön pla na çıktı ğı görülür. Normalde trigliseridler karaciğerdeki lipidlerin %15 kadarı nı oluştururken, yağlanmış karaci ğer de bu oran %60 la ra ka dar yük se lir. Trig liseridler karaciğerde yağ asit le rin den sen tez le nir ler. Di yet le alınan, periferik kaynaklardan gelen veya doğrudan hepatositlerde sentezlenen serbest yağ asitleri(ffa) ya trigliserid, fosfolipid, kolesterol gibi lipid moleküllerinin sen- 172

3 Yağlı Karaciğer Hastalığı te zin de, ya da mi tokondrialarda beta oksidasyon siklusu içerisinde enereji olu şumu için kullanı lır. Hepatositlerde sentezlenen trigilserid, VLDL molekülü içerisinde dolaşıma geçer (Şekil 2). Bu metabolik süreçten de anla şılacağı gibi karaci ğer yağlanması ya trigliserid sentezinin artması (karaciğere gelen FFA miktarı nın artması veya beta oksidasyonun azalması), veya sentezlenen trigliserid molekülünün hepatosit dı şına çı k ı şı nın yetersiz olması sonucunda meydana gelmektedir. Şekil 2. Karaciğer yağlanmasının patogenezi Patogenez sürecini yağ lı karaciğer hastalı ğı na ne den olan has talıklarla birlikte ele al mak ko nu yu da ha ko lay an la ma mıza yardımcı olacaktır. Kli nik pratikte alkole bağ lı olmayan karaciğer yağlanmaları incelendiğinde, hastaların yak la şık %90 ında Tip II Diabetes Mellitus, obezite ve hiperlipidemi gibi hastalıkların bir veya birden fazlası nın mevcut olduğu görülmektedir. Ancak aynı metabolik bozuklukları ta şıyor olmasına rağmen bazı hastalarda sadece yağlanma görülürken di ğerlerinde ise steatohepatit gelişmesi yağ lı karaciğer hastalı ğı nın tüm form la rı nın sadece bu metabolik bozukluklar zeminide açıklanması nı imkansız kılmaktadır. Bu gerçekten hareketle geliştirilen two hits 173

4 Abdullah Sonsuz (iki dar be) hi po te zi bu gün için yağ l ı ka raciğer hastalı ğı patogenezindeki en geçerli kuram durumundadır. Bu ku ra ma gö re bi rin ci dar be sa de ce ka ra ci ğer yağlanmasına neden olmakta, hastalar ikinci darbe ile kar şılaşmadıkça bu durum karaciğer yağlanması olarak devam etmektedir. İkinci darbe (second hit) ile kar şılaşan hastalarda ise birinci darbe ile yağlanarak duyarlı ha le gelmiş olan il ti ha bi in filt ras yon ve fib ro zis ge lişmekte neticede yağ lı karaciğer hastalı ğı nın di ğer bir kli nik formu olan steatohepatit ortaya çıkmaktadır. Bu patogenez sürecinde ikinci vurudan sorumlu olan, serbest radikaller ve bunların artması na yol açan ko şullardır. Karaciğer Yağlanmasının Klinik Görünümü Karaciğer yağlanması nın doğrudan kendine ait tek semptom bazı hastaların ifa de et ti ği ka rın sağ üst kad ran da ağ rı ve dolgunluk hissidir. Halsizlik, yorgunluk gibi spesifik olmayan yakınmaların doğrudan karaciğer yağlanması ile ilişkili olduğunu söylemek mümkün değildir. Bu hastalarda saptanan mu aye ne bul gu su da ge nel lik le he pa to me ga li ile sı nırlı kalmaktadır. Tar tışmalı bir konu olmakla birlikte siroza kadar ilerlemiş olgularda karaciğer yetersizli ğinin ve portal hipertansiyonun di ğer bulguları na da rast lanabilir. Patogenez konusunda da değinildiği gibi karaci ğer yağlanması saptanan olgularda diyabet, obezite ve hiperlipidemi gibi metabolik bozukluklara sık olarak rastlanılmaktadır. Önceleri orta yaş lılarda ve kadınlarda daha görülen bir hastalık olarak bildirilmişse de günümüzde her yaş ta gö rü le bil di ği ve erkeklerin de ka dınlar kadar etkilendi ği an la şılmış tır. Yağ lı karaciğer has talı ğı ile birlikte bulunan metabolik hastalıkların sıklı ğı de ği şik klinik serilerde birbirinden farklı lıklar göstermekte olup bu durum olguların seçiminden kaynaklanan farklı lıkları yan sıtmaktadır (Tab lo 1). Tab lo 1. NAFLD ol gu la rın da kli nik ve me ta bo lik özel lik ler % Ya zar n Yaş (ort.) Ka dın Di ya bet Obe zi te HL Lud wig Di ehl ? Lee Po well Ba con Mat te oni An gu lo Bald rid ge* Ras hid* * Çocuk yaş grubunda yapılmış araştırmalar HL: Hiperlipidemi 174

5 Yağlı Karaciğer Hastalığı Yağ lı Ka ra ci ğer Has ta lı ğın da Bi yo kim ya sal Bul gu lar Yağ lı karaciğer hastalı ğı saptanan bir çok ki şide rutin karaci ğer fonksiyonları tamamen normal sı nırlar içerisindedir. Bir grup hastada ise deği şik dü zeyde karaciğer fonksiyon bozuklukları sap ta na bi lir. Has ta lı ğın en sık rastlanılan bulgusu, normalin 1-3 kat kadar üzerine çıkabilen ALT, AST yüksekliğidir. Nadir bazı olgularda transaminaz artı şı akut hepatitleri dü şündürecek seviyele re (10 kat ve ya da ha faz la) ula şabilir. AST/ALT oranı nın olguların %90 ında 1 den kü çük ol du ğu bildirilmektedir. Bu oran kendi klinik materyelimizde %95 ola rak sap tanmış tır. AST / ALT ora nı al kolik karaci ğer hastalı ğında genellik le 1 den bü yük bu lun mak ta olup bu bul gu iki has ta lı ğın ayı rı mında değer ta şıyabilir. Alkali fosfataz ve GGT olguların ya rı sından azında normalden yüksektir. Bilirubin, albumin ve globulin düzeyleri sirotik olmayan olgularda normal sı nırlardadır. De ği şik klinik serilerde saptanan biyokimyasal bulgulara bakıldı ğında yağ lı karaci ğer hastalı ğı nın biyokimyasal bulgular bakı mından di ğer nedenlere bağ lı karaciğer hastalıklarından belirgin bir farklı lık göstermedi ği ve NASH in spesifik bir biyokimyasal profil arz etmedi ği an la şılacaktır. Hastalar karaci ğer hastalı ğı nın biyokimyasal bulguları yönünden incelenirken aynı zamanda yağ lı karaci ğer hastalı ğına neden olabilecek metabolik bozukluklar bakı mın dan da araş tı rılmalı dır. Karaciğer Yağlanmasında Radyolojik Bulgular Karaciğer yağlanmaları nın son 20 yıl içerisinde yaygın ola rak kar şılaşılan bir hastalık haline gelmesinde görüntüleme yöntemlerinin sağladı ğı ta nı ko laylıkları nın büyük katkı sı ol muştur. Buna rağmen ultrasonografi, bilgisayarlı tomografi ve MR ın yağ lı ka raciğer hastalı ğındaki tanı de ğeri hala tartışmaya açık durumdadır. Ultrasonografik incelemede yağlanma bulgusu, karaci ğer ekojenitesindeki artış t ır. Posterior akustik zayıflama, vasküler yapıların du var ekolarındaki silinme gibi ek bulgular da bu ta nıya yardımcı olmaktadır. Yaygın bir uygulama şeklinde steatoz grade I-III arasında derecelendirilerek ifade edil mek le bir lik te bu de re ce len dir me de ta nı kriterlerinin yeterince objektiflik ta şı dı ğı kuşkuludur. Özel araş tırma protokolleri içerisinde yapılan bazı incelemelerde karaciğer yağlanması için du yar lı lık %67, özgüllük %77 bulunmuştur. Rutin ultrasonografik incelemelerin bu ba şarıya ulaşması müm kün de ğildir. Bilgisayarlı tomografi tanıda daha objektif kriterlere dayanmaktadır. Ka raci ğer ve da la ğın attenuasyonu arasındaki farkın 10 HU dan bü yük ol ma sı yağ lan ma bul gu su ola rak de ğer len di ril mek te dir. Bil gi sa yar lı to mog ra fi de yararlanılabilen di ğer bir yön tem kont rast enjeksiyonu sonrası ya pılan dinamik de ğerlendirmelerdir. Bu değer len dir me sn ( 20,5 HU) at te nu as yon farkı için du yar lı lık %86, öz gül lük %87 ye, (-18,5) HU için ise her iki si de %93 e ulaşmaktadır. Ka ra ci ğer yağ lan ma sı nın ta nı sı se ro lo jik gös ter ge le ri nin yok lu ğu ne de niy le 175

6 Abdullah Sonsuz diğer kronik karaciğer hastalıklarına göre farklılıklar taşımaktadır. Bu noktada radyo lo jik in ce le me le rin ro lü ön pla na çık mak ta ise de yu ka rı da özet len di ği gi bi bu in ce le me le rin ta nı ya kat kı sı sı nır lı olup da ha da önem li si yağ lı ka ra ci ğer has ta lı ğı nın değişik formları arasında bir ayırım yapma olanağının bulunmayışıdır. Di ğer bir sorun karaciğerde biriken yağ mik ta rı nın az ol du ğu du rum lar da bu in ce le melerin duyarlı lı ğı nın da ha da dü şecek olması dır. Ya pılan bir çalışmada radyolojik incelemelerin karaciğerdeki yağlanmanın hepatositlerin %30 undan fazla olması durumunda yeterince duyarlı bir yön tem ha li ne gel di ği gösterilmiştir. Karaciğer Yağlanmasında Histopatolojik Bulgular Giriş bölümünde de belirtildi ği gibi karaci ğer yağlanması, ge niş bir spektrumu oluşturan yağ lı karaciğer hastalı ğı nın temel histopatolojik bulgusudur. Ancak yağ lı karaci ğer hastalı ğı baş lı ğı al tında topladı ğı mız hastaların bir kısmı sadece yağlanma bulgusunu ta şırken diğerlerinde buna eş lik eden il tihabi infiltrasyon, hepatositlerde balonlaşma, hyalen cisimcikler ve fibrozis de bulunmaktadır. Yağlanma makroveziküler veya mikst tip (makroveziküler+mikroveziküler) olarak görülebilir. Daha sık gö rü len mikst tip olup bu durumda makroveziküler yağlanma görünümü belirgin şekilde ön plandadır. Sadece mikroveziküler yağlanma saptanan olguların yağ lı karaciğer hastalı ğı spektrumu içinde değerlendirilip değerlendirilemeyeceği konusu açıklık ta şımamaktadır. İl ti ha bi in filt ras yon bü yük oran da lo bü ler alan da iz len mek te olup da ha çok polimorfonukleer hücrelerin oluşturdu ğu mikst tip iltihabi infiltrasyon şeklindedir. Monnuklear hücreler görülebilirse de bunların hakim hücre tipini oluşturması yağ lan ma ile bir lik te bu lu nan di ğer kronik karaci ğer hastalıklarını akla getirmelidir. Balonlaşma ve Mallory cisimcikleri (hyalen cisimcikler) daha çok zon 3 hepatositlerde görülmektedir. Benzer şekilde perisinüzoidal fibrozis de zon 3 de daha belirgindir. Yağ lı karaciğer hastalı ğı nın histopatolojisinde rastlanılabilen di ğer bulgular hepatosit nukleuslarında glikojen birikimi, mitokondrial de ği şiklikler (megamitokondira) ve li pid granül omları dır. Yağ lı karaci ğer hastalı ğı nın histopatolojik verilere göre nasıl sı nıflandı rıla- ca ğı konusu belirsizli ğini korumaktadır yı lında NASH i tanımlayarak karaciğer yağlanması konusuna güncellik kazandıran Ludwig, yakın za manlarda sunduğu bir de ğerlendirmesinde hastalı ğı aşa ğıdaki şekilde sı nıflandırmış t ır. 1. İnaktif NASH (Nonalkolik Yağlı Karaciğer): Hastalı ğın sadece karaciğer yağlanması ile sı nırlı ol du ğu iltihabi infiltrasyon ve di ğer bulguların görülmediği hastalar 2. Kro nik NASH: Makroveziküler yağlanma ile birlikte iltihabi infiltrasyo- 176

7 Yağlı Karaciğer Hastalığı Tablo 2. Nonalkolik steatohepatitin histopatolojik bulguları NASH ta nı sı için ge rek li Ge nel lik le mev cut, an cak Ba zen mev cut, an cak ta nı ta nı için zo run lu de ğil için zo run lu de ğil Ste atoz: mac ro >mic ro Zon 3 pe ri si nü zo idal fib ro zis Mal lory ci sim cik le ri (zon3) Mixt lo bu ler il ti ha bi Zon 1 he pa to sit le rin in filt ras yon nuk le us la rın da gli ko jen Pe ri por tal de mir bi ri ki mi ci sim cik le ri Hepatositlerde ballooning Lobul içinde lipogranulomlar Hepatositlerde nun görüldüğü, ba zı ol gu lar da Mal lory ci sim le ri ve pe ri si nü zo idal fib ro zi sin bulundu ğu hastalar 3. Submasif Hepatik Nekroz + Yağlanma Yağ lı karaci ğer hastalı ğında histopatolojik sı nıflandırmanın klinik pratikte bir an lam ta şıması için özellikle hastalı ğın klinik seyri ve prognozu üzerinde bir fikir veriyor olması önemlidir. Konuya bu açı dan yak la şan bir ça lışmada histopatolojik bulgular 4 kategori içerisinde de ğerlendirilerek NAFLD dört farklı subtipe ayrılmış tır. Tip I: Sadece yağlanma bulunup iltihabi infiltrasyon görülmeyenler Tip II: Yağlanma + lobüler iltihabi infiltrasyon Tip III: Yağlanma + iltihabi infiltrasyon + hepatositler balonlaşma Tip IV: Yağlanma + iltihabi infiltrasyon + hepatositler balonlaşma ve ya fib ro zis Bu ra da tip I ve II ola rak de ğerlendirilen hastaların selim seyirli ve ilerleyici olmayan bir karaci ğer hastalı ğı ol du ğu Tip III ve Tip IV ola rak ta nımlananların ise progressif bir hastalık tablosunu temsil etti ği gösterilmiştir. Yağ lı karaciğer hastalı ğı ka dar bu nun içe ri sin de yer alan NASH in his topatolojik bulguları da tar tışmalı dır. Aşa ğıdaki tablo bu konuda fazla detaya girmeksizin pratikte yaralı olabilecek temel tanı kriterlerini göstermektedir (Tablo 2). Tanıya yardımcı olabilecek bu bulguların ya nı sıra histopatolojik inceleme sırasında görülebilecek bazı bulgular ise NASH tanı sından uzaklaşmayı ge rek ti rir ve bu tür bul guların var lı ğında diğer etyolojik nedenlerin titizlikle araş t ı rılması gereklidir. Belirgin veya tamamen mikroveziküler tarzda yağlanma 177

8 Abdullah Sonsuz Venookluzif lezyon, perivenüler fibrozis Fleboskleroz. Portal inflamasyonun lobuler inflamasyondan daha fazla olması Epiteloid granulomlar Kronik kolestaz bulguları Son yıllarda kronik viral hepatitlerde oldu ğu gi bi NASH için de has ta lı ğın gra de ve sta ge ta nımlamalarına dayanan evreleme modelleri geliştirilmiştir. Brunt ve ar ka daşların ca öne ri len sis tem ana ya pı sı ba kı mından kronik hepatitlerdekine benzemekteyse de do ğal ola rak de ğerlendirmeye alınan kriterler bakı mından farklı lıklar ta şımaktadır. Bu yön tem de yağlanma ve nekroinflamatu var ak ti vi te gra de I, II, II (ha fif, or ta, ağır) ola rak, fib ro zis ise sta ge I, II, III ve IV olarak derecelendirilmektedir. Yağ lı Ka ra ci ğer Has ta lı ğın da Ta nı Daha önce anlatılanlar dikkate alındı ğında gerek klinik, gerekse biyokimyasal bulguların ancak bir karaci ğer hastalı ğı nın var lı ğına işaret edebilece ği fakat bunun yağ lı karaci ğer hastalı ğı ol du ğunu göstermeyeceği kolayca anla şılacaktır. Radyolojik bulgular ise belirli bir oranın üze rindeki yağ birikiminden sonra bunu gösterebilmekte fakat hastalı ğın tipi hakkında bilgi vermemektedir. Burada ortaya çıkan önemli bir sorun radyolojik bulgu vermeyen ve biyokimyasal bozukluk yapmayan NAFLD hastaları nın na sıl saptanacağı dır. Bu konuda karaciğer biyopsisinden başka yararlanabilece ğimiz bir yöntem mevcut de ğildir. Bu nedenle klinik pratikte kar şılaş tı ğı mız karaciğer yağlanmalarının çok da ha faz la sı nın tamamen asemptomatik olarak bulunuyor oldu ğunu bilmemiz gereklidir. Zaman zaman yapılan yanlışlardan birisi de karaciğer biyopsisi olmaksı zın rad yo lo jik bul gu lar ve tran sa mi naz yük sek li ği ta şıyan hastaları NASH ola rak ta nımlamaktır. Özellikle prognoza ilişkin değerlendirmelerde sakıncalar yaratan bu ya nılgıdan özenle kaçınmak gereklidir. NAFLD ve ya NASH tan sında yaşanan sorunlardan birisi de alkol kul lanmakta olan hastaların durumudur. İsimlerinden de anlaşılacağı gi bi her iki hastalıkta alkol kullanmayan ki şi ler için ta nımlanmış t ır. Bu durumda tanı için sorun oluşturmayacak alkol miktarı nın ne ol du ğu önem ta şımaktadır. De ği şik kay nak lar da ve ri len ra kam lar, hiç al kol al mı yor ol mak tan haf ta da 140 gra ma kadar değişmektedir. Alkol kullanı mı konusunda bir uzla şı rakamı ver mek bu gün için müm kün de ğildir. Tereddüt oluşturan durumlarda hastaların belirli bir sü re (en az 6 ay) al kol kul lan ma ma sı istenmeli ve durum bun dan son ra de ğerlendirilmelidir. Yağ lı Ka ra ci ğer Has ta lı ğı nın Do ğal Sey ri 178

9 Yağlı Karaciğer Hastalığı Hastalı ğın sı nıflandırmasındaki belirsizlik doğal seyrinin değerlendirilmesi ni de güç leştirmektedir. Burada en azın dan aşa ğıdaki saptamaları yap mak mümkündür. 1. Sadece karaciğer yağlanması gösteren olgular tamamen selim seyirlidir ve bunlarda daha ağır bir ka ra ci ğer hastalı ğı ge lişmemektedir. 2. Karaciğer yağlanması ile birlikte transaminaz yüksekli ğinin bulunması bu hastalı ğın NASH ol du ğu anlamına gelmez. Dolayı sı ile bu has talar histopatolojik olarak gösterilmedikçe NASH için bildirilmiş riskleri ta şımamaktadır. 3. Yağlanmaya eşlik eden nonspesfik tipte iltihabi infiltrasyonun varlı ğı hastalı ğın progressif tiplerini göstermek bakı mından değer ta şımaz. 4. An cak özel ba zı histopatolojik bulguları ta şıyan hastalar için (iltihabi infiltrasyon, hepatositlerde balonlaşma, fibrozis) bildirilmiş olan his to lo jik progresyon veya siroza gidiş riskinin bütün yağ lı karaci ğer hastalı ğı nı kapsadığı nı dü şünmek yanıltı cı dır. Oldukça sık ola rak ya şa nan bu ya nılgı nın temelinde toplumda son derece yaygın olan bu has ta lı ğı ye ni bir tü ke tim ala nı haline getirmek isteyen ilaç sanayisinin yönlendirmeleri önemli rol oynamaktadır. 5. Hangi hastaların karaci ğer sirozuna kadar ilerleyebilece ği konusunda histopatolojik verilerin dı şında prediktif bir bul gu mev cut de ğildir. Yağ lı Ka ra ci ğer Has ta lı ğın da Te da vi Yağ lı karaciğer hastalı ğı nın tedavisi konusunda kabul edilmiş bir stan dart bulunmadı ğı gibi henüz bu hastalı ğın her han gi bir for mu için ruh sat lan dı rılmış bir ilaç da mev cut de ğildir. Sı nırlı ve tar tı şılabilir düzeyde de olsa ba zı formları nın ilerleyici karakterine ilişkin verilerin varlı ğı nedeniyle son yıllarda bu alanda bir çok ilaç klinik, biyokimyasal ve histopatolojik bulgular temelinde araş t ı rılmaya başlanmış t ır. Bu ilaç lar ara sında özellikle Ursodeoxycholic asit(ud CA) kü çük bir ça lışmanın verilerine dayanılarak tedavi edici bir ilaç olarak gösterilmiş se de 2003 yı lında ilk sonuçları sunulan ve geçti ğimiz günler de tam met ni ya yınlanan (Hepatology, Mart 2004, Lin dor K et al) kap sam lı bir randomize klinik çalışmada gerek biyokimyasal gerekse histopatolojik yanıt ba kı mından plasebodan farksız ol du ğu gösterilmiştir. Tedavi arayı şında gündeme gelen diğer bir ilaç gru bu in sü lin di ren ci ni he def alan Met for min ve glitazon bile şikleridir. Lipid düşürücüler ile ilgili olarak da bazı ilaç lar de nenmiş (Gem fib ro zil, Clo fib ra te, Sta tin ler) olup he nüz hiç bi ri si için gü venilir ve kli nik pra tik te öne ri le bi le cek bir so nuç el de edi le bil miş de ğildir. Tedavi konusunu düşün me den ön ce se lim se yir li olan ka ra ci ğer yağlanmaları ile NASH i birbirinden ayırmak son derece önemlidir. Bununla birlikte hangi hastalık formu olursa olsun tedavi konusundaki öncelik özellikle altta yatan metabolik sorunların giderilmesi veya tedavisi olmalı dır. Obezite NASH olguları nın % ünde saptanan bir bul gudur ve aşı rı ki lo lu bir hastada risk faktörü olarak obezitenin giderilmesi tedavi için önemlidir. Obezite, 179

10 Abdullah Sonsuz NASH ile birlikte bulunan bir me tabolik bozukluk olmanın ötesinde diğer nedenler ile oluşabilecek hepatoselüler hasar için de kolaylaş t ı rı cı bir fak tör ola rak önem ta şımaktadır. Obezitenin varlı ğında hepatositlerin endotoxin tarafından oluşturulan hasara kar şı duyarlı lı ğı nın artması ve ge rek he patit C olgularında gerekse alkolik karaci ğer hastalı ğın da obe zi te nin ek bir risk fak törü ola rak önem ta şı dı ğı nın gösterilmesi dikkatleri bu yö ne doğ rult muştur. Klinik pratikte yapılması gereken hastaları ideal kilolarına indirmek ve eşlik eden metabolik bozuklukların tedavisini amaçlamaktır. Progressif hastalık tablolarına işa ret eden his topatolojik bulguları ta şıyan hastalar ise ancak kontrollü klinik çalışmalar amacıyla deği şik tedavi protokolleri içerisine alınabilirler. Bugün için ülkemizde veya dünyada yağ lı karaci ğer hastalı ğı nın tedavisi için ruhsat almış her han gi bir ilaç bu lunmamaktadır. NASH tedavisi günlük klinik uygulamaların değil, klinik araştırmaların konusu olarak düşünülmelidir. KAYNAKLAR 1. Me zey E: Fatty li ver, in Shiff ER, Sor rell M.F, Madd rey WC, ed. Di se ases of the Li ver: 8.th ed Phi la delp hia; Lippincott-Raven, 1999; Lud wig J, Vig gi ano TR, McGill DB, Oh BJ. No nal co ho lic ste ato he pa ti tis: Ma yo Cli nic ex pe ri en ces with a hit herto unnamed disease. Ma yo Clin Proc 1980; 55(7): Al pers D.H, Sa be sin S.M, Whi te H.M. Fatty Li ver, Bi oc he mi cal and cli ni cal as pects. in Shiff L, Schiff E. ed. Di seases of the Li ver: 7.th ed Phi ladelphia; Lippincott-Raven, 1993; Chit tu ri S, Far rell GC. Et hi opat ho ge ne sis of No nal co ho lic Ste ato he pa ti tis. Se min Li ver Dis, 2001; 21(1): Ytter YF-Y, Yo unos si ZM, Marc he si ni G, Cul lo ugh AJ: Cli ni cal Fe ta ures and Na tural History of Nonalcoholic Steatosis Syndromes. Se min Li ver Dis 2001; 21(1): Mc Cul lo ugh AJ: Up da te on no nal co ho lic fatty li ver di sease.j Clin Gastroenterol. 2002; 34(3): Day CP, Saksena S: Non-alcoholic steatohepatitis: Definitions and pathogenesis. J Gastroenterol Hepatol 2002; 17 Suppl 3: S377-S Day CP: Pat ho ge ne sis of ste ato he pa ti tis. Best Prac ti ce & Re serch Cil ni cal Gast ro en te ro logy. 2002; 16(5):