Meme Kanserinde Genetik Yaklaşım Yeni Açılımlar. Ajlan Tükün

Transkript

1 Meme Kanserinde Genetik Yaklaşım Yeni Açılımlar Ajlan Tükün

2 ONKOGEN vs. TüMöR SUPRESOR GEN

3 Mutasyon Proliferasyon Yok Normal Onkogen Tümör Tek doz Spontan veya Germline Normal TSG İkinci allelde Tümör

4 RTKlar FGFR Kinaz Ras GDP GTP STATs STATs P P PTEN Raf PI3-K MEKK p110 p85 Bad Akt mtor MAPK JNK STATs STATs P P IKK p21 AP-1 casp9 FKHR GSK3 Hücre büyümesi IκB NF-κB Transkripsiyon Hücre yaşaması

5 ONKOGENLER Büyüme faktörleri: v-sis, int2, KS3, HST, int-i GF reseptörü tirozin kinazlar: mas, EGFR, v-fms, v-kit, v-ros, MET, TRK, NEU, RET Tirozin kinazlar : SRC, v-yes, v-fgr, v-fps, v-fes, BCR/ABL Membrane associated G-proteinler: H-RAS, K-RAS, N-RAS, gsp, gip GEF ailesi: Dbl, Ost, Tiam-1, Vav, Lbc Serin-treonin kinazlar: v-mos, v-raf, pim-1 Sitoplazmik regülatörler: v-crk Nüklear proteinler: myc, fos, jun, ski, rel, ets, erb-a

6 ONKOGEN AKTİVASYONU Proviral insersiyon DNA transfeksiyonu Nokta mutasyonu Amplifikasyon Kromozomal translokasyon Yeniden düzenlenme

7

8 TÜMÖR SUPRESOR GENLER Bakıcı (Caretakers) Bekçi (Gatekeepers) Fonksiyon kaybı LOH

9 1. allelde mutasyon bakıcı 2. allelde mutasyon 1. allelde mutasyon bekçi 2. allelde mutasyon

10 ATR ATM PTEN Chk1 p53 mdm2 BLM PI3-K p110 Akt p85 NBS1 MRE11 RAD50 BRCA1 FANCJ IKK p21 mtor BRCA2 casp9 FKHR GSK3 Cdc2 FANCD2 RAD51 S fazı kontrolü S fazı kontrolü ve DNA onarımı DNA onarımı

11 Familial Kanser Sendromları Caretakers defektleri Gatekeepers defektleri

12 Caretakers defektleri Nucleotide excision repair sendromları: ERCC XP, Cockayne, Trikotiyodistrofi Ataxia Telengiectasia: ATM (protein kinaz, p53?) Bloom: BLM (DNA helikaz) Fanconi: FA genleri (sitoplazmik, apoptotik) HNPCC: hmsh2, hmlh1, hpms1/2 (mismatch onarım) Werner: WRN (DNA helikaz)

13 Gatekeepers defektleri Retinoblastoma Rb1 transkripsiyonel regülasyon Li-Fraumeni p53 TF, check-point Wilms WT1TF NF I NFI GAP, p21-ras negatif regülatörü NF II NF2 hücre iskelet proteini Renal Ca(vonHippel-Lindau) VHL EF-complex MEN I MEN1 MEN II RET reseptör tirozin kinaz Meme Ca BRCA1, BRCA2 FAP APC apoptozis Malign melanom p16 negatif büyüme kontrolü Cowden PTEN fosfataz

14 BRCA1: 186delAG, 5382insC Q356R, D693N, E1038G, S1613G nt Düşük Meme Ca riski RR:0.71 (95% CI)

15 BRCA2 : 6174delT G203A, A1342C(N372H) ekzon 11 nt :OCCR (ovarian cancer cluster region) Düşük Meme Ca riski RR:0.63 (95% CI)

16 TP53 (p53) 17p13.1 Germline mutation: Li-Fraumeni kodon 248 G >A BRCA1 pozitif tümörlerde daha yüksek oranda BCRA2 taşıyıcılarında : apoptoz hızını düşüren I3 ins16bp/72pro

17 PTEN (MMAC1) 10q Germline mutasyon: Cowden ender

18 ATM geni 11q23 te farklı gen lokusları? Protein ürünü kontrol-noktası protein kinazı Tp53 ve BRCA1 gen ürünleriyle etkileşime girer S öncesi bölünmeyi durdurur özellikle radyasyon etkisiyle oluşan kırıkların onarımına olanak tanır Ataksi Telenjiektazi için taşıyıcı olan kadınlarında populasyona göre yüksek meme kanseri riski söz konusudur

19 Modifiye edici genler BCRA2 taşıyıcılarında RAD51-G135C tanı yaşı C:45 G:52 BRCA1/2 taşıyıcılarında MDM2 SNP309T/G AIB1/NCOA3 (steroid nuclear receptor coactivator) AR

20 Genetik Değişikliklerin Saptanması Risk belirleme Tanı İzlem Tedavi hedefi belirleme Tedaviye yanıtı belirleme

21 Risk Belirleme

22 HBOC takibi Aile Genetik Test Test Sonucu İzlem Öneris Mutasyon + Risk saptama ve danışmanlık Ailede bilinen BRCA1/BRCA2 mutasyonu var Bilinen mutasyonun aranması Test yapılmadı Mutasyon - HBOC Rutin Taramalar Psikolojik destek Kriterlere uygun Risk danışmanlığı Eğitim Genetik testi tartışma Bilgilendirilmiş onam Mutasyon + HBOC Ailede bilinen BRCA1/BRCA2 mutasyonu yok Mutasyon tarama test yapılmadı veya mutasyon yok??? Varyant +

23 Kalıtsal Kanser Olgularında Danışmanlığın Temel Amaçları Görece riskleri belirleme Efektif riskleri belirleme İlişkili genlerin mutasyonlarının bireyde taşıma olasılığını kestirme Kanser oluşumuna genetik yatkınlık olup olmadığını belirleme (sporadik/kalıtsal) Bireyin kendisi için en uygun kararı verebilmesine yardımcı olma Yaşam süresini ve/veya kalitesini maksimize edecek klinik uygulama karar sürecine katkıda bulunma

24 Meme Kanseri risk kestiriminde kullanılan yöntemler/yazılımlar CLAUS GAIL MYRIAD II BRCAPRO BOIDICEA Soy ağacı bilgisi ve genel risk faktörlerinin kullanımı ile çalışan Bayes yöntemleri Test sonuçlarının da eklenmesi ile taşıyıcılık olasılığı ile risk saptaması Likelihood yöntemi ile segregasyon analizi

25 BRCAPRO (CaGene4.3)

26 Bir germline mutasyonun saptanması bize hedef organlar için tahmin olanağı sağlar. Hall 1990, Garber 2005

27 Risk Azaltıcı Profilaktik Cerrahi Prosedürün Genetik Temeli

28 Cerrahi Profilaksi Kriterleri!!! Hedef organın profilaktik olarak çıkarılmasının kabul edilebilirliği; tanımlanacak genetik defektin o hastalık için kesin kriter olmasına bağlıdır.

29 Cerrahi Profilaksi Kriterleri 1. Genetik defektin öngördüğü risk yüksek olmalı 2. Gelişecek hastalık için morbidite ve mortalite riski yüksek olmalı 3. Gelişecek tümör için tahmini başlangıç yaşı ortalama yaşam süresine göre erken olmalı 4. Hedef organ yokluğu yaşamla bağdaşmalı 5. Bu organın çıkarılması tümör gelişimi riskini çok düşürmeli 6. Önerilen cerrahi girişimin komplikasyon riski düşük olmalı 7. Önerilen cerrahi girişimi beklenen yaşam süresini uzatmalı 8. Cerrahi sonrası yaşam kalitesi yüksek olmalı

30 Klinik test olarak kullanılan genler BRCA1 & BRCA2 APC, MYH MLH1, MSH2 MEN1, RET CDH1

31 Meme Kanseri Konsensus Toplantısı

32 PREVANSİYON (ÖNLEME) GRUBU Dr. Savaş Koçak (Genel Cerrahi - KYK Temsilcisi) Dr. Ajlan Tükün (Tıbbi Genetik) Dr. Levent Çelik (Radyoloji) Dr. Serdar Özbaş (Genel Cerrahi) Dr. Serpil Dizbay Sak (Patoloji) Dr. Bülent Yalçın (Medikal Onkoloji)

33 SORU 7 Bilateral profilaktik mastektomi kimlere önerilmelidir? Çalışma alt grubunun önerisi: BRCA 1 ve/veya BRCA 2, p53, PTEN ve meme kanseri ile ilişkili diğer gen mutasyonları olanlar Lobüler karsinoma in situ (LIN 3) varlığı Aşağıdaki risk faktörlerinden birden fazlasına sahip olanlar: Kuvvetli aile öyküsü olanlar Genç yaşta toraks bölgesine radyoterapi yapılanlar Atipik duktal hiperplazi varlığı A. EVET B. HAYIR

34 SORU 5 Meme kanseri riskini azaltmak için profilaktik ooferektomi hangi kadınlara önerilmelidir? Çalışma alt grubunun önerisi: BRCA 1 ve/veya 2 gen mutasyonu taşıyıcıları arasından Çocuk doğurma sürecini tamamlamış olanlarda ve tercihan 40 yaşından önce Birincil olarak over kanseri, ikincil olarak meme kanseri riskinin azaltılması için önerilmelidir. A. EVET B. HAYIR

35 Tedavi Hedefi Belirleme

36 Hormonal Tedavi

37

38 >%50 meme Ca ER(+) E ESR1 E2 ESR2

39 Tamoxifen Kompetetif ER antagonisti östrojen reseptörüne bağlanarak, reseptör aracılı etkileri engellemektedir

40 Meme kanserinde; hormonal tedaviye yanıtın öngörülmesi için tümör hücrelerinde östrojen ve progesteron reseptörlerinin (ER ve PR) durumunun saptanması gerekir.

41 ERBB AİLESİ HER2 amplifikasyonu: primer meme kanserli olguların %15 inde metastatik kanserlerin %25-30 unda

42 ASCO (American Society of Clinical Oncology ) ve CAP ( College of American Pathologists) ortak rehberine göre: HER2 testlerini yapan laboratuarlar testlerinin güvenilirliğini düzenli olarak kanıtlamak zorundadırlar. Mutlaka invaziv tümör materyali üzerinde yapılmalıdır. Başlangıç testi olarak İHK yada FISH seçilebilir. IHK ile +3 boyanma (invaziv tümör hücrelerinin % 30 undan fazlasında uniform, tüm hücreyi çevreleyen şiddetli boyanma), FISH ile amplifikasyon

43 Meme kanseri materyali (invaziv alan) FISH FISH oranı>2.2 yada HER2 gen kopya sayısı >6 Amplifikasyon pozitif FISH oranı= yada HER2 gen kopya sayısı 4-6 Şüpheli Amplifikasyon FISH oranı<1.8 yada HER2 gen kopya sayısı <4 Amplifikasyon negatif Hücre sayısının arttırılması Test tekrarı

44 Trastuzumab (Herceptin) monoklonal antikor HER2 ye yüksek özgüllüğü olan rekombinant insan monoklonal antikorudur

45 Tedaviye Yanıtı Belirleme

46 21 polimorfizm Tamoxifen Proliferasyon: Ki67, STK15, Survivin, CyclinB1, MYBL2 İnvazyon: Stromelysin 3, Cathepsin L2 HER2: GRB7, HER2 Östrojen: ER, PGR, Bcl2, SCUBE2 Diğer yolak proteinleri: GSTM1, CD68, BAG1 Referans: Beta actin, GAPDH, RPLPO, GUS, TFRC FDA klinik kullanım öneriyor ancak microarray i tercih etmiyor Transkripsiyon profili ile gen içinden 2 tanesinin nod(-) ER(+) meme Ca da rekürrens ile ilişkili olduğu gösterildi HOXB13/IL17BR oranı rekürrens riski ile doğru orantılı

47 Direnç nedeni olan genetik değişiklikler İlaç Tümör Direnç mutasyonu IMATINIB GEFITINIB Gastrointestinal Stromal Tümör (GIST) Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri (NSCLC) ckit geni EKZON 9, 11, 13 ve 17 mutasyonları PDGFRA geni EKZON 12 ve 18 mutasyonları EGFR geni EKZON mutasyonları TRASTUZUMAB Meme kanseri PTEN kaybı RITUKXIMAB B-hücreli non-hodgkin lenfoma (NHL) FCGR3A DOXORUBİCİN Meme kanseri MRD1 C3435T DOXORUBİCİN Pleomorfik Liposarkom Uzun telomer

48 EPİGENETİK TEDAVİ HEDEFLERİ DMTi: 5-azacytidine AZA İleri solid tumorlerde erlotinibmediated etkiyi arttırır HDACi SB939 CRC HDACi SNDX-275 HER2-overexpressing meme Ca hücrelerinde herceptin-mediated etkiyi arttırır HDACi SB hematolojik tümör hücrelerinde MAP kinazı indükler HDACi Füzyon gen olan AML hücreleri hypomethylating ajan SGI-110 Hematolojik ve solid tümörler

49 anti-her3 mab AMG 888 HER2+ ve HER2- meme Ca p21-activated kinase 4 (PAK4) PF CRC inhibitor non-peptid topomimetik PTX-008 epitelial Ca targeting galectin-1 SMAC mimetik TL32711 Meme Ca Pankreas Ca IAP ailesi üyeleri? Abl kinase myristate-site inhibitor GNF-2 T315I mutant BCR/ABL Aurora B Kinase Inhibitor AZD1152- HQPA FLT3-ITD (+) AML CDK Inhibitor PHA Ras G12D NSCLC STAT3 Inhibitor Sorafenib Pankreas Ca multitargeted small-molecule inhibitor ABT-869 Ewing Sarkomada PDGFRβ ve CKIT fosforilasyonu

50 İzlem

51

52 CA 15 3: Prognos k?, metasta k Ca, ALP ile rekürrens CA27.29: MUC 1aberan glikozilasyonu erken belirteç(br 27.29) CEA: sensi vite, yüksekliği evrelemede? CTC: CK8,18,19 fragmanları:, metastatik kanserde FDA onayı

53 Take home messages BRCA1/BRCA2: Ailesel/erken yaş meme Ca Presemptomatik test Periferik kan PTEN, TP53: Ailesel kanser ek bulgu(+) veya BRCA ( ) Presemptomatik test HER2/NEU: ER : PTEN del: Periferik kan Sporadik/ailesel Kanser dokusunda Sporadik/ailesel Kanser Dokusunda Tedaviye (Trastuzumab) dirençli Kanser Dokusunda

54 tesekkür ederim