+ MULTİPL MİYELOMADA KLONAL EVOLÜSYON MERAL BEKSAÇ ANKARA TIP FAKÜLTESİ HEMATOLOJİ BİLİM DALI 15 Nisan 2011
+ 35 yaşında kadın hasta 2008 yılında sedim artışı nedeniyle araştırılmak üzere Hematoloji Polikliniğine geliyor Tam kan sayımı normal, Sedim:94 mm/saat Serumda IgG lambda monoklonal gamopati M komponenti: 0.9 g/dl Kemik iliğinde % 15 plasma hücresi saptanıyor, FISH ile anomali yok Kemik grafileri ve Kalsiyum değeri normal Poliklinik konsültanı VAD tedavisine başlanılmasını öneriyor
+ 35 yaşında kadın hasta Hasta tedaviden korkuyor ikinci görüş almak istiyor Ikinci görüş:..
Tipik normal plazma hücreleri hakim
+ 35 yaşında kadın hasta Hasta tedaviden korkuyor ikinci görüş almak istiyor Ikinci görüş: tedavisiz izlem Hasta 3 yıldan beri izlenmekte senede bir yapılan kemik iliği kontrolleri Plazma hücre oranı % 8-10, FLC: normal H.Pylori ve Vitamin B 12 eksikliği dışında bir sorun yok Serum M komponenti 0-8-1.0 g/dl arası değişmekte Sosyal endikasyonla sonlandırılan bir gebelik sırasında IgG de geçici bir artış olup tekrar eski düzeylere dönüyor Enfeksiyonlara yakalanma sıklığı: tekrarlayan PID
+ Miyeloma tanı kriterleri MGUS < 3 g M protein < 10% PH Aktif MM 10% PH M protein + Sinsi MM 3 g M protein veya: 10% PH VE VE Anemi,kemik tutulum ; normal calcium,renal yetm. Anemi, kemik hasarı hiperkalsemi, böbrek yetm. Kyle RA, et al. N Engl J Med. 2002;346:564-569.
+
+
+
+ MGUS/ Sinsi Miyeloma Kemik iliğinde Miyeloma Malign Miyelom Stroma- bağımlılığı +++ +++ + Ilaç direnci bilinmiyor Mikro-çevre Kök hücre Kök hücre Genetik değişiklikler FISH sitogenetik Anormal Anormal Anormal Metafaz sitogenetik Normal Normal Anormal Uzun süreli hastalık kontrol veya şifa şansı bilinmiyor iyi zayıf
+ MİYELOMAYA İLERLEME NASIL PLANLANIYOR?
+ MGUS tan Miyelomaya ilerleme Monoklonal (M) Protein miktarı ve Myeloma veya başka plasma hücre hastalığına ilerleme riski M-Protein, g/dl 10 Yılda ilerleme risk, % 20 Yılda ilerleme risk, % 0.5 6 14 1.0 7 16 1.5 11 25 2.0 20 41 2.5 24 49 3.0 34 64 Kyle RA, et al. Cecil textbook of medicine, 22nd edition. Elsevier; 2004.
+ MGUS prognostik değerlendirme
+ Akım sitometri ile plasma hücre yüzey antijenlerinin prognostik rolü Ploidi analizi: hiperploidi içi yararlı ancak hipoploidi için yetersiz Iyi prognostik belirleyiciler: CD 19 negatif CD 28 negatif CD 117 pozitif CD 56 pozitif Bağımsız bir prognostik belirleyici değil artmış hücre proliferasyon veya translokasyonlara eşlik ediyor Plasma hücre çoğalma hızını ölçmek için kullanılabilir (PI uptake) J San Miguel J Clin Oncol 2008
+
+
+
+ MİYELOMA GELİŞİMİ
IL-15R MİYELOM: BÜYÜME KONTROLÜ STAT 3 IL-6R gp130 JAK Bcl- X L mcl-1 CRP P-21 SOCS-1 Ras Raf MAPK ERK IGF-1R Myc Cyclin D c-flip P27 Cyclin B PI-3K Akt FKHR 1 A 1 Bcl-2 Bcl-X L IAP-1/2 IEX-1L mtor CD38 Bad Telomerase B-FGF VEGF IL-8 IL-6 NF-κB IGF CD40 NF- B Notch Hes-1
TGF- R 1 G1 aşamasında duraklama BMP ALK Notch 1 IL - 6R IL-15R Osteopontin CD44 p27 p21 G 1 duraklama S faz
+ Miyelomada genetik klonal evrim
+ IMWG GENETİK SINIFLAMA 2009
+ IMWG GENETİK SINIFLAMA 2009 HİPERDİPLOİD : %45 gözleniyor, iyi prognoz, IgGk, yaşlı hasta HİPERDİPLOİD OLMAYAN: %40 gözleniyor, agresif, IgA-L, genç hasta SİKLİN D translokasyon: %18 gözleniyor t(11;14:)%16, CCND1 artışı,iyi prognoz,kemik lezyonu var t(6;14):%2,yukarıdaki gibi t(12;14):<1 MMSET translokasyon.: %15 t(4;14):%15 gözleniyor, MMSET ve FGFR3 artışı,kötü prognoz,kemik lezyonu az MAF translokasyonu: %8 gözleniyor, agresif t(14;16): %5 gözleniyor,agresif t(14;20): %2 gözleniyor, agresif t(8;14): %1 gözleniyor, agresif olabilir SINIFLANDIRILAMAYAN: %15 gözleniyor Fonseca,Leukemia 2009
+ ArkansasÜniversitesi 17 gen GEP modeli
+ IFM: 15 GEN- GEP PROGNOZ J Clin Oncol 2008
+ Hiperploid MM homojen bir hasta grubu mu? Cancer Res 2007, Mayo grubu
+
+ MİYELOMAYA İLERLEME NASIL GELİŞİYOR?
+ Nature 24 Mart 2011
+ Nature 24 Mart 2011 Olguların yarısında protein translasyonunu ilgilendiren mutasyonlar Histon metilasyon gen mutasyonları Koagülasyon ile ilgili mutasyonlar NFkB yolağına ait 11 gen mutasyonu %4 olguda BRAF kinaz aktive edici mutasyonlar
+ Multipl Miyeloma da mikro RNA nın rolü Gen ifadesini ve translasyonu etkileyen mirna bunu inceleyen yayınlar mevcut
+ Blood 2011;117(2):553-562
Metilasyon profili normal, benign ve malign hücreleri birbirinden ayırt ettirici
+ Tüm genom metilasyon çalışması sonuçları Normal B lenfositinden plasma hücreli lösemiye ilerledikçe beklenenin aksine hipermetilasyon artmakta t(4;14) ile plasma hücreli lösemi metilasyon profili açısından çok benziyor Hiperdiploid MM lar içerisinde iki farklı metilasyon profili ortaya çıkıyor, OS farklı Genom boyu hipometilasyon MGUS tan MM ya geçişte ortaya çıkıyor, gen düzeyinde hipermetilasyonun ne zaman başladığı? Bu sınıflama geçmişteki TC sınıflamaya oranla hiperploid grubu daha iyi tanımlıyor
+
+ Miyeloma aktivite tayini Her hücre M proteini sentezlemiyor Her hücre M proteini sekrete etmiyor Hücre sayısı ile M proteini arasında her zaman yüksek korelasyon yok Malign hücreler kemik iliği dışında yerleşebiliyor GÖRÜNTÜLEME YÖNTEMLERİ ÇOK ÖNEMLİ
+ MRI ve PET-CT, diğer görüntüleme yöntemlerine oranla daha hassas tetkik yöntemleri, MGUS tanısının MM, asemptomatik MM tanısının aktif MM a dönüşmesine sebep oluyor Lezyon sayısı ile prognoz, transformasyon arası ilişki var
+ SUV ile PCLI ve B2mg arası korelasyon var J Nuclear Med; Jan 2010
+
+
+ Siklin D1 frb
+ TEDAVİ KARARINI ETKİLER Mİ?
Doz yanıt eğrisi Response x 2x 3x 4x 5x 6x
TT 3: TT 2 den daha iyi sonuçlar çünki hem MM he de mikroçevreyi hedefliyor GEP VEL day 4 3 2 1 0 1 VDT-PACE 2 3 4 5 6 7 100% 80% 60% 40% VEL + THAL Improves PR: by activating PTEN in MM & normalizing ME High-risk: CA 75%, autotx 96% VEL + THAL (69) VEL (48) VEL V+T THAL DEX REVMEL Myeloma ME Normal ME 20% THAL (169) p <.0001 0% 0 2 4 6 8 Months to PR 48 hr post-rx GEP of purified MM cells Only VEL + THAL combined induce PTEN (inhibitor of Akt pathway) Pre-Rx +48 hr
+ Alman Miyelom Grubu haematologica, mart 2010
+ 74 yaşında bir erkek hasta TMÇG nun MP vs MPT çalışmasına alındı. Hasta MPT koluna randomize edildi. Evre III IgA kappa MM. Tanıda kemik tutulumu var, renal fonksiyonlar normal. Hasta 3. tedavi kürüne geldiğinde IF negatifleşti. Tanıdaki ağrıları kaybolmuştu. Hasta 5. kürüne gelmeden önce sağ kolunda bir şişlik farketmiş. Tedavi için geldiğinde bu şişliğin çok ağrılı ve giderek büyüdüğünü ifade etti. Direkt grafide litik lezyon ve kırık saptandı. Bu sırada serum ve idrar immunfiksasyon negatif, kemik iliğinde plasma hücre infiltrasyonu yoktu. Tam kan sayımı normaldi. Önce alçıya alınan daha sonra opere edilen hastanın postoperatif ARDS tablosu gelişti.
+ İspanya da izlenen bir olgu
+ YENİ İLAÇLAR IN ETKİLERİ 17p del dışındakilere etkili Yüksek doz tedavi tüm risk gruplarında(yüksek risk dahil) konvansiyonel tedaviye oranla daha etkili, bu olgularda VAD veya MP önerilmemeli Risk belirlenemiyorsa en az bir yeni ajan (öncelikle Bortezomib) ve steroid ile bir alkilleyici ajan (siklofosfamid) içeren bir protokol ile indüksiyon ardından OPKHN t(4;14) de FGR kinaz inhibitörü veya CDK inhibitör tedavisi, HSP60 inhibitörü ve hipometile edici ilaçların Bortezomibve IMID e eklenmesi
+ OTOLOG NAKİLİN RİSK GRUPLARINA ETKİLERİ: IFM yüksek riskte avantajı gösterdi ama OPKHN-NMA da gösteremedi Düşük risk grubunda TT-3, TT-2 ye oranla çok etkili TT-3 yüksek risk grubu içerisinde t(4;14) e en çok etkili, diğerlerinde daha az artı yarar getirdi
+ TEŞEKKÜRLER beksac@medicine.ankara.edu.tr