Prof.Dr. Alaattin Yıldız İstanbul Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı
Eritrosit Yaşam Süreci 120 gün Dolaşım Globin Amino asid Kemik iliğinde Eritropoez Fe Fe 3+ Transferrin Hem Biliverdin Dalak karaciğer veya kırmızı kemik iliğindeki makrofajlar Bilirubin Ferritin ve hemosiderin Bilirubin Karaciğer ATILIM
Dokular arasında Demir taşınması Kemik iliği Diğer dokular Eritrositler Retikuloendotelyal makrofajlar Duodenum Hentze... Andrews, Cell 117: 285 (2004)
Hepatic Bactericidal Protein Microbial input Medium only Hepc25 Hepc20 25 22 NMR solution structure (2002)
12 transmembran segment olan protein Hücre demir dışa taşıyıcı (exporter) protein Makrofajlar, duodenum, hepatosit ve plasenta da bulunur. 45 61 115 127 203 206 324 343 393 450 512 518 23 80 96 152 186 228 307 362 374 471 493 537 N C Donovan A, et al. Nature. 2000;403:776-781. McKie AT, et al. Mol Cell. 2000;5:299-309. Abboud S, et al. J Biol Chem. 2000;275:19906-19921.
Fleming, R. E. et al. N Engl J Med 2005;352:1741-1744
Fleming, R. E. et al. N Engl J Med 2005;352:1741-1744
Düşük Hepsidin Demir alımı Yüksek Hepsidin Demir alımı ferritin Demir salan hücreler (ince barsak, makrofaj, hepatosit) ferritin Fpn Fe Plazmaya Demir salınımı Fpn X Fe hepcidin Nemeth E, et al. Science. 2004;306:2090-2093. Tomas Ganz, PhD, MD, and Elizabeta Nemeth, MD.
Hepsidin ve demir düzenlenmesi Karaciğer Fpn Hepcidin Fpn Fpn Plazma Fe-Tf Duodenum Kemik iliği ve diğer demir kullanan dokular Nemeth E, et al. Science. 2004;306:2090-2093. Tomas Ganz, PhD, MD, and Elizabeta Nemeth, MD.
Hepcidinin düzenlenmesi X 2 mo Northern blots of mouse liver mrna Artmış Hepcidin mrna : (1) Diyetle demir alımı (2) Bakteriyel LPS injekte edilmiş fare ( IL-6 aracılı indirek etki) Azalmış Hepcidin mrna : (1) Hipoksemi (2) Artmış eritroid demir gereksinimi (flebotomi veya hemoliz) Pigeon C, J Biol Chemist 2001;276:7811-7819
İnflamasyon Liver Dalak Plazma Fe-Tf Eritrosit Duodenum Nemeth E, et al. Blood. 2003;101:2461-2463. Nemeth E, et al. J Clin Invest. 2004;113:1271-1276. Tomas Ganz, PhD, MD, and Elizabeta Nemeth, MD. Kemik İliği
KBY de anemi ve Fe eksikliği
Azalan Böbrek Fonksiyonu ve Anemi NHANES III Hastaları n: 15419 Anemili hasta (%) 44.1 1.8 1.3 5.2 Anemi tanımı Hb <12 g/dl (erkek), <11 g/dl (kadın); NHANES=National Health and Nutritional Survey GFR (ml/min per 1.73 m 2 ) Astor et al. Arch Intern Med. 2002;162:1401-1408
KBY DE DEMİR EKSİKLİĞİNİN NEDENLERİ Artmış kan kaybı ( hemodiyaliz, kan incelemeleri, GI kanamalar, vasküler giriş yolu cerrahisi ) HD seansı 10-20 ml, yıllık ortalama demir kaybı. 1500 mg Oral demir emiliminde azalma İnfeksiyon/İnflamasyon...RES blokajı
DOPPS : Diyaliz hastalarında anemi ve mortalite/morbidite
2 yıllık izlem ( Temmuz 2001- Haziran 2003) En iyi sağkalım
Aneminin Tanısı a. Aneminin türü ve ciddiyeti Hb Eritrosit indeksleri (MCV ve MCH) Retikülosit sayısı b. Demir deposu ve fonksiyonel demir : Ferritin Transferrin saturasyonu TSAT = (serum Fe / TDBK) x100 Hipokromik eritrosit yüzdesi Retikülosit Hb içeriği c. C-reactive protein (CRP) revised EBPG, NDT 2004;19 Suppl 2:ii2
DEMİR PARAMETRELERİNDE HEDEFLER Optimal Kabul edilebilir Fe eksikliği Ferritin, µg/l 200 500 100 800 < 100 TSAT % 30 40 20 50 < %20 % hipokromik < 2.5 < 10 >%10 eritrosit European Best Practice Guidelines, NDT 19 (Suppl 2):1-47, 2004
Hipokromik hücre yüzdesi (% Hipo) Hepsidin Düzeyleri : Fonksiyonel demir eksikliğini inflamatuar blokdan ayırmada yararlı olabilir. Ayrıca demir depolarının yeterince yerine konduğunu saptamaya yardımcı olabilir. Retikülosit hemoglobin içeriği : Retikülosit hemoglobin içeriği, birkaç gün önce dolaşıma çıkan hücrelerdeki Hb miktarının bir ölçüsüdür. Kemik iliğine ulaşan demir miktarını gösterir.
Oral vs İntravenöz demir?
Ortalama Hb de artış (g/dl- 43 gün) Hb de >1 gr/dl den fazla artış olan hasta yüzdesi (%) Evre 4-5 KBY Hastalarında Oral vs İntravenöz Demir ESA (-) ESA (+)
Demir Tedavisi TSAT <20% Ferritin <100 ng/ml Her HD seansında 100 mg IV demir 10 doz TSAT <20% Ferritin <100 ng/ml TSAT >20% Ferritin >100 ng/ml TSAT >50% Ferritin >800 ng/ml Her HD seansında 100 mg IV demir 10 doz 25-100 mg IV demir / hafta IV demir tedavisi 3 ay süre ile kesilmelidir
Mutlak Demir Eksikliği : TSAT<%20, Ferritin <100 ng/ml Fonksiyonel Demir Eksikliği İnflamasyona bağlı RES Blokajı TSAT <%20 Ferritin : N veya
Standart kriterler ile yeterli depo demirinin varlığı ile karakterize, ancak bu demirin ESA uygulamasını takiben, karaciğer veya diğer depo alanlarından yeterince mobilize edilememesidir. Serum ferritin düzeyi normal veya yüksektir, ancak TSAT tipik olarak %20 veya daha azdır. Fonksiyonel demir eksikliğinin ana göstergesi demir desteğine hemoglobinde artış ve/veya ESA gereksiniminde azalmadır.
Inflamatuar demir blokajı, altta yatan inflamatuar durum varlığında dirençli anemi olgularında gelişir. Yine TSAT < %20 ve yüksek Ferritin 100-800+ ng/ml Akut faz reaktanı olan Hepsidin, makrofajlardan dolaşan transferrine demirin salınımını engelleyerek rol oynayabilir. Genellikle demir tedavisine yanıt vermez
Fonksiyonel demir eksikliğinde, demir uygulaması ile genellikle hemoglobinde artış ve/veya ESA gereksiniminde azalma gözlenir. Ferritin düzeyleri azalır. Inflamatuar blok genellikle iv demir tedavisi ile eritropoezde artış olmaması, buna karşın ferritin konsantrasyonunda ilerleyici artış olması ile karakterizedir.
ESA dozu sabit ESA ve İV demir dozu araştırıcı belirlediği DRIVE Çalışması, n: 134 Yüksek Ferritin (500-1200 ng/ml), düşük TSAT (<%25), Hb<11 g/dl ESA dozu sabit ESA ve İV demir dozu araştırıcı belirlediği
Hb de 2g/dl den fazla artan hasta yüzdesi (%) 6-hafta İV Demir Hemoglobin yanıtını arttırır KONTROL IV DEMİR
İV Demir tedavisi ile daha düşük doz ESA ya rağmen daha yüksek Hb düzeyi DRIVE Bazal 6. hafta 12. hafta
IV Demir ile ESA kullanımında azalma Araştırıcı kararı ile ESA doz değişikliği Protokol gereği %25 artış 10.000 IU fark DRIVE Bazal 6. hafta 12. hafta
DRIVE Çalışması Yüksek Ferritin ve düşük TSAT lı anemik diyaliz Hastalarında IV demir ve ESA doz arttırımının - Daha yüksek Hb yanıtı sağladığı - ESA gereksinimini azalttığı gösterilmiştir.
Fe tedavisinin riskleri 1.Oksidatif stress 2.İnfeksiyon 3.Ateroskleroz 4.Anafilaksi 33
Çekirdek ne kadar küçükse, o kadar çok demir salınır, TF e bağlanır
Parenteral Demir Toksisitesi Chertow GM, Nephrol Dial Transplant,2004; June 19:1571
Fe yüklenme riski 37
Altintepe L, Clin Nephrol 2004;61(5):347
Hepatology 2008 ;48:1420-1429
Hepatit C hastalarında daha düşük Hepsidin düzeyleri p=0.025 Caliskan Y,. Yildiz A, BMC Nephrol,2012,13:56
119 Hemodiyaliz hastası, MRI ile karaciğerde Fe miktarı incelenmiş KDOQI rehber hedeflerine göre tedavi altında 100 hastada hafif ile ciddi karaciğerde demir birikimi %36 sında karaciğerde ciddi Fe birikimi 44
Am J Med 2012 October;125:991-999 45
Am J Med 2012 October;125:991-999 Prospektif 11 hasta, Fe verilen Prospektif 33 hasta, Fe kesilen veya azaltılan 46
Fe verilen hastalarda demir dozu ve demir yüklenmesi ilişkisi 47 Am J Med 2012 October;125:991-999
48
2.1.2. ESA veya Demir tedavisi altında olmayan anemik KBY hastaları için İV demir tedavisi (nondiyaliz hastalar için alternatif olarak 1-3 ay oral demir tedavisi) a. ESA kullanmadan Hb artışı arzulanıyorsa ve b. TSAT<%30 ve Ferritin <500 ng/ml ise öneriyoruz. (kanıt 2C) 2.1.3. ESA tedavisi altında, Fe kullanmayan KBY hastaları için İV demir tedavisi (nondiyaliz hastalar için alternatif olarak 1-3 ay oral demir tedavisi) a. Hb artışı veya ESA dozunda azalma arzulanıyorsa ve b. TSAT<%30 ve Ferritin <500 ng/ml ise öneriyoruz. (kanıt 2C)
Özetle Diyaliz hastalarında aneminin önemli nedeni Fe eksikliğidir. Fe eksikliği en önemli ESA direnci nedenidir. Fe tedavisinin anafilaksi başta olmak üzere kısa ve uzun dönem yan etkileri söz konusudur. İnfüzyon hızı ilave bir faktördür
Özetle Fe durumunun değerlendirilmesinde TSAT ve Ferritin kullanılmaktadır. Çok ideal göstergeler değil. Daha iyi göstergelere ihtiyaç vardır. Hepsidin? CRP renal anemi değerlendirilirken gözönüne alınmalıdır. Fonksiyonel Fe eksikliği vs RES blokajı ayrımı
Özetle Fonksiyonel demir eksikliği durumunda, infeksiyon dışlandıktan sonra demir tedavisi denenmelidir Diyaliz hastalarında Fe yüklenmesi zannedildiğinden daha yaygındır. Serum Fe parametreleri bu durumu iyi yansıtmaz. Hepcidin daha iyi bir yol gösterici olabilir.
Sabrınız için teşekkürler