DİYABET TEDAVİSİ GÜNCELLEME 2018 Dr.Feyza Yener Öztürk Sağlık Bilimleri Üniversitesi Şişli Hamidiye Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Kliniği 28.06.2018
DİYABET, DÜNYA ÜZERİNDE EN YAYGIN GÖRÜLEN HASTALIKLARDAN BİRİ!!! 2017 425 milyon 2045 629 milyon
TÜRKİYE DE DİYABET PREVALANSI TURDEP I CREDIT PURE TURDEP II IDF 2017 20 yaş 18 yaş 35-70 yaş 20 yaş 20-79 yaş 1998 2009 2009 2010 2017 %7.2 %12.7 %14.7 %13.7 %12.8 12 yılda %90 artış TURDEP I; Diabetes Care 2002;25:1551-6 CREDIT; Nephrol Dial Transplant, 2011;26(6):1862-71 PURE; Am Heart J 2009;158(1):1-7 TURDEP II; Eur J Epidemiol 2013;28:169-80 IDF.Diabetes Atlas 2017, 8th edition
IDF AVRUPA BÖLGESİ DİYABETLİ HASTA SAYISI EN YÜKSEK İLK 5 ÜLKE 1- Rusya Federasyonu 9.294.254 2-Almanya 9.102.395 3-Türkiye 7.058.955 4-İspanya 4.268.023 5-İtalya 4.226.882 IDF,Diabetes Atlas, 8th edition 2017
TİP 2 DİYABETES MELLİTUS PROGRESİF BİR HASTALIKTIR
HİPERGLİSEMİ BİRDEN ÇOK FİZYOPATOLOJİK BOZUKLUK SONUCU ORTAYA ÇIKAR Sülfonilüre Meglitinid GLP-1 DPP-4 İnsülin Metformin Α-glukozidaz inh Covelesam TZD GLP-1 DPP-4 Amylin SGLT-2 inh Metformin İnsülin TZD GLP-1 Amylin Bromokriptin Metformin İnsülin TZD
TEDAVİDE GLİSEMİK HEDEFLER ADA AACE/ACE IDF TEMD HbA1c (%) <7 6.5 <7 7 Preprandiyal PG (mg/dl) Postprandiyal PG (mg/dl) 80-130 110 <110 80-130 <180 140 <140 <160
SIKI GLİSEMİK KONTROL AĞIR HİPOGLİSEMİK OLAYLARININ ARTMASINA NEDEN OLUR!!!
HASTA MERKEZLİ YAKLAŞIM Inzucchi SE, et al. Diabetes Care 2015;38:140-9
DİYABET TEDAVİ HEDEFLERİ BİREYSELLEŞTİRİLMELİDİR!!! Daha sıkı hedefler (HbA1c < %6.5) - Genç, - Sağlıklı, - Yaşam beklentisi uzun, - Hastalık süresi kısa, - Sadece YTD veya metformin ile tedavi edilen, - KVH yok Daha gevşek hedefler (HbA1c <%8 ) - Yaşlı, - Hastalık süresi uzun, - Yaşam beklentisi sınırlı, - İlerlemiş mikro ve makrovasküler komplikasyonu olan, - Komorbiditesi olan, - Hipoglisemiye yatkın American Diabetes Association. Diabetes Care. 2018 Jan; 41(Suppl 1)
TEMD DİABETES MELLİTUS VE KOMPLİKASYONLARININ TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU-2018 Yaşam beklentisi düşük, Diyabet süresi uzun, Tekrarlayan ciddi hipoglisemi atakları olan, Eşlik eden mikro ve makrovasküler komplikasyonları olan Eşlik eden diğer hastalıkları varolan Diyabet kontrolü uzun süredir kötü olanlarda daha esnek glisemik kontrol hedefleri tercih edilmelidir. Yaşlılarda ve yaşam beklentisi kısa olanlarda, kronolojik yaşın ötesinde yaşam beklentisi de dikkate alınmalıdır: -yaşam beklentisi >15 yıl ve majör komorbidite yok ise A1C %7 -yaşam beklentisi 5-15 yıl ve orta derecede komorbidite var ise A1C %7.5 -yaşam beklentisi <5 yıl ve majör komorbidite varsa A1C 8.5
ba1c A1c<%9 American Diabetes Association. Diabetes Care. 2018 Jan; 41(Suppl 1) S73-S85
METFORMİN -Hücresel düzeyde AMP kinaz aktivasyonu ve kısmen mgdp inhibisyonu -Hepatik glukoneogenez -Glukoz intestinal absorpsiyonu -İnsülin duyarlılığını artırır -İştahı kısmen baskılar -Hipoglisemi riski düşük -Kilo açısından nötr/hafif kilo kaybı -KV olay riskini azaltır
METFORMİN Yan Etkileri -Gastrointestinal irritasyon -Kramp -Diyare -Ağızda metalik tat -B12 vitamin eksikliği -Laktik asidoz -iyotlu kontrast madde kullanılarak yapılacak anjiografik işlemlerden 24 saat önce kesilmeli, hastanın hidrasyonu ve serum kreatinin kontrolü sonrası tekrar başlanmalı Kontrendikasyonları -renal fonksiyon bozukluğu (FDA ve EMA ya göre <30 ml/dk ise kontrendike; 30-45 ml/dk arası doz azaltılmalı) -Karaciğer yetersizliği -Laktik asidoz öyküsü -Ağır hipoksi, dehidratasyon -Kronik alkolizm -KV kollaps, akut MI, tedaviye dirençli KKY (sınıf 4) -İleri yaş (>80 yaş)* -Kr. Obs. Akciğer hastalığı -Periferik damar hastalığı -Major cerrahi girişim -Gebelik ve emzirme
ba1c A1c %9 American Diabetes Association. Diabetes Care. 2018 Jan; 41(Suppl 1) S73-S85
SGLT 2 İNHİBİTÖRLERİ -Renal proksimal tübüllerde SGLT2 inhibisyonuna yol açarak böbrekten glukoz reabsorpsiyonunu azaltır -İnsülinden bağımsız etki nedenli diyabetin her evresinde kullanılabilir -Kilo kaybı (ort 2-4 kg) -hipoglisemi riski düşük -KB, albüminüri -Dapagliflozin, Canagliflozin ve Empagliflozin
SGLT2 İNHİBİTÖRLERİ Yan etkiler -genitoüriner enfeksiyon risk artışı -poliüri -sıvı kaybı (yaşlı, diüretik, ACEi, ARB kullananlarda!) -hipotansiyon -baş dönmesi -LDL kolesterol ve serum kreatininde geçici yükselme (serum kreatinin, GFR takibi!) Kontrendikasyon - Dapagliflozin: GFR<60 ml/dk - Canagliflozin:<45 ml/dl - Empagliflozin:<45 ml/dk FDA uyarısı: 2015 de öglisemik (PG<250 mg/dl) DKA Canagliflozin: kırık ve amputasyon riski
->18 yaş -T2DM ve kardiyovasküler hastalık olan 7028 hasta (MI, inme, albüminüri, KAH ya da PAH) -Empagliflozin (n=4687), Plasebo (n=2333) -HbA1c %7-10 -egfr 30 ml/dk/1.73 m 2-1 sonlanım: 3 noktalı MACE (KV ölüm, non-fatal MI, non-fatal inme) -2 sonlanım: KV ölüm, non fatal MI, non fatal inme ve unstabil anginaya bağlı hospitalizasyon Zinman B, et al. N Engl J Med 2015;373:2117-128
EMPA-REG ÇALIŞMASI Ortalama takip süresi: 3.1 yıl Hazard ratio (95% CI) P değeri Primer sonlanım noktası* 0.86 (0.74-0.99) 0.04 Sekonder sonlanım noktası 0.89 (0.78-1.01) 0.08 Herhangi bir nedene bağlı ölüm 0.68 (0.57-0.82) <0.001 KV ölüm 0.62 (0.49-0.77) <0.001 Fatal or nonfatal MI 0.87 (0.70-1.09) 0.23 KY nedenli hospitalizasyon 0.65 (0.50-0.85) 0.002 KY nedenli hospitalizasyon ya da KV ölüm 0.66 (0.55-0.79) <0.001 Empagliflozin lehine Zinman B, et al. N Engl J Med. 2015;373:2117-2128 20
-T2DM tanılı - 30 yaş, semptomatik ASKVH ya da - 50 yaş ve 2 KVH risk faktörü -n=10142 hasta -ort A1c %8.2 -takip süresi: 3.6 yıl -Canagliflozin 100, Canagliflozin 300 ve plasebo -Primer son nokta: KV ilişkili ölüm, non fatal inme ve non fatal MI N Engl J Med, 2017;377:644-657
CANVAS ÇALIŞMASI
GLP 1 RESEPTÖR AGONİSTLERİ -Pankreas β hücrelerinin glukoza duyarlılığını -α hücrelerinden glukagon sekresyonunu baskılar -Gastrik boşalmayı geciktirir. -Doyma hissini artırır -İnsülin sekresyonu glukoza bağımlı olarak arttığı için hipoglisemi riski düşük -Kilo kaybı sağlar (ort 2-4 kg) -Eksenatid, liraglutid, semaglutid, liksisenatid, dulaglutid
GLP1 RESEPTÖR AGONİSTLERİ Yan etkileri -Bulantı -Kusma -Diyare -Kalp hızında minimal artış -Akut pankreatit risk -Akut komplikasyonlu safra taşı riski (2008-FDA uyarı!) Kontrendikasyon -Gastroparezi -Yakın zamanda saptanmış kolelityazis -Safra yolları hastalığı -İleri derecede GÖR -Ailesinde/kendisinde medüller tiroid Ca ya da MEN2 sendromu varlığı -Eksenatid ; GFR<30 ml/dk -Liksisenatid; GFR < 15 ml/dk -Liraglutid; GFR <15 ml/dk* -Duloglutid;GFR <15 ml/dk*
-Amaç: GLP-1 reseptör agonisti, Liraglutidin yüksek riskli hastalarda kardiyovasküler sonuçlar üzerine etkisini değerlendirmek (LEADER) -9340 hasta ->50 yaş T2DM ve tanı almış KV hastalık ->60 yaş T2DM ve çoklu KV hastalık riski -HbA1c %7 -Takip süresi: 3.8 yıl -Liraglutid 0.6-1.8 mg, günde tek inj vs. plasebo -primer son nokta: KV nedenlere bağlı ölüm, non fatal MI, non fatal inme N Engl J Med, 2016; 375:311-322
-3297 T2DM -HbA1c %7-50 yaş ve tanı almış KVH (geç. KV, SV olay, KKY (sınıf II ve III), KBY (evre 3 ) - 60 yaş ve en az 1 KVH risk faktörü -Semaglutid 0.5 mg/hf, semaglutid 1.0 mg/hf, plasebo -Takip süresi :104 hf tedavi + 5 hafta izlem -Primer son nokta:kv nedenli ölüm, non fatal MI, non fatal inme N Engl J Med, 2016;375:1834-44
SUSTAIN-6 ÇALIŞMASI
Farmakolojik ajanların seçiminde -ilacın etkinliği, -hipoglisemi riski, -ateroskelotik KV hastalık hikayesi, -kilo üzerine etkileri, -potansiyel yan etkileri, -renal etkileri, -veriliş yolları, -maliyeti, -hasta tercihi göz önünde bulundurularak bireysel tedavi planları oluşturulmalı!!
DPP4 inhibitörleri -Endojen inkretinler olan GLP1 ve GIP in yıkımını, DPP4 ü inhibe ederek geciktirir. -İnsülin sekresyonunu glukoza bağımlı olarak artırır -Glukagon sekresyonunu azaltır -Sitagliptin, vildagliptin, saksagliptin, linagliptin ve alogliptin -Kiloya nötr etki -hipoglisemi(-)
DPP4 İNHİBİTÖRLERİ Yan etkileri - Akut pankreatit *(FDA) - Artralji, miyalji - Nazofarenjit - İYE - Başağrısı - Transaminaz (vildagliptin) - Hipersensitivite reaksiyonlar Kontrendikasyon -Saksagliptin ve alogliptin ile KKY nedenli hastane yatışında artış *(SAVOR- TIMI ve EXAMINE) nedeniyle KKY varlığında -Renal doz ayarı gerekli
TİAZOLİDİNDİONLAR -Hücresel düzeyde nükleer transkripsiyon faktörü PPAR γ yı aktive eder. -Periferik dokularda (kas, karaciğer, yağ doku) insülin direncini -Yağ dokusunda adiposit differensiasyonunu -HbA1c -Hipoglisemi(-) -HDL-kol, trigliserid -Sekonder KV olay ve inme riskini azaltır(proactive çalışması).
TİAZOLİDİNDİONLAR Yan etkiler -Ödem -Anemi -Konjestif kalp yetersizliği -Sıvı retansiyonu -Kilo artışı -Transaminazlarda -KV olay (fatal ve non fatal MI) (Roziglitazon) -LDL-kol (roziglitazon) -Grave s oftalmopatisini alevlendirebilir -Postmenapozal kadın kırık riski, kemik kitlesinde Kontrendikasyonları -ALT >2.5 x normal üst sınır olanlar -Konjestif kalp yetersizliği sınıf I- IV -Kronik ileri böbrek yetersizliğinde kontrendike değildir fakat ödem riski nedeniyle tercih edilmemelidir. -Gebelik -Tip 1 diyabetliler -Maküla ödemi riski bulunan kişiler -Adolesanlar ve çocuklar -Fraktür hikayesi olan/yüksek riski olanlarda -Aktif mesane Ca/hikayesi olanlarda
İNSÜLİN SEKRETAGOGLARI -Pankreas β hücresi plazma membranı üzerindeki K ATP kanallarını, glukozdan bağımsız olarak kapatarak insülin sekresyonunu artırır. -Uzun süredir kullanımda, ucuz -SU, mikrovasküler komplikasyon riskini (UKPDS ve ADVANCE) -Glinidler, daha kısa süre etkili ; APG <PPG ; doz esnekliği sağlar
İNSÜLİN SEKRETAGOGLARI Yan etkileri -Hipoglisemi -Kilo artışı -Alerji -Deri döküntüleri -Alkol flushing (Klorpropamid ile) -Hepatotoksisite -Hematolojik toksisite (agranulositoz, kemik iliği aplazisi) Kontrendikasyonları -Tip 1 DM -Sekonder diyabet -Hiperglisemik aciller (HHD, DKA) -Gebelik -Travma, stres, cerrahi müdahale -Ağır enfeksiyon -Sulfonilüre alerjisi -Ağır hipoglisemiye yatkınlık -Dekompanse KC ve son dönem KBY
American Diabetes Association. Diabetes Care. 2018 Jan; 41(Suppl 1) S73-S85
İNSÜLİN Hiperglisemi açısından semptomatik yeni tanı DM A1c %10 ve/veya PG>300 mg/dl olan hastalarda Kilo kaybı Klinik tablosu katastrofik olan (DKA, HHD) hastalarda tedaviye insülin ile başlanmalıdır. İnsülin tedavisi diğer ajanlara ek olarak ya da tek olarak uygulanabilir. Kontrendikasyon ya da intolerans olmadığı sürece metformin tedavisi devam ettirilmelidir. Antihiperglisemik tedaviye bazal insülin eklendiğinde semptomatik ve nokturnal hipoglisemi riskini azaltmak için uzun etkili insülin analogları (U-100 glargine, detemir, U-300 glarjin, degludec) tercih edilebilir. Hipoglisemi hikayesi olmayan ya da riski düşük olanlarda NPH insülin tercih edilebilir.
-Bazal insülin kabul edilebilir APG sağlanmış ancak hedef A1c düzeyi sağlanamamış ya da - Doz 0.5 ü/kg/gün üzerine çıkıldı ise American Diabetes Association. Diabetes Care. 2018 Jan; 41(Suppl 1) S73-S85
TEMD DİYABETES MELLİTUS VE KOMPLİKASYONLARININ TANI,TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 2018
Bazal insülin dozu>0.5ü/kg APG<120mg/dl olana kadar 2ü/3 gün, APG>180 mg/dl ise 4ü/3 gün APG<80 mg/dl ise 4ü