Beyin Tümörleri: Sınıflama, Evreleme ve Genetik Kavramlar

Beyin Tümörleri: Sınıflama, Evreleme ve Genetik Kavramlar Prof. Dr. Nail Bulakbaşı Radyoloji & Nöroradyoloji (EDINR, EDiPNR) nail.bulakbasi@kyrenia.edu.tr D R. S U A T G Ü N S E L G İ R N E Ü N İ V E R S İ T E S İ H A S T A N E S İ

Öğrenim hedefleri Beyin tümör biyolojisinde yeni konsept Genetik, epigenetik ve moleküler değişimler Neler? Neden önemli? DSÖ 2016 güncellemesi DSÖ 2007 ile arasındaki farklar neler? Neler değişti? Neden önemli? Görüntülemeye yansımalar neler? Radyogenomik Sağaltıma etkili genetik ve moleküler değişimler

DSÖ sınıflaması 1 st edition 1979 2 nd edition 1993 3 rd edition 2000 4 th edition 2007 Morfoloji temelli tanı, sınıflama ve evreleme Bazen evre ile beklenen prognoz uyumsuz!!!

2007 sonrası Moleküler veride patlama Tümör biyolojisi daha iyi anlaşıldı Beyin tümör oluşumunda yeni konsept Tümör genetik ve epigenetiğinde yeni veriler Moleküler belirteçlerin sayısında artış Yeni ve kolay belirlenme yöntemlerinin gelişimi Tanısal ve prognostik alandaki etkileri ortaya çıkışı The Cancer Genome Atlas Research Network

Yeni konsept Pluripotent kök hücreler Subventriküler zon Hipokampal dentat girus Nöral kanser kök hücreleri Yüksek proliferasyon hızı Genetik hatalara açık Mutasyon tümör progenitor hücre Matos Rojas, I.A. et al. Radiologia. 2012;54:221-30.

Matos Rojas, I.A. et al. Radiologia. 2012;54:221-30.

TÜMÖR Dirks PB. Phil. Trans. R. Soc. B (2008) 363, 139 152

Dirks PB. Phil. Trans. R. Soc. B (2008) 363, 139 152

2014 Haarlem Konsensus 4 th edition 2007 10 farklı ülkeden 28 nöropatolog yanında nöroonkolog, medikal onkolog, beyin cerrahı, nöroradyolog ve radyasyon-onkologlarının katkısı ile Tümörlerin moleküler, klinik ve görüntüleme özellikleri gibi histopatolojik olmayan ölçütleri, beyin tümörlerinin tiplendirme ve evrelendirmesine nasıl katkıda bulunabilir?

2014 Haarlem kılavuzu Gözlemciler arası tekrarlanabilirliği daraltılmış, belirli tanı yöntemleri tanımlanmalı Her bir tümör tipi için moleküler bilginin gerekliliği saptanmalı Bazı pediatrik tümörler, yetişkinlerdeki muadillerinden ayrılmalı Tümör sınıflandırmasına yönelik kılavuz kararlar için girdi, nöro-onkolojinin tamamlayıcı disiplinlerindeki uzmanlardan sağlanmalı Patoloji raporlarında tümöre özgü moleküler test ve raporlama formatları izlenmeli Histolojik sınıflandırma, WHO derecesi ve moleküler bilgi katlarından oluşan "entegre tanı" kullanılmalı

Katmanlı rapor sistemi Katman 1: Entegre tanı Katman 2: Histolojik sınıflandırma Katman 3: WHO grade Katman 4: Moleküler veri

DSÖ 2016 güncellemesi 4 th edition 2016 update

The Cancer Genome Atlas Research Network N Engl J Med 2015;372:2481-2498

Beyin tümörü oluşumundaki temel genetik değişiklikler IDH 1/2: İzositrat dehidrogenaz mutasyonu 1p/19q kodelesyonu ATRX: Alfa talasemi/mental retardasyon sendromu X-linked ekpresyon kaybı TERT: Telomeraz reverse transkriptaz promoter mutasyonu p53 mutasyonu BRAF: Serin/treonin-protein kinaz B-raf füzyonu/mutasyonu

Young RM, Simon MC. Nat Med. 2012;6;18(7):1024-5

IDH1/2 mut. tanısal değeri? Primer SSS tümörlerini, SSS dışı tümörlerden ayırır Diffüz gliom (astrositik ve oligodendroglial) belirteçi (WHO 2016) Diğer SSS tümörlerinden ayrımını sağlar Pilositik astrositom Pleomorfik ksantoastrositom Gangliogliom, nörositom Anjiosentrik gliom Disembrioplastik nöroepitelyal tümör (DNT)

IDH mutasyonu / sağ kalım Hartmann C et al, Acta Neuropathol. 2010;120(6):707-18.

IDH dışında neler var? ATRX Alfa-talasemi-mental retardasyon x-linked gen DNA sentezi boyunca telomerik bütünlüğün korunmasını sağlar Kaybında telomerlerde uzama ortaya çıkar (ALT yolağı) Grade II/III IDH-mutant astrositomların >%85 ATRX kaybı var 1p19q kodelesyonu ATRX birikimi sıklıkla 1p19q kodelesyonu ile birlikte Oligodendrogliom, 1 o GBM, özel gliomlar BRAF füzyonu Pilositik astrositomlarda izlenir

WHO 2007 Gliomlar Astrositom Oligodendrogliom Oligoastrositom Ependimom Diffüz Lokalize

DSÖ 2016: Morfoloji + Genetik Gliomlar Lokalize Potansiyel olarak cerrahi olarak sağaltılabilir Diffüz Potansiyel olarak cerrahi olarak sağaltılamaz Erişkin Pediatrik

Glial tümörler Glial tümörler Astrositik tümörler Oligodendroglial tümörler Mikst gilomlar Ependimal tümörler Diffüz gliomlar Lokal astrositomlar Ependimal tümörler Pilositik Astrositom Diffüz Oligodendrogliom Diffüz Oligoastrositom Ependimom Diffüz Astrositom Pilositik astrositom Ependimom PXA Anaplastik Oligodendrogliom Anaplastik Oligoastrositom Anaplastik epandimom Anaplastik Astrositom PXA Anaplastik ependimom SEGA Miksopapiller ependimom Glioblastom SEGA Miksopapiller ependimom Diffüz Astrositom Subependimom Diffüz Oligodendrogliom Subependimom Anaplastik Astrositom Anaplastik Oligodendrogliom Ependimom RELA-füzyon (+) Glioblastom DSÖ 2007 DSÖ 2016 Diffüz Ortahat Gliomu

43 hasta, IDH mutant 31 hasta, 1p19q kodel, ATRX intakt 11 hasta, 1p19q intakt TP53 mutasyonu, ATRX kaybı 1 hasta, kısmi 1p19q kodel, TP53 mutasyonu, ATRX kaybı Oligodendrogliom Diffüz astrositom Oligoastrositom?

Lokal astrositomlar Pilositik astrositom (I) Pilomiksoid astrositom (II?) PA ile genetik örtüşme Daha az agresif ve kötü prognoz Yeni araştırma sonuçları bekleniyor Subependimal dev hücreli tümör (I) Pleomorfik ksantoasrositom (PXA) (II) Anaplastik pleomorfik ksantoasrositom (III)

Pilomiksoid astrositom K. Karlı Oğuz izniyle

Anaplastik PXA Moleküler profil* IDH (-) wildtype BRAF V600E mut.= PFS Anaplasia = PFS Mitotik indeks > 5/10 HPF = PF Direkt görüntüleme bulgusu yok *Schmidt Y et al: J Neurooncol 111: 59-69, 2013 K. Karlı Oğuz izniyle

Diffüz gliomlar Histon mutasyonu (H3K27) IDH mutant IDH wildtype 1p19q kodel TERT mutant ATRX sağlam 1p19q intakt P53 mutant ATRX kaybı 10q kaybı PTEN mutasyonu EGFR amplifi. CDKN2A/B DSÖ II Oligodendrogliom Diffüz astrositom Diffüz astrositom (IDH wildtype) DSÖ III Anaplastik oligodendrogliom Anaplastik astrositom Anaplastik astrositom (IDH wildtype) DSÖ IV Diffüz Ortahat Gliomu (H3K27 mutant) Sekonder GBM Primer GBM

Astrositomların gradelemesi Grade I Sadece bazı lokalize astrositomlar grade I BRAF füzyonu Pilositik astrositoma Subependimal dev hücreli astrositom Grade II-IV Tüm diffüz infiltratif astrositomları içerir IDH mutasyonu, 1p19q kodel ve ATRX kaybı Hepsi grade ile giderek artan anaplazi göterir II = Diffüz astrositom III = Anaplastik astrositom IV = Glioblastom

Diffüz Astrositomlar DSÖ II Diffüz astrositom, IDH-mutant Gemistositik astrositom, IDH-mutant Protoplazmik astrositom Fibriler astrositom Diffüz astrositom, IDH-wildtype Diffüz astrositom, NOS IDH mutant 1p19q intakt P53 mutant ATRX kaybı Diffüz astrositom Gliomagenez IDH wildtype 10q kaybı PTEN mutasyonu EGFR amplifi. CDKN2A/B Diffüz astrositom (IDH wildtype)

Diffüz Astrositomlar DSÖ III Anaplastik astrositom, IDH-mutant Anaplastik astrositom, IDH-wildtype Anaplastik astrositom, NOS IDH mutant 1p19q intakt P53 mutant ATRX kaybı Anaplastik astrositom Gliomagenez IDH wildtype 10q kaybı PTEN mutasyonu EGFR amplifi. CDKN2A/B Anaplastik astrositom (IDH wildtype)

Diffüz Astrositom: DSÖ II

Diffüz Astrositom: DSÖ II

42-E IDH AA 16 ay sonra

Radyogenomik? Derecelendirme (Grade?) Kontrastlanma ADC, MK rcbv k trans Cho/Cr, NAA/Cr APTW IDH mutasyonu MRS: 2HG

D2 Hidroksi glutarat, 2.25 ppm Choi C, et al. Nat Med. 2013;18(4):624 629

D2 Hidroksi glutarat, 2.25 ppm Choi C, et al. Nat Med. 2013;18(4):624 629

Glioblastom DSÖ IV Glioblastom, IDH-mutant Glioblastom, IDH-wildtype Dev hücreli glioblastom Gliosarkom Epitelioid glioblastom Glioblastom, NOS Diffüz ortahat gliomu, H3 K27M mutant

Glioblastom IDH-mutant Genetik özellikleri IDH 1 veya IDH 2 mutasyonları ATRX mutasyonu veya ATRX protein kaybı TP53 mutasyonu Hipermetilasyon (IDH mutasyonuna bağlı) Eski sekonder glioblastom Median yaş 45, Kadın-erkek insidansı eşit Daha sıklıkla hemisferik yerleşim Gliomagenez IDH mutant 1p19q intakt P53 mutant ATRX kaybı Diffüz astrositom Anaplastik astrositom Sekonder GBM

GBM IDH + Büyük boyutlu tümör Az kontrastlanma Küçük hücreli GBM IDH - * Küçük peritümüral ödem Daha iyi prognoz *Carillo JA et al: AJNR Am J Neuroradiol. 2012;33(7):1349-1355

Glioblastom IDH-wildtype Glioblastomaların %90-95 Median yaş 62, E > K Eski primer ya da De-novo glioblastom Alt tipleri Küçük hücreli glioblastom Primitif nöronal bileşenli glioblastom Granüler hücreli glioblastom Lipid içeren hücreli yada lipidize glioblastom Gliomagenez IDH wildtype 10q kaybı PTEN mutasyonu EGFR amplifi. CDKN2A/B Diffüz astrositom (IDH wildtype) Anaplastik astrositom (IDH wildtype) Primer GBM

Glioblastom IDH-wildtype Glioblastomaların %90-95 Median yaş 62, E > K Eski primer ya da De-novo glioblastom Alt tipleri Küçük hücreli glioblastom Primitif nöronal bileşenli glioblastom Granüler hücreli glioblastom Lipid içeren hücreli yada lipidize glioblastom Gliomagenez IDH wildtype 10q kaybı PTEN mutasyonu EGFR amplifi. CDKN2A/B Primer GBM

Glioblastom IDH-wildtype Ak madde (F,T,P), bihemisferik (CC) Brain to brain met BOS ve uzak yayılım İnfiltratif Tümöral ödem Kist / Nekroz sık Kalın düzensiz C (+) Kanama sık Kalsifikasyon nadir

Primitif nöronal bileşenli GBM Yeni bir patern Önceden GB-PNET benzeri bileşenli tümör İyi sınırla ayrılan nöronal diferansiasyon Homer Wright rozetleri, Sinaptofizin + GFAP ekspresyon - MYC ve/veya MYCN amplifikasyonu BOS ile disseminasyon Spinal aksın incelmesini gerektirir %25 i IDH + LGG den Louis DN, et al. Acta Neuropathol. 2016;131(6):803-20.

GBM IDH-wildtype varyantları Dev hücreli glioblastom TP53 mutasyonu (90%), AURKB, PTEN Daha iyi prognoz (median sağkalım 13 ay) Gliosarkom PTEN, CDKN2A, TP53 Glial ve mezenkimal bileşenlerin genetik yapıları aynı Epitelioid glioblastom Daha genç yaş ve kötü prognoz (~6 ay) BRAF, V600E mutasyonu, PXA dan gelişim? EGFR amplifikasyonu, kromozom 10 kaybı izlenmez Yüzeyel ve diensefalik yerleşim

Epiteloid GBM K. Karlı Oğuz izniyle

Gliomatozis serebri DSÖ 2016 da tutulum şekli Çok yaygın tutulum Bir hemisferin tamama yakını ( 3 lob) Sıklıkla 2 hemisferi tutar Korteksi tutar Derin gri cevheri tutar Beyinsapı, serebellum, kord Her tip diffüz gliomda olabilir En sık IDH - AA

Pediatrik gliomlar: DSÖ 2016 Gliomlar Diffüz Lokal

Pediatrik lokal gliomlar BRAF Proto-onkogen KIAA1549 duplikasyon/füzyonu %90 PA (%70 serebellum) En sık ( FISH ) BRAF V600E nokta mutasyonu PXA de %67, GG da %20, PA da %10, Pediatrik DG %5-10 Bergthold G, et al. Neuro Oncol. 2015;17(11):1486-96.

Pediatrik diffüz gliomlar Yetişkin / pediatrik Histolojik olarak benzer / özdeş Ancak moleküler profil genellikle tamamen farklıdır! Moleküler profil IDH mutasyonları <14 yaş çocuklarda bulunmaz EGFR eksikliği, PTEN değişiklikleri Çocuk ve genç erişkinlerde olan histon mutasyonları Yeni tümör tipi (histon mutasyonu) Diffüz orta hat gliomu, H3 K27M mutantı = Diffüz intrensek pontin glioma (DIPG)

Pediatrik diffüz astrositomlar WHO grade II<III<IV Çoğu IDH1 H3 K27M mut. (%75-100) Lokal agresif/uzak yayılım %100 yakın ölümcül Medyan sağkalım = 9 ay Tanıdan sonraki 2 yılda <% 10 sağ kalır Castel D et al. Acta Neuropathol. 2016;131(5):795-6.

Histon mutasyonları Yetişkin ve çocukda: Talamik glioma Omurilik GBM'leri Hipotalamus, üçüncü ventrikül ve pineal bölgenin yüksek dereceli gliomları Tüm ortahat gliomları H3 K27M mutasyonu içermez (~% 58-64) Çoğu kötü prognoza sahiptir Solomon, D, Wood M, Tihan T, et al. Brain Pathol. 2016;26(5):569-80

Pediatrik GBM alt grupları PXA / pilositik metilasyon profili (%20) BRAF, V600E mutasyonları İyi prognoz Histon H3 geni K27M mutasyonu (%34) Ortahat yerleşimi (diffüz intrinsik pontin gliom) Çok kötü prognoz Histon H3 geni G34R/V mutasyonu (%12) IDH mutasyonu (%5) İyi prognoz H3/IDH wildtype (%29) Çok kötü prognoz

Pediatrik HGG de histon mutasyonları Diaz AK et al. Seminars in Radiation Oncology, 2014, 24(4):240-247.

Yaşa bağlı değişiklikler Brain Pathology 23 (2013) 210 216

K. Karlı Oğuz izniyle

Diffüz ortahat gliomu, H3 K27M Louis DN, et al. Acta Neuropathol. 2016;131(6):803-20.

Diffüz ortahat gliomu İyi prognoz Kötü prognoz Jansen MC et al. Neuro-Oncology 17(1), 160 166, 2015

Oligodendrogliom: DSÖ 2016 DSÖ II Oligodendrogliom, IDH mutant + 1p19q kodel Oligodendrogliom, NOS DSÖ III Anaplastik oligodendrogliom, IDH mutant + 1p19q kodel Anaplastik oligodendrogliom, NOS Gliomagenez IDH mutant 1p19q kodel TERT mutant ATRX sağlam Oligodendrogliom Anaplastik oligodendrogliom

Oligodendrogliomlar Erişkin IDH mutasyonu +, 1p,19q kodelesyonu, ATRX intakt Test yapılamayanlar "oligodendrogliom NOS" Oligoastrositom kullanılmamalı Pediatrik Histolojik olarak benzer ancak genetik olarak farklı IDH mutasyonu ve 1p,19q kodelesyonu yok, ATRX intakt H3.3 negatif, Olig-2 pozitif Oligodendroglioma NOS tartışmalı

Pediatrik oligodendrogliom

Ependimal tümörler 9 moleküler alt grubu var Genetik, epigenetik, geçiş, demografik ve klinik olarak belirgin YAP1 ve RELA füzyonları iki farklı supratentorial ependimoma grubunu karakterize eder Risk sınıflaması için histopatolojik sınıflamadan daha iyi Anatomik bölge ile ilişkilidir Tüm yaş gruplarında görülür Tüm anatomik bölgeleri tutabilir Supratentorial (ST) Posterior fossa (PF) Spinal (SP) Pajtler KW et al: Cancer Cell 2015;27:728-43,

Ependimal tümörler DSÖ 2016 Subependimom (I) Miksopapiller ependimom (I) Ependimom (II) Papiller ependimom Berrak hücreli ependimom Tanisitik ependimom Selüler ependimom (SİLİNDİ) Ependimom, RELA füzyon pozitif (II/III) L1CAM ekspresyonu Çocuklarda en sık görülen supratentoryal tümör Anaplastik ependimom (III)

EN KÖTÜ PROGNOZ EN KÖTÜ PROGNOZ Pajtler KW et al: Cancer Cell 2015;27:728-43,

RELA füzyon + ependimoma

Nöronal / nöronal-glial tümörler Disembrioplastik nöroepitelyal tümör Gangliositom Multinodüler vakuolize patern Gangliogliom Anaplastik gangliogliom Displastik serebellar gangliositom (Lhermitte-Ducloid disease) Dezmoplastik infantil astrositom ve gangliogliom Papiller glionöral tümör Rozet-oluşturan glionöronal tümör Diffüz leptomeningeal glionöronal tümör Santral nörositom Ekstraventriküler nörositom Serebellar liponörositom Paraganglioma

Diffüz leptomeningeal glionöronal tümör Klinik Çocukluk çağının yaygın oligodendroglial benzeri nöronal tümörü Çocuk > Erişkin, çoğunlukla spinal kordu tutar Yavaş büyür ama hidrosefaliye sekonder moribiditesi yüksek Patoloji Sinaptofizin eks., OLIG2 ve S-100 +, IDH -, BRAF füzyonu, 1p ± 19q kodelesyonu Pilositik astrositom /glionöral tümör/oligodendrogliom? Görüntüleme Leptomeningeal, subpial, spinal kordda yaygın kistik/nodüler T2 hiperintensitesi, Diffüz leptomeningeal opaklaşma Acar NP et al: Neurology 2015:84: 1382-3

Diffüz leptomeningeal glionöronal tümör E Zan, izniyle

Multinodüler ve vakuolize paternde ganglion hücreli tümör Farklı nöronal "tümör" Eşsiz görüntüleme, patoloji görünümü Subkortikal BC'de multipl nodüller Vakuolize displastik nöronlar DSÖ 2016 da gangliositom altında sınıflanıyor Tümöral veya hamartomatöz / malformatif bir süreç olup olmadığı belli değil Klinik olarak benign davranışlı Yamaguchi M et al: Pathol Int 2016;66:34-41

Multinodüler ve vakuolize paternde ganglion hücreli tümör AG Osborn izniyle

Medülloblastom, DSÖ IV Genetik olarak tanımlanmış Medülloblastom, WNT ile aktive Medülloblastom, SHH ile aktive edilmiş ve TP53 mutant Medülloblastom, SHH ile aktive edilmiş ve TP53-wildtype Medülloblastom, non-wnt / non-shh Medülloblastom, grup 3 Medülloblastom, grup 4 Histopatolojik olarak tanımlanmış Medülloblastom, klasik Desmoplastik / nodüler medülloblastom Yaygın nodülarite gösteren medülloblastom Büyük hücreli / anaplastik medülloblastom Medülloblastom, NOS

Medülloblastom, DSÖ 2016 Genetik profil Histoloji Prognoz MB, WNT ile aktif (%10-15) MB, SHH ile aktif (%25-30) TP53 mutant TP53 wildtype MB, non-wnt/non- SHH, grup 3 (%25) MB, non-wnt/non- SHH, grup 4 (%35-40) Klasik (%90) Büyük hücreli/anaplastik (%10) Klasik Büyük hücreli/anaplastik Dezmoplastik/nodüler (Nadir) Klasik Büyük hücreli/anaplastik Dezmoplastik/nodüler Yaygın nodüler Klasik Büyük hücreli/anaplastik Klasik (Sık) Büyük hücreli/anaplastik (Nadir) Düşük riskli Kesin tanımlanmamış Seyrek, yüksek risk Yüksek risk, 7-17 yaş Kesin tanımlanmamış Standart risk Kesin tanımlanmamış İnfantlarda düşük / erişkinde belirgin risk İnfantlarda düşük risk Standart risk Yüksek risk Standart risk Kesin tanımlanmamış

Taylor MD et al. Acta Neuropathol, 2012;123:465-472

SHH medülloblastom Tip A Hemisferik Tip B Orta hat, İV Tip C Orta hat, EV 71% (L:R=2:1) 9% 17% Patay Z et al. AJNR. 121, 381-396, 2015

WNT medülloblastom Tip A Orta hat İV (4. ventrikül) Tip B Orta hat İntrasisternal (sisterna magna) Tip C Orta hat dışı intraforaminal (Luschka) Tip D Orta hat dışı intrasisternal (CPA) 37.5% 12.5% 31.25% 18.75% Patay Z et al. AJNR. 121, 381-396, 2015

non-wnt/non-shh MB (Gr. 3-4) Orta hat intraventriküler Patay Z et al. AJNR. 121, 381-396, 2015

Grup 3 medülloblastom

Diğer embriyonel tümörler Çok tabakalı rozetli embriyonal tümör, C19MCdeğiştirilmiş Çok tabakalı rozetli embriyonal tümör, NOS ETMR/ETANTR Medulloepitelyoma SSS nöroblastoma SSS gangliyonöroblastoma SSS embriyonal tümörü, NOS Atipik teratoid / rabdoid tümör INI1 >> BRG1 ekspresyon kaybı Rabdoid özellikli SSS nin embriyonal tümörü INI1 ve BRG1 ekspresyonu mevcut Supratentoryal PNET terimi kaldırıldı

Çok tabakalı rozetli embriyonal tümör, C19MC-değiştirilmiş DSÖ 2007 de karşılığı: Embryonal tumors with multilayered rosettes (ETMR) Embryonal tumor with abundant neuropil and true rosettes (ETANTR) Ependimoblastom (Tanı, WHO 2016'dan ÇIKARMIŞTIR) Genetik belirteçler Onkojenik mirna kümesi C19MC'nin upregülasyonu 19. kromozomda C19MC amplifikasyonu LIN28A immünekspresyon (nonspesifik) Klinik <4 yaş altı çocuklar Ortalama sağkalım <12 ay BOS tutulumu erken

Çok tabakalı rozetli embriyonal tümör, C19MC-değiştirilmiş Büyük kitle Kitleye göre az ödem Heterojen BT Distrofik Ca++ Nekroz Kanama Değişken C+ MR Değişken sinyal SWI sinyalsiz alanlar Sıklıkla difüzyon kısıtlar Yüksek rcbv

Çok tabakalı rozetli embriyonal tümör, NOS

Sağaltımsal öngörüsel ölçütler MGMT (O-6-metilguanin-DNA metiltransferaz) gen metilasyonu VEGF (vasküler endotelyal growth faktörü) EGFR (epidermal growth faktör reseptörü) amplifikasyonu Platelet kaynaklı growth faktör reseptörü (PDGFR)

Neden MGMT önemli? 10q26 kromozomunda yer alan MGMT geni DNA daki guaninin O-6 yerleşimindeki alkil grubunu temizleyen DNA tamir proteinini kodlar Gliomalarda O-6-metilguanin varlığı TMZ gibi alkilleyici ajanlarla yarışarak bu ajanlara duyarlılığı azaltır Destekleyici metilasyon ile epigenetik olarak sessizleştirilen MGMT geni varlığında, MGMT nin tamir edici etkisi ortadan kalkar MGMT (O-6-metilguanin-DNA metiltransferaz) Hegi ME, et al. N Engl J Med. 2005;352:997-1003 Gorlia T, et al. Lancet Oncol. 2008;9:29-38

Sağaltımsal öngörüsel ölçütler O-6-metilguanin- DNA metiltransferaz (MGMT-p) Promotor metilasyonu yoluyla bu enzimin epigenetik suskunluğu olan PGBM olgularında hem daha iyi prognoz hem de alkilleyici KT ye direnç azalır Temozolomid verilen hastalarda daha uzun ve kaliteli sağkalım sağlar Hegi ME et al. N Engl J Med. 2005;352(10):997-1003

Neden MGMT önemli? Metillenmiş MGMT promotor geni taşıyan glioblastomlarda, MRG de gösterilen yalancı ilerleme daha belirgin Brandes AA, et al. J Clin Oncol. 2008;26:2192-7.

Neden VEGF önemli? İmmatür damar oluşumu Tümör büyümesi Yeni damar oluşumunda yetersizlik VEGF ve VPF salımı HIF-1α artışı Tümöral hipoksi

Sağaltımsal öngörüsel ölçütler VEGF (vasküler endotelyal growth faktörü) Bevacizumab (insan anti-vegf antikoru) BRAIN trial: Rekkürren GBM de %35-50, 6 ay PFS sağlar Yaşam kalitesi ve kognitif fonksiyonları arttırır AVAglio & RTOG 0825 trial: Yeni tanı konmuş GBM de PFS yi 3-4 ay arttırırken OS yi etkilemiyor Büyük, MGMT (-), >65 yaş GBM de tek seçenek Weller M, Wick W. Neuro-oncology in 2013. Nat Rev Neurol. 2014;10(2):68-70.

Sağaltımsal öngörüsel ölçütler EGFR (epidermal growth faktör reseptörü) EGFR inhibitörü (erlotinib /gefitinib) ve antikoru (cetuximab) Faz 2 çalışmada rekürren GBM de etkisi yok Platelet kaynaklı growth faktör reseptörü (PDGFR) PDGFR inhibitörü (imatinib) faz 2 çalışmada rekürren GBM de etkisi yok Ricard D et al. Lancet. 2012;379(9830):1984-96.

Neden EGFR önemli? IDH wild-type GBM lerde epidermal büyüme faktör reseptörü (EGFR) IDH mutant GBM lere göre daha yüksek olarak izlenir EGFR GBM lerde: Hücre proliferasyonu RT ye direnç Rekürrens Ödem İnfiltrasyon Anjiogenezis Apopitozis Aghi M, et al. Clin Cancer Res 2005;11:8600-8605

Neden EGFR (III) önemli? EGFR nin yapısal olarak aktif genomik delesyon varyantı olan EGFR variant III, tümör hücrelerinin yüzeyinde bulunan bir reseptör olup normal dokularda bulunmaz. Bu özellik bu reseptöre sahip tümörleri TKI veya anti-egfr monoklonal antikorları gibi ilaçlara daha duyarlı hale getirerek GBM sağaltımında yeni seçenekler yaratır. Friedman HS, et al. N Engl J Med. 2005;353:1997-1999

Seçilmiş EGFR inhibitörleri Bileşen Sınıf Tanım Üretici Cetuximab ERBITUX IgG1 MAb EGFR-Mab (Antibody) ImClone Systems Incorporated/ EMD 72000 lgg1 Mab EGFR-MAb Merck KGaA ABX-EGF IgG2 Mab EGFR-MAb Abgenix/Amgen MDX447 MAb Bispecific MAb against EGFR and epitopes Medarex Erlotinib TARCEVA Quinazoline EGFR-TKI OSI Pharma /Genentech Gefitinib IRESSA Quinazoline EGFR-TKI AstraZeneca CI 1033 Quinazoline EGFR-TKI Pfizer PKI-166 Pyrrolopyrimidine EGFR-TKI Novartis

Seçilmiş EGFR inhibitörleri Bilesen Sınıf Tanım Üretici Cetuximab ERBITUX IgG1 MAb EGFR-Mab (Antibody) ImClone Systems Incorporated/ EMD 72000 lgg1 MAb EGFR-MAb Merck KGaA ABX-EGF IgG2 MAb EGFR-MAb Abgenix/Amgen MDX447 MAb Bispecific MAb against EGFR and epitopes Medarex Erlotinib TARCEVA Quinazoline EGFR-TKI OSI Pharma /Genentech Gefitinib IRESSA Quinazoline EGFR-TKI AstraZeneca CI 1033 Quinazoline EGFR-TKI Pfizer PKI-166 Pyrrolopyrimidine EGFR-TKI Novartis

Sonuç Tanısal IDH 1/2 mutasyonu 1p/19q kodelesyonu ATRX ekpresyon kaybı TERT mutasyonu BRAF füzyonu/mutasyonu p53 mutasyonu Prognostik MGMT metilasyonu VEGF inhibisyonu EGFR amplifikasyonu PDGFR varlığı

Sonuç Çocuklardaki aynı tümörler, yetişkindekilerden genetik ve prognostik olarak farklılık gösterir Prognostik ve tanısal karmaşa kısmen Prognostik açıdan moleküler veriler genellikle histolojik özelliklerinden üstün IDH durumu = glioma tanısının anahtarı Moleküler sınıflama daha prognostik Glioma Medulloblastoma Ependimal tümörler

Bizleri neler bekliyor? Tümör genetiği, epigenetiği ve moleküler değişiklileri bilmek ve takip etmek Eski sınıflamaya göre elde edilen veriler yeniden değerlendirilmeli Yeni radyogenomik belirteçler bulmak fmrg DAG/DTG MRS Perfüzyon PET Moleküler görüntüleme