Diyabete bağlı mortalite (2017)
Tip 2 DM de Kardiyovasküler Hastalık Kalp hastalığı 2-3x artmış 2011 de stent takılanların %30 u Yıllık 280,000 Kalp krizi Kalp hastalığına bağlı morbidite ve mortalite 2-4x artmış Kardiyovasküler ölüm riski %60
Tip 2 DM de intensif glukoz kontrolü KV morbidite ve mortaliteyi azaltır mı? Kanıtlar çelişkili Study* Mikrovasküler Hastalık Non-fatal MI* Tüm nedenli ölüm UKPDS 1-3 (n=4,209) ACCORD 4-6 (n=10,251) ADVANCE 7 (11,140) VADT 8 (n=1,791) *Fatal or non-fatal MI in UKPDS and VADT Initial trial Long-term follow-up *Median follow-up: 3.4 to 5.6 years 1. UKPDS Group. Lancet 1998;352:837-53; 2. UKPDS Group. Lancet 1998;352:837-53; 3. Holman RR, et al. N Engl J Med 2008;359:1577-89; 4. ACCORD Study Group. N Engl J Med 2008;358:2545-59; 5. The ACCORD Study Group. N Engl J Med 2011;364:818-28; 6. Ismail-Beigi F, et al. Lancet 2010;376:419-30. 7. The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008;358:2560-72; 8. Duckworth W, et al. N Engl J Med 2009;360:129-39.
Primer sonlanım noktası olaylarının insidansı (%) Primer sonlanım noktası olaylarının insidansı (%) Olay gelişen hastalar (%)...ancak DPP-4 inhibitörleri KV açıdan genellikle nötrdür Saksagliptin (SAVOR çalışması) 1 Alogliptin (EXAMINE çalışması) 2 Primer sonlanım noktası: KV ölüm, miyokard enfarktüsü ya da iskemik inme olaylarının birleşimi 20 15 10 5 Tehlike oranı: 1.0 (%95 GA: 0.89, 1.12) P<0.001, eşit etkililik P=0.99, üstünlük Plasebo (n=8212) Saksagliptin (n=8280) 20 15 10 Primer sonlanım noktası: KV ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü ya da ölümcül olmayan inme olaylarının birleşimi 5 Tehlike oranı: 0.96 (tek taraflı tekrarlı GA nın üst sınırı: 1.16) P<0.001, eşit etkililik P=0.32, üstünlük Plasebo (n=2679) Alogliptin (n=2701) Sitagliptin (TECOS çalışması) 3 Primer sonlanım noktası: KV ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, ölümcül olmayan inme ya da stabil olmayan anjina nedeniyle hastaneye yatış olaylarının birleşimi 100 80 60 40 20 20 15 10 5 Tehlike oranı: 0.98 (%95 GA: 0.89, 1.08) P=0.65 Plasebo (n=7339) Sitagliptin (n=7332) 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 0 0 6 12 18 24 30 Ay 0 0 6 12 18 24 30 Ay 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Ay GA, güven aralığı; KV, kardiyovasküler; CVOT, kardiyovasküler sonuç çalışması; DPP-4, didpeptidil peptidaz-4 1. Adapted from Scirica B, et al. N Engl J Med 2013;369:1317 1326; 2. Adapted from White W, et al. N Engl J Med 2013;369:1327 1335; 3. Adapted from Green JB, et al. N Engl J Med 2015;373:232 242 TR-2717-TEMMUZ-2018-MET
Tip 2 diyabetli hastalarda GLP-1 RA lar ile yapılmış CVOT ler heterojen sonuçlar ortaya koymuştur Çalışma Sonlanım HR (95% CI) ELIXA (N=6068) 1 Lixisenatide vs placebo EXSCEL (N=14,752) 2 Exenatide vs placebo 3P-MACE: İlk kez KV ölüm, ÖO-MI, ÖO-inme çıkışına kadar geçen süre ya da stabil olmayan anjina nedeniyle hastaneye yatış 1.02 (0.89, 1.17) 3P-MACE: KV ölüm, ÖO-MI, ÖO-inme 0.91 (0.83, 1.00) LEADER (N=9340) 3 Liraglutide vs placebo SUSTAIN-6 (N=3297) 4 Semaglutide vs placebo 3P-MACE: KV ölüm, ÖO-MI, ÖO-inme 3P-MACE: KV ölüm, ÖO-MI, ÖO-inme 0.87 (0.78, 0.97) 0.74 (0.58, 0.95) 0,5 1 1,5 GA, güven aralığı; KV, kardiyovasküler; CVOT, kardiyovasküler sonuç çalışması; GLP-1 RA, glukagon benzeri peptid-1 reseptör agonisti; HR, tehlike oranı; MI, miyokard enfarktüsü, ÖO ölümcül olmayan, 3P MACE 3 puanlı majör kardiyak olay gelişmesi 1. Pfeffer MA, et al. N Engl J Med 2015;373:2247 2257; 2. Holman RR, et al. N Engl J Med 2017;377:1228 1239; 3. Marso SP, et al. N Engl J Med 2016;375:311 322; 4. Marso SP, et al. N Engl J Med 2016;375:1834 1844 TR-2717-TEMMUZ-2018-MET
SGLT2 inhibitörlerinin KV sonlanım çalışmaları İki SGLT2 çalışması heriki MACE ve kalp yetersizliğinde azalmayı göstermiştir EMPA-REG OUTCOME CANVAS Sonlanım HR (95% CI) Sonlanım HR (95% CI) MACE (3-noktalı) 0.86 (0.74, 0.99) MACE (3-noktalı) 0.86 (0.75, 0.97) hhf 0.65 (0.50, 0.85) hhf 0.67 (0.52, 0.87) 0 0,5 1 1,5 Empagliflozin lehine Plasebo lehine Empagliflozin alan hastalarda KV olaylarda belirgin azalma göstermiştir KVH olan hastalar: 99% 0 0,5 1 1,5 Kanagliflozin lehine Plasebo lehine Kanagliflozin alan hastalarda KV olaylarda belirgin azalma göstermiştir KVH olan hastalar: 66% MACE, major advers kardiyovasküler olay (KV ölüm, nonfatal MI ve nonfatal inme); MI, miyokard enfarktüsü; hhf kalp yetersizliği nedeniyle hastaneye yatış failure. Zinman B, et al. N Engl J Med 2015;373:2117 2128; Neal B, et al. N Engl J Med 2017 377:644-57 TR-2717-TEMMUZ-2018-MET
Davies MJ et al, Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD), Diabetologia, https://doi.org/10.1007/s00125-018-4729-5
Tip 2 Diyabette Kardiyovasküler Sonuç Çalışmaları Bugüne Kadar Öğrenilenler Doç. Dr. Özgür Demir Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
Aterosklerotik Kardiyovasküler Hastalık Varlığında Hiperglisemi Tedavisi Metformin ile HbA1c hedefine ulaşılmazsa metformine devam edilmeli ve KVH yararı kanıtlanmış bir SGLT2 inhibitörü veya bir GLP-1 reseptör agonisti eklenmelidir KVH yararı kanıtlanmış SGLT2 inhibitörü Herhangi Biri VEYA diğeri KVH yararı kanıtlanmış GLP-1 reseptör agonisti HbA1c Hedefin üzerindeyse Gliseminin daha da düşürülmesi gerekiyorsa veya hasta KVH yararı kanıtlanmış bir GLP-1 reseptör agonisti veya SGLT2 inhibitörünü tolere edemiyorsa KV güvenliliği kanıtlanmış ilaçlardan seçilmelidir: KVH Yararı Bulunan Başka bir Sınıf DPP-4 inhibitörü Bazal insülin TZD SÜ Davies MJ et al. Diabetologia. 2018. https://doi.org/10.1007/s00125-018-4729-5. Accessed October 5, 2018.
Kalp Yetmezliği veya Kronik Böbrek Hastalığı Varlığında Hiperglisemi Tedavisi Metformin ile HbA1c hedefine ulaşılamazsa metformine devam edilmeli ve tercihen CVOT lerde KY ve/veya KBH progresyonunu azalttığına dair kanıt elde edilmiş bir SGLT2i eklenmelidir Tercihen CVOT lerde KY ve/veya KBH progresyonunu azalttığına dair kanıt elde edilmiş SGLT2 inhibitörü YA DA SGLT2 inhibitörünün bir seçenek olmaması halinde KVH yararı kanıtlanmış bir GLP-1 reseptör agonisti eklenmelidir HbA1c Hedefin üzerindeyse Gliseminin daha da düşürülmesi gerekiyorsa veya hasta bir GLP-1 reseptör agonisti veya SGLT2 inhibitörünü tolere edemiyorsa KV güvenliliği kanıtlanmış ilaçlardan seçilmelidir KVH Yararı Bulunan Başka bir Sınıf DPP-4 inhibitörü KY de Saksagliptin değil Bazal insülin SÜ Davies MJ et al. Diabetologia. 2018. https://doi.org/10.1007/s00125-018-4729-5. Accessed October 5, 2018.
ASKVH, KY veya KBH Bulunan Hastalarda Tedavi HbA1C hedefine ulaşılmışsa: Bir SGLT2 inhibitörü veya GLP-1 reseptör agonisti içermeyen bir ikili tedavi kullanılıyorsa aşağıdakiler düşünülmelidir KVH yararı bulunan bu ilaç sınıflarındaki ajanlardan birine geçilmeli veya HbA1c hedefi düşürülür ve bir SGLT2 inhibitörü veya GLP-1 reseptör agonisti başlanmalı veya HbA1c düzeyleri 3 ay aralıklarla yeniden değerlendirilir ve düzeyin hedefin üzerinde olması halinde bir SGLT2 inhibitörü veya GLP-1 reseptör agonisti eklenmelidir Bir SGLT2 inhibitörü veya GLP-1 reseptör agonisti kullanımı komorbiditelere dayalı önceki algoritimlere uymalıdır. Davies MJ et al. Diabetologia. 2018. https://doi.org/10.1007/s00125-018-4729-5. Accessed October 5, 2018.
SGLT2i Kardiyovasküler Sonlanım Çalışmaları EMPA-REG OUTCOME 1 (N=7,020) <1% Yüksek riskli Yerleşik kardiyovasküler hastalıksız CANVAS 2 (N=10,142) %34.4 (n=3,486) Yüksek riskli Yerleşik kardiyovasküler hastalıksız DECLARE 3 (N=17,160) %59.4 (n=10,189) Yüksek riskli Yerleşik kardiyovasküler hastalıksız Ortanca takip 3.1 yıl Ortanca takip 3.6 yıl Ortanca takip 4.5 yıl 1. Zinman B, et al. N Engl J Med 2015;373:2117 2128; 2. Neal B, et al. N Engl J Med 2017;377:644 657; 3. Raz I, et al. Diabetes Obes Metab 2018;20:1102 1110
EMPA-REG Kardivasküler Sonlanımlar Sonlanım Empagliflozin Plasebo Hazard ratio 95% CI P değeri 3 noktalı MACE 490/4687 282/2333 0.86 0.74, 0.99 0.04 KV ölüm 172/4687 137/2333 0.62 0.49, 0.77 <0.001 Ölümcül olmayan MI 213/4687 121/2333 0.87 0.70, 1.09 0.22 Ölümcül olmayan inme KY nedeniyle hastaneye yatış 150/4687 60/2333 1.24 0.92, 1.67 0.16 126/4687 95/2333 0.65 0.50, 0.85 0.002 0,3 0,5 1,0 2,0 Zinman B, et al. N Engl J Med 2015;373:2117 2128
EMPA-REG KV Ölüm Kategorileri Empagliflozin Plasebo Olay geçiren hastalar Oran/ 100 HY Olay geçiren hastalar Oran/ 100 HY HR (95% CI) P-değeri Tüm KV Ölümler 172/4687 (3.7%) 1.24 137/2333 (5.9%) 2.02 0.62 (0.49, 0.77) <0.0001 Ölümcül MI 15/4687 (0.3%) 0.11 11/2333 (0.5%) 0.16 0.68 (0.31, 1.48) 0.3271 Ölümcül İnme 16/4687 (0.3%) 0.12 11/2333 (0.5%) 0.16 0.72 (0.33, 1.55) 0.4015 KY ne bağlı Ölüm 14/4687 (0.3%) 0.10 22/2333 (0.9%) 0.32 0.32 (0.16, 0.62) 0.0008 Ani Ölüm 53/4687 (1.1%) 0.38 38/2333 (1.6%) 0.56 0.69 (0.45, 1.04) 0.0766 Diğer KV Nedenler* 3/4687 (0.06%) - 2/2333 (0.09%) - - - Presumed KV Ölüm 71/4687 (1.5%) 0.51 53/2333 (2.3%) 0.78 0.66 (0.46, 0.94) 0.0218 0,0625 0,25 1 4 Empagliflozin Lehine Plasebo Lehine Zinman B, et al. N Engl J Med 2015;373:2117 2128
EMPA-REG Renal Sonlanımlar Empagliflozin Plasebo Olay yaşayan/ analiz edilen sayı (%) oran/ 1000 hs-yılı Olay yaşayan/ analiz edilen sayı (%) oran/ 1000 hs-yılı Tehlike Oranı (%95 GA) Tehlike oranı (%95 GA) p-değeri Ani ortaya çıkan veya kötüleşen nefropati ya da KV ölüm 675/4170 (16.2) Ani ortaya çıkan veya kötüleşen nefropati 525/4124 (12.7) Makroalbüminüriye progresyon 459/4091 (11.2) Serum kreatininin iki katına çıkması* 70/4645 (1.5) Renal replasman tedavisinin başlatılması 13/4687 (0.3) Serum kreatininin iki katına çıkması*, renal replasman tedavisinin başlatılması, veya renal hastalığa bağlı ölüm 81/4645 (1.7) 60.7 497/2102 (23.6) 47.8 388/2061 (18.8) 41.8 330/2033 (16.2) 5.5 60/2323 (2.6) 1.0 14/2333 (0.6) 6.3 71/2323 (3.1) 95.9 0.61 (0.55 0.69) <0.001 76.0 0.61 (0.53 0.70) <0.001 64.9 0.62 (0.54 0.72) <0.001 9.7 0.56 (0.39 0.79) <0.001 2.1 0.45 (0.21 0.97) 0.04 11.5 0.54 (0.40 0.75) <0.001 Başlangıçta normoalbüminürisi olan hastalarda ani ortaya çıkan albüminüri 1430/2779 (51.5) 252.5 703/1374 (51.2) 266.0 0.95 (0.87 1.04) 0.25 1 doz çalışma ilacı ile tedavi edilmiş hastalarda Cox regresyon analizi. Serum kreatininin iki katına çıkması*, renal replasman tedavisinin başlatılması, veya renal hastalığa bağlı ölüm bileşimi dışında analizler önceden belirtilmiştir. *egfr [MDRD] 45 ml/dak/1.73m 2 eşliğinde. Zinman B, et al. N Engl J Med 2015;373:2117 2128 0,125 0,25 0,5 1,0 2,0 4,0 Empagliflozin lehine Plasebo lehine
CANVAS Programı Sonuçları Hazard ratio (95% CI) Primer KV sonlanımlar KV ölüm Ölümcül olmayan MI Ölümcül olmayan inme 0.86 (0.75, 0.97) 0.87 (0.72, 1.06) 0.85 (0.69, 1.05) 0.90 (0.71, 1.15) KY nedeniyle hastaneye yatış kv ölüm veya KY nedeniyle hastaneye yatış Tüm nedenlere bağlı mortalite 0.67 (0.52, 0.87) 0.78 (0.67, 0.91) 0.87 (0.74, 1.01) 0.5 1.0 2.0 Canagliflozin lehine Plasebo lehine Neal B, et al. N Engl J Med 2017;377:644 657 16
DECLARE-TIMI 58 Çalışması ClinicalTrials.gov No: NCT01730534 DECLARE-TIMI 58, Dapagliflozinin Kardiyovasküler Olaylar Üzerindeki Etkisi Miyokard Enfarktüsünde Tromboliz 58
DECLARE-TIMI 58 Çalışma Tasarımı DECLARE-TIMI 58, Dapagliflozinin Kardiyovasküler Olaylar Üzerindeki Etkisi Miyokard Enfarktüsünde Tromboliz 58
1:1 Double-blind Çok Merkezli, Randomize, Çift Kör, Plasebo Kontrollü, Faz IIIb Kardiyovasküler Sonuç Çalışması Çalışma Tasarımı 1,2,3 17,160 hasta a T2D (%6.5 HbA1c <%12), 55 yaş (erkekler) veya 60 yaş (kadınlar) ve 1 KV risk faktörü VEYA 40 yaş grubunda BKVH Günde bir kez dapagliflozin 10 mg Günlük plasebo Tedaviyi yürüten hekimin uygun gördüğü diğer tüm glukoz düşürücü ilaçlar T Tek kör PBO hazırlık (1-2 ay) R Olay güdümlü süre: 1390 MACE Medyan takip: 4.2 yıl Primer güvenlilik sonlanım noktası KV ölüm, ölümcül olmayan MI veya ölümcül olmayan iskemik inme birleşimi (MACE) Primer etkililik sonlanım noktaları MACE Kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatış veya KV ölüm birleşimi Sekonder sonlanım noktaları Renal birleşik sonlanım noktası (egfr de <60 ml/dak./1.73 m 2 düzeyine sabit %40 düşüş ve/veya SDBH ve/veya renal veya KV ölüm) Tüm nedenlere bağlı mortalite Ek güvenlilik sonlanım noktaları Maligniteler b (ör. mesane kanseri) Karaciğer olayları b DKA olayları b Ampütasyonlar Kırıklar Veri izleme komitesi Periyodik güvenlilik değerlendirmesi Etkililikle ilgili olarak önceden planlanmış iki değerlendirme Her 8 olayda bir mesane kanseri değerlendirmesi a Toplam 17,190 hasta randomize edilmiş ancak 30 hasta tek merkezde farklı bir çalışma için önemli iyi klinik uygulama ihlalleri nedeniyle tüm analizlerden çıkarılmıştır; b Körlemeli tasarımla karar verilen olaylar. KV, kardiyovasküler; DKA, diyabetik ketoasidoz; BKVH, bilinen aterosklerotik kardiyovasküler hastalık; egfr, tahmini glomerüler filtrasyon hızı; SDBH = son dönem böbrek hastalığı; HbA1c, glikozillenmiş hemoglobin; MACE, majör advers kardiyovasküler olaylar; MI, miyokard enfarktüsü; PBO, plasebo; R, randomizasyon; T, tarama; T2D, tip 2 diyabet. 1. Raz I et al. Diabetes Obes Metab. 2018;20:1102-1110; 2. Wiviott SD et al. Am Heart J. 2018;200:83-89; 3. Wiviott SD et al. Online ahead of print. N Engl J Med. 2018.
Temel Dahil Etme/Hariç Tutma Kriterleri Dahil etme kriterleri: 1. Kadın ya da erkek; yaş 40 y 2. T2D tanısı 3. KV hastalık için çoklu risk faktörleri veya bilinen aterosklerotik KV hastalıktan oluşan 2 kategoriye göre KV risk artışı Hariç tutma kriterleri: 1. HbA1c düzeyi %6.5 ile <%7 arasında olan hasta oranı yaklaşık %5 ile sınırlı olmak üzere, %12 veya <%6.5 düzeyinde HbA1c 2. Cockcroft-Gault denklemine göre <60 ml/dak. düzeyinde kreatinin klirensi 3. Açıklanamayan hematüri 4. Yaşam boyu mesane kanseri öyküsü veya son 5 yıl içinde malignite öyküsü (melanom dışı deri kanseri dışında) 5. Tekrarlayan idrar yolu enfeksiyonları 6. Randomizasyondan önceki 8 hafta içinde akut KV veya serebrovasküler olay 7. SGLT2 inhibitörü, pioglitazon veya rosiglitazon kullanımı. KV, kardiyovasküler; HbA1c, glikozillenmiş hemoglobin; SGLT2, sodyum-glukoz kotransporter 2; T2D, tip 2 diyabet. Raz I et al. Diabetes Obes Metab. 2018;20:1102-1110.
KV Risk Kategorileri Çoklu KV Hastalık Risk Faktörleri İçin Çoklu Risk Faktörleri (ÇRF): (ÇRF) 55 yaş (erkekler), 60 yaş (kadınlar) VE 1 ek risk faktörü: Dislipidemi (aşağıdakilerden 1 i) LDL-C >130 mg/dl (>3.36 mmol/l) Lipid düşürücü tedavi alma Hipertansiyon (aşağıdakilerden 1 i) Çalışmaya alım sırasında KB >140/90 mm Hg Antihipertansif tedavi alma Sigara kullanımı 1 yıldır günde 5 sigara Bilinen Aterosklerotik KV KV Hastalık (BKVH): (BKVH) 40 yaş VE 1 ek tanı: İskemik kalp hastalığı MI PCI CABG 2 koroner arterde %50 koroner stenoz Serebrovasküler hastalık İskemik inme Karotis stent yerleşimi veya endarterektomisi Periferik arter hastalığı Periferik arterde stent yerleşimi veya cerrahi revaskülarizasyon PAH sonucunda alt ekstremite ampütasyonu Semptomatik İK ve son 12 ay içinde ABI <0.90 ABI, ayak bileği-kol indeksi; KB, kan basıncı; CABG, koroner arter baypas greftleme; KV, kardiyovasküler; İK, intermittan klodikasyon; LDL-C, düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol; MI, miyokard enfarktüsü; PAH, periferik arter hastalığı; PCI, perkütan koroner girişim. Wiviott SD et al. Supplemental materials. Am Heart J. 2018;200:83-89.
İstatistiksel Test Hiyerarşisi Genel çalışma düzeyi 2 yönlü α = 0.05; ara dönem analizleri için 0.0462 olarak ayarlanmıştır Primer güvenlilik: MACE Benzer etkililik: 1 yönlü α=0.0231 Benzer etkili olduğunda (HR <1.3 için %95 GA UL) Benzer etkili olduğunda... Primer etkililik: MACE Üstünlük: 1 yönlü α=0.01155 Primer etkililik: hky/kv ölüm Üstünlük: 1 yönlü α=0.01155 Bir primer etkililik sonlanım noktası anlamlı olduğunda, diğerinin 1 yönlü α=0.0231 düzeyinde test edilmesi için α geri dönüşümü uygulanır a Her ikisi de anlamlı olduğunda... Sekonder: Renal birleşik Üstünlük: 1 yönlü α=0.0231 Anlamlı olduğunda... Sekonder: Tüm nedenlere bağlı mortalite Üstünlük: 1 yönlü α=0.0231 a Holm prosedürüne göre. GA, güven aralığı; KV, kardiyovasküler; hky, kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatış; HR, tehlike oranı; MACE, majör advers kardiyovasküler olaylar; UL, üst sınır. Wiviott SD et al. Am Heart J. 2018;200:83-89.
Güvenlilik Değerlendirmeleri Özel Özel Öneme Sahip Olaylar Advers Olaylar 1,2 Kararına Kararına Varılan Varılan Olaylar Olaylar 1,2 Genital enfeksiyonlar ve idrar yolu enfeksiyonları Karaciğer olayları ABH dahil renal olaylar Kırıklar Özellikle mesane kanseri olmak üzere maligniteler Aşırı duyarlılık Hacim deplesyonu olayları Karaciğer olayları Mesane kanseri dahil maligniteler Diyabetik ketoasidoz Majör hipoglisemi olayları Ampütasyon ve diyabetik ketoasidoz her çalışma vizitinde değerlendirilmiştir a a DECLARE-TIMI 58 çalışması sırasındaki dış olaylar sonucunda, ampütasyon ve diyabetik ketoasidoz hakkındaki ilgili ek bilgileri toplamak amacıyla çalışma sırasında spesifik olgu rapor formları kullanıma sunulmuştur. Çalışma merkezlerinden tüm hastaları spesifik toplama formları başlatılmadan önce gerçekleşen ampütasyon veya diyabetik ketoasidoz olayları açısından incelemeleri ve bu olayları bildirerek sonraki her vizitte ampütasyon ve diyabetik ketoasidoz ile ilgili verileri kaydetmeleri istenmiştir. ABH, akut böbrek hasarı 1. Raz I et al. Diabetes Obes Metab. 2018;20:1102-1110; 2. Wiviott SD et al. Article and supplementary appendix online ahead of print. N Engl J Med. 2018.
DECLARE-TIMI 58 Hastaların Başlangıç Özellikleri DECLARE-TIMI 58, Dapagliflozinin Kardiyovasküler Olaylar Üzerindeki Etkisi Miyokard Enfarktüsünde Tromboliz 58
Demografik Özellikler ve Başlangıç Özellikleri DAPA 10 mg (N=8582) Plasebo a (N=8578) Ortalama yaş, yıl 63.9 64.0 Cinsiyet, n (%) Erkek 5411 (63.1) 5327 (62.1) Kadın 3171 (36.9) 3251 (37.9) Irk, n (%) Beyaz 6843 (79.7) 6810 (79.4) Siyah veya Afrika kökenli Amerikalı 295 (3.4) 308 (3.6) Asyalı 1148 (13.4) 1155 (13.5) Diğer 296 (3.4) 305 (3.6) Ortalama HbA1c, % 8.3 8.3 Medyan T2D süresi, yıl 11.0 10.0 Ortalama VKİ, kg/m 2 32.1 32.0 Ortalama sistolik kan basıncı, mmhg 135.1 134.8 Ortalama egfr, ml/dak./1.73 m 2 85.4 85.1 a Tüm gruplar arası karşılaştırmalar için P=NS. Aksi belirtilmediği sürece, bulgular n (%) olarak verilmiştir. VKİ, vücut kütle indeksi; DAPA, dapagliflozin; egfr, tahmini glomerüler filtrasyon hızı; HbA1c, glikozillenmiş hemoglobin; T2D, tip 2 diyabet. Wiviott SD et al. Online ahead of print. New Engl J Med. 2018.
Tıbbi Öykü Başlangıçtaki KV risk kategorisi DAPA 10 mg (N=8582) Plasebo a (N=8578) Çoklu KV risk faktörleri olan hastalar 5108 (59.5) 5078 (59.2) Bilinen KV hastalığı olan hastalar 3474 (40.5) 3500 (40.8) Bilinen KV hastalık Koroner arter hastalığı öyküsü 2824 (32.9) 2834 (33.0) Periferik arter hastalığı öyküsü 522 (6.1) 503 (5.9) Serebrovasküler hastalık öyküsü 653 (7.6) 648 (7.6) Kalp yetmezliği öyküsü 852 (9.9) 872 (10.2) a Tüm gruplar arası karşılaştırmalar için P=NS. Aksi belirtilmediği sürece, bulgular n (%) olarak verilmiştir. KV, kardiyovasküler; DAPA, dapagliflozin. Wiviott SD et al. Online ahead of print. New Engl J Med. 2018.
Başlangıçta İlaç Kullanımı Glukoz düşürücü tedaviler DAPA 10 mg (N=8582) Plasebo a (N=8578) Metformin 7020 (81.8) 7048 (82.2) İnsülin 3567 (41.6) 3446 (40.2) Sülfonilüre 3615 (42.1) 3707 (43.2) DPP-4 inhibitörü 1418 (16.5) 1470 (17.1) GLP-1 RA 397 (4.6) 353 (4.1) Kardiyovasküler tedaviler Antiplatelet ilaçları 5245 (61.1) 5242 (61.1) ACEI veya ARB 6977 (81.3) 6973 (81.3) Beta Bloker 4498 (52.4) 4532 (52.8) Statin veya ezetimib 6432 (74.9) 6436 (75.0) Diüretikler 3488 (40.6) 3479 (40.6) a Tüm gruplar arası karşılaştırmalar için P=NS. Aksi belirtilmediği sürece, bulgular n (%) olarak verilmiştir. ACEI, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü; ARB, anjiyotensin reseptör blokörü; DAPA, dapagliflozin; DPP-4, dipeptidil peptidaz-4; GLP-1 RA, glukagon benzeri peptid-1 reseptör agonisti. Wiviott SD et al. Online ahead of print. New Engl J Med. 2018.
KV Risk Grubuna Göre Başlangıç Özellikleri Toplam (N=17,160) a ÇRF (N=10,189) BKVH (N=6971) Cinsiyet, Erkek 10.738 (62.6) 5715 (56.1) 5023 (72.1) Yaş, yıl, ortalama (SS) 63.8 (6.8) 64.7 (5.6) 62.5 (8.1) VKİ, kg/m 2, ortalama (SS) 32.1 (6.0) 32.0 (6.0) 32.1 (6.0) HbA1c, mmol/mol, ortalama (SS) 67 (9.7) 67 (9.7) 68 (9.7) Kardiyovasküler risk faktörleri LDL-C >130 mg/dl Hipertansiyon için tedavi Tütün kullanımı Kardiyak öykü Anjina pektoris Kalp yetmezliği Atriyal fibrilasyon/çarpıntı Miyokard enfarktüsü Perkütan koroner girişim Koroner arter baypas greftleme Mikrovasküler komplikasyon öyküsü, b Retinopati Retinal lazer tedavisi Nefropati 3174 (18.5) 15.343 (89.4) 2488 (14.5) 2802 (16.3) 1698 (9.9) 1110 (6.5) 3580 (20.9) 3655 (21.3) 1678 (9.8) 2131 (12.4) 587 (3.4) 1393 (8.1) 2064 (20.3) 9227 (90.6) 1457 (14.3) 681 (6.7) 565 (5.5) 511 (5.0) NA NA NA 1209 (11.9) 308 (3.0) 773 (7.6) 1110 (15.9) 6116 (87.7) 1031 (14.8) 2121 (30.4) 1133 (16.3) 599 (8.6) 3580 (51.4) 3655 (52.4) 1678 (24.1) 922 (13.2) 279 (4.0) 620 (8.9) Not: 2 Nisan 2017 itibarıyla mevcut verilere dayalıdır. Aksi belirtilmediği sürece, bulgular n (%) olarak verilmiştir. a Toplam 17,190 hasta randomize edilmiş ancak 30 hasta tek merkezde farklı bir çalışma için önemli iyi klinik uygulama ihlalleri nedeniyle tüm analizlerden çıkarılmıştır; b Araştırmacı tarafından bildirilmiştir. VKİ, vücut kütle indeksi; BKVH, bilinen aterosklerotik kardiyovasküler hastalık; HbA1c, glikozillenmiş hemoglobin; LDL-C, düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol; ÇRF, kardiyovasküler hastalık için çoklu risk faktörleri; NA, geçerli değildir; SS, standart sapma. Raz I et al. Diabetes Obes Metab. 2018;20:1102-1110.
KV Risk Grubuna Göre Irk, Bölge ve Etnik Köken Irk Bölge Etnik köken Not: 2 Nisan 2017 itibarıyla mevcut verilere dayalıdır. BKVH, bilinen aterosklerotik kardiyovasküler hastalık; ÇRF, kardiyovasküler hastalık için çoklu risk faktörleri. Raz I et al. Diabetes Obes Metab. 2018;20:1102-1110.
KV Risk Grubuna Göre Diyabet Süresi T2D Tanısından İtibaren Geçen Süre (Yıl) Not: 2 Nisan 2017 itibarıyla mevcut verilere dayalıdır. BKVH, bilinen aterosklerotik kardiyovasküler hastalık; ÇRF, kardiyovasküler hastalık için çoklu risk faktörleri; T2D, tip 2 diyabet. Raz I et al. Diabetes Obes Metab. 2018;20:1102-1110.
KV Risk Grubuna Göre Başlangıçta Tedavi Kullanımı Glukoz Düşürücü Tedaviler Antihipertansif Tedaviler Antiplatelet/Antikoagülan Tedavileri Lipid Düşürücü Tedaviler Not: 2 Nisan 2017 itibarıyla mevcut verilere dayalıdır. ACEI, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü; ARB, anjiyotensin II reseptör blokörü; DPP-4, dipeptidil peptidaz-4; BKVH, bilinen aterosklerotik kardiyovasküler hastalık; GLP-1 RA, glukagon benzeri peptid-1 reseptör agonisti; ÇRF, kardiyovasküler hastalık için çoklu risk faktörleri; RA, reseptör agonisti. Raz I et al. Diabetes Obes Metab. 2018;20:1102-1110.
BKVH Grubunda Aterosklerotik KV Hastalık Öyküsü Öyküsü Olan Hasta Sayısı Toplamda Yüzde (N=17,160) BKVH oranı (N=6971) Kardiyovasküler hastalık öyküsü Miyokard enfarktüsü PCI Koroner arter baypas greftleme PCI ya göre 2 koroner arterde %50 koroner stenoz 3580 3655 1678 2119 20.9 21.3 9.8 12.3 51.4 52.4 24.1 30.4 Serebrovasküler hastalık ve karotis hastalığı öyküsü İskemik inme Karotis stentleme Karotis endarterektomisi 1107 120 136 6.5 0.7 0.8 15.9 1.7 2.0 Periferik arter hastalığı öyküsü Obstrüktif periferik arter hastalığı Periferik arterde stent yerleşimi Periferik cerrahi revaskülarizasyon Non-travmatik alt ekstremite ampütasyonu Mevcut intermittan klodikasyon semptomları 1025 271 215 105 933 6.0 1.6 1.3 0.6 5.4 14.7 3.9 3.1 1.5 13.4 Not: 2 Nisan 2017 itibarıyla mevcut verilere dayalıdır. KV, kardiyovasküler; BKVH, bilinen aterosklerotik kardiyovasküler hastalık; PCI, perkütan koroner girişim. Raz I et al. Diabetes Obes Metab. 2018;20:1102-1110.
KV Risk Grubuna Göre Tarama Sırasında Yaşamsal Belirtiler/Laboratuvar Değerleri Toplam (N=17,160) ÇRF (N=10,189) BKVH (N=6971) Sistolik KB, mmhg, ortalama (SS) 135.0 (15.5) 135.6 (15.1) 134.0 (15.9) Diyastolik KB, mmhg, ortalama (SS) 78.0 (9.1) 78.4 (8.9) 77.4 (9.35) Nabız, atım/dak., ortalama (SS) 73.0 (10.6) 74.1 (10.5) 71.5 (10.6) Total kolesterol, mmol/l, ortalama (SS) 4.4 (1.2) 4.5 (1.1) 4.2 (1.2) LDL-K, mmol/l, ortalama (SS) 2.3 (0.9) 2.4 (0.9) 2.1 (0.9) HDL-K, mmol/l, ortalama (SS) 1.2 (0.3) 1.3 (0.3) 1.2 (0.3) Trigliseridler, mmol/l, ortalama (SS) 2.0 (1.5) 2.0 (1.4) 2.1 (1.7) egfr, a ml/dak./1.73 m 2, ortalama (SS) [medyan (Q1, Q3)] egfr, a n (%) <60 ml/dak./1.73 m 2 60 - <90 ml/dak./1.73 m 2 90 ml/dak./1.73 m 2 86.1 (21.8) [84.0 (71.0, 99.0)] 1565 (9.1) 8739 (50.9) 6855 (39.9) 87.0 (21.4) [85.0 (72.0, 100.0)] 804 (7.9) 5155 (50.6) 4229 (41.5) 84.9 (22.3) [83.0 (69.0, 98.0)] 761 (10.9) 3584 (51.4) 2626 (37.7) Üriner albümin:kreatinin oranı, medyan (Q1, Q3) 13.1 (6.0, 43.6) 12.1 (5.9, 36.3) 15.0 (6.3, 55.1) Üriner albümin:kreatinin oranı, n (%) <30 mg/g 30-300 mg/g >300 mg/g 11.652 (67.9) 4023 (23.4) 1169 (6.8) 7200 (70.7) 2239 (22.0) 593 (5.8) 4452 (63.9) 1784 (25.6) 576 (8.3) Not: 2 Nisan 2017 itibarıyla mevcut verilere dayalıdır. a egfr, Böbrek Hastalığında Diyet Modifikasyonu formülüyle hesaplanmıştır. KB, kan basıncı; BKVH, bilinen aterosklerotik kardiyovasküler hastalık; egfr, tahmini glomerüler filtrasyon hızı; HDL-K, yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol; LDL-K, düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol; ÇRF, kardiyovasküler hastalıklar için çoklu risk faktörleri; SS, standart sapma. Raz I et al. Diabetes Obes Metab. 2018;20:1102-1110.
DECLARE-TIMI 58 Primer Etkililik Sonlanım Noktaları DECLARE-TIMI 58, Dapagliflozinin Kardiyovasküler Olaylar Üzerindeki Etkisi Miyokard Enfarktüsünde Tromboliz 58
Kümülatif İnsidans (%) Primer Sonlanım Noktası: hky veya KV Ölüm Birleşimi 6 HR %95 GA p değeri 0.83 (0.73, 0.95) 0.005 Plasebo (496 Olay) DAPA 10 mg (417 Olay) 4 2 0 0 180 360 540 720 900 1080 1260 1440 Risk altındaki hasta sayısı DAPA 10 mg Plasebo Gün 8582 8517 8415 8322 8224 8110 7970 7497 5445 8578 8485 8387 8259 8127 8003 7880 7367 5362 Risk altındaki hasta sayısı, dönem başlangıcında risk altında olan hasta sayısıdır. KV, kardiyovasküler; DAPA, dapagliflozin; hky, kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatış. Wiviott SD et al. Online ahead of print. New Engl J Med. 2018.
Primer Sonlanım Noktası: hky veya KV Ölüm Birleşimi ve Tek Bileşenler Olay sayısı DAPA 10 mg (N=8582) Plasebo (N=8578) HR (%95 GA) p değeri hky/kv ölüm birleşimi 417 496 0.83 (0.73, 0.95) 0.005 KY nedeniyle hastaneye yatış 212 286 0.73 (0.61, 0.88) KV ölüm 245 249 0.98 (0.82, 1.17) 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 DAPA lehine Plasebo lehine İki yönlü p değeri KV ölüm veya hky birleşik primer etkililik sonucu için gösterilmiştir. KV, kardiyovasküler; DAPA, dapagliflozin; KY, kalp yetmezliği; hky, kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatış. Wiviott SD et al. Online ahead of print. New Engl J Med. 2018.
Primer Sonlanım Noktası: Alt Gruplara Göre hky veya KV Ölüm1,2 Başlangıçtaki hastalık durumu Bilinen KV hastalık Çoklu risk faktörleri Kalp yetmezliği öyküsü Evet Hayır Yaş (yıl) <65 65 Cinsiyet Erkek Kadın egfr (ml/dak./1.73 m 2 ) <60 60-<90 90 Bölge Kuzey Amerika Latin Amerika Asya/Pasifik Avrupa DAPA 10 mg (N=8582) 272/3474 145/5108 142/852 275/7730 189/4631 228/3951 293/5411 124/3171 55/606 199/3838 163/4137 138/2737 32/946 36/1093 211/3806 n/n# Plasebo (N=8578) 325/3500 171/5078 172/872 324/7706 211/4622 285/3956 344/5327 152/3251 81/659 252/3894 163/4025 185/2731 37/931 37/1093 237/3823 HR (%95 GA) 0.83 (0.71, 0.98) 0.84 (0.67, 1.04) 0.79 (0.63, 0.99) 0.84 (0.72, 0.99) 0.88 (0.72, 1.07) 0.80 (0.67, 0.95) 0.83 (0.71, 0.96) 0.84 (0.66, 1.07) 0.78 (0.55, 1.09) 0.79 (0.66, 0.95) 0.96 (0.77, 1.19) 0.73 (0.59, 0.91) 0.83 (0.52, 1.34) 0.97 (0.62, 1.54) 0.88 (0.73, 1.06) Etkileşim İçin P Değeri 0.99 0.60 0.50 0.90 0.37 0.53 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 DAPA lehine Plasebo lehine N, hasta sayısı; N#, alt grup kategorisindeki hasta sayısı; n, olay sayısı. KV, kardiyovasküler; DAPA, dapagliflozin; egfr, tahmini glomerüler filtrasyon hızı; hky, kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatış.. 1. Wiviott SD et al. Article and supplementary appendix online ahead of print. New Engl J Med. 2018. 2. In House Data, AstraZeneca Pharmaceuticals LP. D1693C00001. September 21, 2018.
Kümülatif İnsidans (%) Primer Sonlanım Noktası: MACE 10.0 7.5 HR %95 GA p değeri (üstünlük) p değeri (benzer etkililik) 0.93 0.84, 1.03 0.17 <0.001 Plasebo (803 Olay) DAPA 10 mg (756 Olay) 5.0 2.5 0.0 0 180 360 540 720 900 1080 1260 1440 Risk altındaki hasta sayısı Gün DAPA 10 mg 8582 8466 8303 8166 8017 7873 7708 7237 5225 Plasebo 8578 8433 8281 8129 7969 7805 7649 7137 5158 Risk altındaki hasta sayısı, dönem başlangıcında risk altında olan hasta sayısıdır. DAPA, dapagliflozin; MACE, majör advers kardiyovasküler olaylar. Wiviott SD et al. Online ahead of print. New Engl J Med. 2018.
Primer Sonlanım Noktası: MACE Birleşimi ve Tek Bileşenler Olay sayısı DAPA 10 mg (N=8582) Plasebo (N=8578) HR (%95 GA) p değeri a MACE 756 803 0.93 (0.84,1.03) 0.17 Kardiyovasküler ölüm 245 249 0.98 (0.82,1.17) Miyokard enfarktüsü 393 441 0.89 (0.77,1.01) İskemik inme 235 231 1.01 (0.84,1.21) 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 DAPA lehine Plasebo lehine a İki yönlü p değeri MACE primer etkililik sonucu için gösterilmiştir; benzer etkililik için p değeri p <0.001 dir. DAPA, dapagliflozin; MACE, majör advers kardiyovasküler olaylar. Wiviott SD et al. Online ahead of print. New Engl J Med. 2018.
Primer Sonlanım Noktası: Alt Gruplara Göre MACE1,2 n/n# DAPA 10 mg Plasebo (N=8582) (N=8578) HR (%95 GA) Başlangıçtaki hastalık durumu 0.25 Bilinen KV hastalık Çoklu risk faktörleri 483/3474 273/5108 537/3500 266/5078 0.90 (0.79, 1.02) 1.01 (0.86, 1.20) Kalp yetmezliği öyküsü 0.46 Evet 153/852 151/872 1.01 (0.81, 1.27) Hayır 603/7730 652/7706 0.92 (0.82, 1.02) Yaş (yıl) 0.99 <65 65 366/4631 390/3951 385/4622 418/3956 0.93 (0.81, 1.08) 0.94 (0.82, 1.07) Cinsiyet 0.99 Erkek 552/5411 578/5327 0.93 (0.83, 1.05) Kadın 204/3171 391/3251 0.93 (0.77, 1.12) egfr (ml/dak./1.73 m 2 ) 0.99 <60 85/606 104/659 0.92 (0.69, 1.23) 60-<90 367/3838 390/3894 0.95 (0.82, 1.09) 90 304/4137 309/4025 0.94 (0.80, 1.10) Bölge 0.99 Kuzey Amerika 265/2737 282/2731 0.93 (0.79, 1.10) Latin Amerika 43/946 47/931 0.89 (0.59, 1.35) Asya/Pasifik 76/1093 79/1093 0.98 (0.71, 1.34) Avrupa 372/3806 395/3823 0.93 (0.81, 1.08) Etkileşim için P değeri 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 DAPA lehine Plasebo lehine N, hasta sayısı; N#, alt grup kategorisindeki hasta sayısı; n, olay sayısı. KV, kardiyovasküler; DAPA, dapagliflozin; egfr, tahmini glomerüler filtrasyon hızı; MACE, majör advers kardiyovasküler olaylar. 1. Wiviott SD et al. Article and supplementary appendix online ahead of print. New Engl J Med. 2018. 2. In House Data, AstraZeneca Pharmaceuticals LP. D1693C00001. September 21, 2018.
DECLARE-TIMI 58 Sekonder Etkililik ve Diğer Sonlanım Noktaları DECLARE-TIMI 58, Dapagliflozinin Kardiyovasküler Olaylar Üzerindeki Etkisi Miyokard Enfarktüsünde Tromboliz 58
Kümülatif İnsidans (%) Sekonder Sonlanım Noktası: Renal Birleşik Sonlanım Noktası 6 HR %95 GA 0.76 (0.67, 0.87) Plasebo (480 Olay) 4 DAPA 10 mg (370 Olay) 2 0 DAPA 10 mg Plasebo 0 180 360 540 720 900 1080 1260 1440 Risk altındaki hasta sayısı Gün 8582 8533 8436 8347 8248 8136 8009 7534 5472 8578 8508 8422 8326 8200 8056 7932 7409 5389 Risk altındaki hasta sayısı, dönem başlangıcında risk altında olan hasta sayısıdır. Renal birleşik sonlanım noktası, CKD-EPI denklemi kullanıldığında egfr de <60 ml/dak./1.73 m 2 düzeyine doğrulanmış sabit %40 düşüş ve/veya SDBH ( 90 gün boyunca diyaliz veya böbrek nakli, doğrulanmış sabit egfr <15 ml/dak./1.73 m 2 ) ve/veya renal veya KV ölüm olarak tanımlanmıştır. KV, kardiyovasküler; DAPA, dapagliflozin; egfr, tahmini glomerüler filtrasyon hızı; SDBH, son dönem böbrek hastalığı. Wiviott SD et al. Online ahead of print. New Engl J Med. 2018.
Kümülatif İnsidans (%) Sekonder Sonlanım Noktası: Tüm Nedenlere Bağlı Mortalite 6 HR %95 GA Plasebo (570 Olay) 0.93 0.82, 1.04 DAPA 10 mg (529 Olay) 4 2 0 DAPA 10 mg Plasebo 0 180 360 540 720 900 1080 1260 1440 Risk altındaki hasta sayısı Gün 8582 8554 8495 8437 8369 8305 8207 7763 5715 8578 8542 8484 8414 8337 8258 8184 7741 5715 Risk altındaki hasta sayısı, dönem başlangıcında risk altında olan hasta sayısıdır. DAPA, dapagliflozin. Wiviott SD et al. Online ahead of print. New Engl J Med. 2018.
Renal Birleşik Sonuçlar ve Tüm Nedenlere Bağlı Mortalite Sonuç DAPA 10 mg (N=8582) Plasebo (N=8578) Tehlike oranı (%95 GA) Renal birleşik sonuçlar, % egfr %40 azalma ile <60 ml/dak./1.73 m 2 düşme, SDBH veya renal ya da kardiyovasküler nedenle ölüm, % a 4.3 5.6 0.76 (0.67,0.87) egfr %40 azalma ile <60 ml/dak./1.73 m 2 düşme, SDBH veya renal nedenle ölüm, % b 1.5 2.8 0.53 (0.43, 0.66) Tüm nedenlere bağlı mortalite, % 6.2 6.6 0.93 (0.82, 1.04) a Sekonder renal birleşik sonuç; b Önceden belirlenmiş ek renal birleşik sonuç. DAPA, dapagliflozin; egfr, tahmini glomerüler filtrasyon hızı; SDBH, son dönem böbrek hastalığı. Wiviott SD et al. Online ahead of print. New Engl J Med. 2018.
Ortalama HbA1c (%) Zamanla Ayarlanmış Ortalama HbA1c 8.4 8.3 8.3 8.3 8.2 8.1 8.2 8.2 8.2 8.2 8.1 Plasebo 8.0 7.9 7.8 7.8 7.9 7.9 DAPA 10 mg 7.7 7.6 7.5 7.6 7.6 Başlangıç 6 Ay 12 Ay 24 Ay 36 Ay 48 Ay Randomizasyondan İtibaren Geçen Süre, Ay DAPA, dapagliflozin; HbA1c, glikozillenmiş hemoglobin. Wiviott SD et al. Article and supplementary appendix online ahead of print. New Engl J Med. 2018.
Ortalama Vücut Ağırlığı (kg) Zamanla Ayarlanmış Ortalama Vücut Ağırlığı 91 91 90 91 90 90 90 89 89 89 89 Plasebo 88 88 88 87 87 87 DAPA 10 mg Başlangıç 6 Ay 12 Ay 24 Ay 36 Ay 48 Ay Randomizasyondan İtibaren Geçen Süre, Ay DAPA, dapagliflozin. Wiviott SD et al. Article and supplementary appendix online ahead of print. New Engl J Med. 2018.
Ortalama SKB (mmhg) Zamanla Ayarlanmış Ortalama Sistolik Kan Basıncı 136 135 135 135 135 135 135 135 135 Plasebo 134 133 132 132 132 132 132 DAPA 10 mg 132 Başlangıç 6 Ay 12 Ay 24 Ay 36 Ay 48 Ay Randomizasyondan İtibaren Geçen Süre, Ay DAPA, dapagliflozin; SKB, sistolik kan basıncı. Wiviott SD et al. Article and supplementary appendix online ahead of print. New Engl J Med. 2018.
DECLARE-TIMI 58 Güvenlilik DECLARE-TIMI 58, Dapagliflozinin Kardiyovasküler Olaylar Üzerindeki Etkisi Miyokard Enfarktüsünde Tromboliz 58
Advers Olaylara İlişkin Genel Özet 1,2 Advers Olay, n (%) DAPA 10 mg (N=8574) Plasebo (N=8569) En az 1 AO* 3724 (43.4) 3871 (45.2) En az 1 CAO 2925 (34.1) 3100 (36.2) Çalışma rejimindeki ilacın bırakılmasına yol açan AO 693 (8.1) 592 (6.9) *CAO, DAE ve özel öneme sahip AO ları içerir. AO, advers olay; DAPA, dapagliflozin; DAE, tedavinin bırakılmasına yol açan advers olay; CAO, ciddi advers olay. 1. Wiviott SD et al. Online ahead of print. New Engl J Med. 2018. 2. In House Data, AstraZeneca Pharmaceuticals LP. D1693C00001. September 21, 2018.
Özel Öneme Sahip AO lar ve Diğer Güvenlilik Olayları Advers Olay, n (%) DAPA 10 mg (N=8574) Plasebo (N=8569) Malignite a 481 (5.6) 486 (5.7) Mesane kanseri a 26 (0.3) 45 (0.5) Hepatik olay a 82 (1.0) 87 (1.0) Majör hipoglisemi 58 (0.7) 83 (1.0) Kırık 457 (5.3) 440 (5.1) Akut böbrek hasarı 125 (1.5) 175 (2.0) Hacim deplesyonu semptomları 213 (2.5) 207 (2.4) Aşırı duyarlılık reaksiyonu b 32 (0.4) 36 (0.4) İdrar yolu enfeksiyonu b 127 (1.5) 133 (1.6) Genital enfeksiyon b,c 76 (0.9) 9 (0.1) Diyabetik ketoasidoz d 27 (0.3) 12 (0.1) Ampütasyon 123 (1.4) 113 (1.3) Fournier gangreni 1 (0.01) 5 (0.06) a Kararına varılmış; b Çalışma rejiminin bırakılmasına yol açan veya ciddi AO olarak kabul edilen; c Ciddi AO lar seyrek görülmüş ve her grupta yalnızca 2 olay gelişmiştir; d Kesin veya olası olarak kararına varılmış. AO, advers olay; DAPA, dapagliflozin. Wiviott SD et al. Article and supplementary appendix online ahead of print. New Engl J Med. 2018
DECLARE-TIMI 58 Özet DECLARE-TIMI 58, Dapagliflozinin Kardiyovasküler Olaylar Üzerindeki Etkisi Miyokard Enfarktüsünde Tromboliz 58
Özet Dapagliflozin, hky veya KV ölüm primer birleşik sonucunda plaseboya kıyasla anlamlı azalma sağlamıştır. RRR, başlangıçta bilinen KV hastalığı olan veya olmayan hastalarda yaklaşık %17 olarak belirlenmiştir Etki, KV risk faktörü yönetimine yönelik standart tedaviye ek olarak gözlemlenmiş ve bilinen KV hastalık veya kalp yetmezliği öyküsünden bağımsız olarak tutarlı bulunmuştur Birleşik sonuçtaki azalma, hastaların büyük kısmında kalp yetmezliği öyküsü olmayan bir popülasyonda hky de gözlemlenen yaklaşık %27 RRR den kaynaklanmıştır Dapagliflozin alan hastalarda plasebo alan hastalara göre daha az MACE olayı gözlemlense de, istatistiksel anlam düzeyine ulaşılamamıştır. Dapagliflozin grubundaki renal sonuçlar, hastaların büyük kısmında egfr düzeyinin 60 ml/dak./1.73 m 2 olduğu bir popülasyonda nominal anlamla azalmıştır. Dapagliflozin grubunda plasebo grubuna göre daha az sayıda hasta ciddi advers olay bildirmiştir (%34.1 ve %36.2). DKA a ve genital enfeksiyonlar b dapagliflozin tedavisiyle daha yaygın görülmüştür Gruplar arasında ampütasyon, kırık veya Fournier gangreni riski açısından dengesizlik gözlenmemiştir a Kesin veya olası olarak kararına varılmış; b Çalışma rejiminin bırakılmasına yol açan veya ciddi AO olarak kabul edilen. KV, kardiyovasküler; DKA, diyabetik ketoasidoz; egfr, tahmini glomerüler filtrasyon hızı; hky, kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatış; MACE, majör advers kardiyovasküler olaylar; RRR, göreli risk azalması. Wiviott SD et al. Article and supplementary appendix online ahead of print. New Engl J Med. 2018.
DECLARE-TIMI 58 Diğer SGLT2 İnhibitörü CVOT leri Bağlamında CVOT, kardiyovasküler sonuç çalışmaları; DECLARE-TIMI 58, Dapagliflozinin Kardiyovasküler Olaylar Üzerindeki Etkisi Miyokard Enfarktüsünde Tromboliz 58; SGLT2, sodyum-glukoz kotransporter 2.
SGLT2 İnhibitörlerine İlişkin CVOT lerin Benzerlikleri ve Farkları TR-2976-KASIM-2018-MET DECLARE-TIMI 58 1,2,3 CANVAS Programı 4 EMPA-REG OUTCOME 5 Hasta sayısı 17.160 10.142 (CANVAS: 4330; CANVAS-R: 5812) Temel dahil etme kriterleri HbA1c %6.5 ve <%12 a egfr b 60 ml/dak. 7020 HbA1c %7 ve %10.5 HbA1c %7 ve %10 egfr c >30 ml/dak./1.73 m 2 egfr c 30 ml/dak./1.73 m 2 Çalışma popülasyonu ÇRF: %59.4; BKVH: %40.6 ÇRF: %34.4; BKVH: %65,6 BKVH: >%99 Girişimler (randomizasyon oranı) DAPA 10 mg veya PBO (1:1) CANVAS: CANA 100 mg, CANA 300 mg veya PBO (1:1:1) CANVAS-R: Doz isteğe bağlı olarak 300 mg a çıkarılmak üzere, CANA 100 mg veya PBO (1:1) EMPA 10 mg, EMPA 25 mg veya PBO (1:1:1) Olay sayısı 1559 (Gerçek) CANVAS: 658; CANVAS-R: 353 (Gerçek) 772 (Gerçek) Medyan takip 4.2 yıl 2,4 yıl (CANVAS: 5.7 yıl; CANVAS-R: 2.1 yıl) Primer sonlanım noktası Önemli sekonder sonlanım noktaları Primer güvenlilik sonlanım noktası: MACE (KV ölüm, ölümcül olmayan MI veya ölümcül olmayan iskemik inme birleşimi). Primer etkililik sonlanım noktaları: MACE KV ölüm veya hky birleşimi Renal birleşik sonlanım noktası (egfr %40 azalma ile <60 ml/dak./1.73 m 2 düşme ve/veya SDBH ve/veya renal veya KV ölüm), tüm nedenlere bağlı mortalite CANVAS ve CANVAS-R çalışmalarından birleştirilmiş MACE (KV ölüm, ölümcül olmayan MI veya ölümcül olmayan inme birleşimi) Tüm nedenlere bağlı mortalite, KV ölüm, albüminüri progresyonu (albüminüride >%30 artış ve kategoride değişiklik), KV mortalite veya hky birleşimi 3,1 yıl 2 dozdan birleştirilmiş MACE (KV ölüm, ölümcül olmayan MI veya ölümcül olmayan inme birleşimi) MACE veya UA nedeniyle hastaneye yatış birleşimi, sessiz MI, hky, mikrovasküler birleşimi, yeni başlangıçlı mikroalbüminüri, yeni başlangıçlı makroalbüminüri
Başlangıç Özellikleri - DECLARE-TIMI 58 ve CANVAS Programının (Her İkisi de BKVH ve ÇRF İzlenen Hastaları İçerir) Karşılaştırması DECLARE-TIMI 58 1a (N=17,160) CANVAS Programı 2 (N=10,142) Cinsiyet, Erkek, % 62.6 64.2 Yaş, yıl, ortalama (SS) 63.8 (6.8) 63.3 (8.3) VKİ, kg/m 2, ortalama (SS) 32.1 (6.0) 32.0 (5.9) HbA1c, %, ortalama (SS) 8.3 (1.2) 8.2 (0.9) Irk, % Beyaz Asyalı Siyah Diğer BKVH, n (%) 6971 (40.6) 6656 (65.6) ÇRF, n (%) 10.189 (59.4) 3486 (34.4) egfr, ml/dak./1.73 m 2, ortalama (SS) 86.1 (21.8) 76.5 (20.5) Üriner ACR, % Normoalbüminüri (<30 mg/g) Mikroalbüminüri (30-300 mg/g) Makroalbüminüri (>300 mg/g) 79.6 13.4 3.5 3.5 67.9 23.4 6.8 78.3 12.7 3.3 5.7 69.8 22.6 7.6 a 2 Nisan 2017 itibarıyla mevcut verilere dayalıdır. ACR, albümin:kreatinin oranı; VKİ, vücut kütle indeksi; BKVH, bilinen aterosklerotik kardiyovasküler hastalık; egfr, tahmini glomerüler filtrasyon hızı; HbA1c, glikozillenmiş hemoglobin; ÇRF, kardiyovasküler hastalık için çoklu risk faktörleri; SS, standart sapma. 1. Raz I et al. Diabetes Obes Metab. 2018;20:1102-1110; 2. Neal B et al. Article and online protocol. N Engl J Med. 2017;377:644-657.
Başlangıçta İlaç Kullanımı - DECLARE-TIMI 58 ve CANVAS Programının (Her İkisi de BKVH ve ÇRF İzlenen Hastaları İçerir) Karşılaştırması 0 DECLARE-TIMI 58 1a (N=17,160) CANVAS Programı 2 (N=10,142) Lipid düşürücü tedavi, % Statin 71.3 74.9 Anti-hipertansif tedavisi, % Beta blokörler ACEI/ARB Glukoz düşürücü tedavi, % Metformin Sülfonilüre İnsülin GLP-1 RA DPP-4 inhibitörleri 46.2 77.1 78.5 41.1 39.6 4.2 16.0 53.5 80.0 b 77.2 43.0 50.2 4.0 12.4 a 2 Nisan 2017 itibarıyla mevcut verilere dayalıdır; b Renin anjiyotensin aldosteron sistemi (RAAS) inhibitörü olarak bildirilmiştir ACEI, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü; ARB, anjiyotensin II reseptör blokörü; DPP-4, dipeptidil peptidaz-4; BKVH, bilinen aterosklerotik kardiyovasküler hastalık; GLP-1 RA, glukagon benzeri peptid-1 reseptör agonisti; ÇRF, kardiyovasküler hastalık için çoklu risk faktörleri. 1. Raz I et al. Diabetes Obes Metab. 2018;20:1102-1110; 2. Neal B et al. Supplementary appendix. N Engl J Med. 2017;377:644-657.
SGLT-2 İnhibitörü Kullanıcılarında Kalp Yetmezliği Nedeniyle Hastaneye Yatış ve Tüm Nedenlere Bağlı Ölüm Bakımınından Daha Düşük Oranların Görüldüğü CVD-REAL Çalışması
Veri kaynakları Kohort 1 hky ABD Truven Health MarketScan Claims and Encounters and linked Medicare Supplemental and Coordination of Benefits (Medicare Supplemental) databases Norveç Linked Prescribed Drug, National Patient and Cause of Death Registries İsveç Linked Prescribed Drug, National Patient and Cause of Death Registries Kohort 2 Tüm nedenlere bağlı ölüm ve hky /tüm nedenlere bağlı ölüm birleşimi Danimarka Linked Prescribed Drug, National Patient and Cause of Death Registries Birleşik Krallık Clinical Practice Research Datalink (CPRD) dataset The Health Improvement Network (THIN) dataset Almanya Diabetes-Patienten-Verlaufsdokumentation (Diabetes Prospective Follow-Up; DPV)
Dahil etme/hariç tutma kriterleri Dahil etme kriterleri SGLT2 inhibitorleri alan veya diğer glukoz düşürücü ilaçları alan yeni kullanıcılar İndeks tarihte veya öncesinde belirlenmiş T2DM 18 yaş ve üzerinde olma İndeks tarihten önce >1 yıllık* eski verilerin mevcut olması Hariç tutma kriterleri Tip 1 diyabetli hastalar Gestasyonel diyabet hastaları *Almanya'da, >6 ay
Tam eğilim eşleştirmesi kohortu için başlangıç özellikleri (Kohort 1) SGLT2 inhibitorü* N=154.523 Diğer glukoz düşürücü ilaç* N=154.523 Yaş (yıl olarak), ortalama (SS) 57,0 (9,9) 57,0 (10,1) Kadınlar 68.419 (44,3) 68.770 (44,5) Bilinen kardiyovasküler hastalık 20.043 (13,0) 20.302 (13,1) Akut miyokard enfarktüsü 3792 (2,5) 3882 (2,5) Stabil olmayan anjina 2529 (1,6) 2568 (1,7) Kalp yetmezliği 4714 (3,1) 4759 (3,1) Atriyal fibrilasyon 5632 (3,6) 5698 (3,7) İnme 6347 (4,1) 6394 (4,1) Periferik arter hastalığı 5239 (3,4) 5229 (3,4) Mikrovasküler hastalık 42.214 (27,3) 42.221 (27,3) Kronik böbrek hastalığı 3920 (2,5) 4170 (2,7) *Veriler aksi belirtilmedikçe n (%) cinsindendir; Miyokard enfarktüsü, stabil olmayan anjina, inme, kalp yetmezliği, geçici iskemik atak, koroner revaskülarizasyon veya oklüzif periferik arteriyel hastalık
Tam eğilim eşleştirmesi kohortu için başlangıç özellikleri (Kohort 1) Kardiyovasküler tedaviler SGLT2 inhibitorü* N=154.523 Diğer glukoz düşürücü ilaç* N=154.523 Antihipertansif tedavi 123.691 (80,0) 123.560 (80,0) Kulp diüretikleri 14.280 (9,2) 14.314 (9,3) Tiazidler 42.444 (27,5) 42.509 (27,5) ACE inhibitörleri 66.812 (43,2) 67.067 (43,4) ARB ler 48.718 (31,5) 48.443 (31,4) Statinler 103.966 (67,3) 104.126 (67,4) Diyabet tedavileri Metformin 121.496 (78,6) 123.429 (79,9) Sülfonilüre 59.405 (38,4) 59.786 (38,7) DPP-4 inhibitörü 51.398 (33,3) 50.088 (32,4) Tiyazolidindion 13.649 (8,8) 12.970 (8,4) GLP-1 reseptör agonisti 31.352 (20,3) 27.086 (17,5) İnsülin 45.570 (29,5) 45.095 (29,2) *Veriler n (%) cinsindendir; Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, anjiyotensin reseptör blokörleri, Ca 2+ kanal blokörleri, β-blokörler, tiyazidleri içerir
Kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatışa ilişkin primer analiz Veritabanı N Olay sayısı HR (%95 GA) ABD 233.798 298 0,55 (0,44, 0,69) Norveç 25.050 278 0,62 (0,49, 0,79) Danimarka 18.468 167 0,77 (0,59, 1,01) İsveç 18.378 191 0,61 (0,45, 0,82) Birleşik Krallık 10.462 16 0,36 (0,12, 1,13) Almanya 2900 11 0,14 (0,03, 0,68) Toplam 309.056 961 0,61 (0,51, 0,73) SGLT2i lehine ogld lehine Tehlike Oranı: 0,05 0,10 0,25 0,50 1,00 2,00 SGLT2 inhibitörü ve diğer glukoz düşürücü ilaç için P değeri: <0,001 Heterojenlik p değeri: 0,17 Veriler tedavi sırasındaki ayarlanmamış verilerdir.
Tüm nedenlere bağlı ölüme ilişkin primer analiz Veritabanı N Olay sayısı HR (%95 GA) ABD 143.264 250 0,38 (0,29, 0,50) Norveç 25.050 364 0,55 (0,44, 0,68) Danimarka 18.468 323 0,46 (0,37, 0,57) İsveç 18.378 317 0,47 (0,37, 0,60) Birleşik Krallık 10.462 80 0,73 (0,47, 1,15) Toplam 215.622 1334 0,49 (0,41, 0,57) SGLT2i lehine ogld lehine Tehlike Oranı: 0,25 0,50 1,00 2,00 SGLT2i ve diğer glukoz düşürücü ilaç için P değeri: <0,001 Heterojenlik p değeri: 0,09 Veriler tedavi sırasındaki ayarlanmamış verilerdir.
hky veya tüm nedenlere bağlı ölüm ile ilgili primer analiz Veritabanı N Olay sayısı HR (%95 GA) ABD 143.254 424 0,44 (0,36, 0,54) Norveç 25.050 622 0,58 (0,50, 0,69) Danimarka 18.468 477 0,57 (0,48, 0,67) İsveç 18.378 364 0,50 (0,41, 0,63) Birleşik Krallık 10.462 96 0,66 (0,44, 1,00) Toplam 215.622 1983 0,54 (0,48, 0,60) SGLT2I lehine ogld lehine Tehlike Oranı: 0,25 0,50 1,00 2,00 SGLT2i ve diğer glukoz düşürücü ilaç için P değeri: <0,001 Heterojenlik p değeri: 0,17 Veriler tedavi sırasındaki ayarlanmamış verilerdir.
SGLT2i Farklı Hasta Populasyonlarındaki Kardiyo-Renal Faydaları Böbrek koruyucu etki Kalp yetersizliği sebebiyle hastaneye yatış Major adverse kardiyovasküler olaylar Diyabet ve eşlik eden KV hastalık Sekonder Koruma Populasyonu SGLT2i kalp yetersizliğini ve böbrek hastalığını engeller ve majör kardiyovasküler advers olayları azaltırlar Primer Koruma Populasyonu Diyabet ve çoklu risk faktörleri SGLT2i kalp yetersizliğini ve böbrek hastalığını engeller ama majör kardiyovasküler advers olayları azaltamayabililer 65 Subodh Verma, Peter Jüni, C David Mazer, Pump, pipes, and filter: do SGLT2 inhibitors cover it all? November 10, 2018 http://dx.doi.org/10.1016/s0140-6736(18)32824-1