Yumuflak doku sarkomlar n n tedavisinde radyoterapinin rolü

Türk Onkoloji Dergisi 2007;22(2):95-103 Yumuflak doku sarkomlar n n tedavisinde radyoterapinin rolü The role of postoperative radiotherapy in treatment of soft tissue sarcomas Görkem AKSU, 1 Hakan A IR 2 Kocaeli Üniversitesi T p Fakültesi 1 Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dal, 2 Nükleer T p Anabilim Dal Yumuflak doku sarkomlar, yetiflkin malignitelerinin %1 ini oluflturmaktad r ve yaklafl k %50 si ekstremite yerleflimli olup, takiben viseral ve retroperitoneal bölgelerde yerleflmektedirl e r. Çeflitli histolojik alt tipleri vard r ve primer tedavi; uygun cerrahi s n rlar oluflturacak flekilde uygulanan cerrahi rezeksiy o n d u r. Ekstremite yerleflimli tümörlerin ço unda organ koruyucu cerrahi yaklafl mlar mümkün olmaktad r. Lokal nüks oranlar anatomik lokalizasyonlara göre de iflkenlik göstermekte ve tümör grad, boyut ve anatomik lokalizasyon aç s ndan yüksek riskli hastalarda lokal kontrol oranlar, ameliyat sonras adjuvan radyoterapi ile belirgin flekilde art fl gösterm e k t e d i r. Bu yaz da literatürdeki son geliflmelerin fl alt nda, yumuflak doku sarkomlarda radyoterapinin rolü incelendi. Anahtar sözcükler: Yumuflak doku sarkomlar /tedavi/radyoterapi/ cerrahi; pozitron emisyon tomografisi. Soft-tissue sarcomas account for approximately 1% of adult malignancies and they occur in up to 50% of cases in the extremities, followed by visceral/retroperitoneal regions. Different histological subtypes exist and primary therapy is predicated on surgical resection with an adequate margin of normal tissue. n most of the extremity tumors, limb-sparing surgery is possible. Local recurrence rates vary depending on the anatomic site and for high-risk patients, identified by tumor grade, size and site, local control is clearly improved with postoperative adjuvant radiation. In this review, the role of radiotherapy in the treatment of soft tissue sarcomas are analyzed regarding the recent literature. Key words: Soft tissue sarcomas/treatment/radiotherapy/surgery; positron emission tomography. 1. Genel Bilgiler Yumuflak doku sarkomlar bafll alt nda, birbirinden farkl histolojik tipte ve sa kal m ve tedavi yaklafl mlar aç s ndan çeflitli farkl l klar gösteren bir grup malign tümör yer almaktad r. Bu tümörler embriyonik mezodermden köken al rlar ve vücudun herhangi bir bölgesinde a r s z kitle fleklinde kendilerini gösterirler. Yumuflak doku sarkomlar, tüm kanserlerin yaklafl k %1 ini oluflturmaktad r ve en s k yerleflim yerleri ekstremitelerdir (%59). Di er bafll ca lokalizasyonlar ise, gövde (%20), retroperiton (%15) ve bafl-boyun bölgeleridir. Tümörün histolojik grad sa kal m aç s ndan en önemli belirleyici olup, tümör boyutu ve derinli i de di er önemli prognostik faktörlerdir. Genifl lokal eksizyon ve radyoterapi (RT) temel tedavi yaklafl mlar d r ve baz histolojik alt tiplerde kemoterapi (KT) de tedaviye ilave edilmektedir. Ancak uygulanan bu tedavilere ra men yüksek riskli hastalar n yaklafl k yar s uzak metastazlara ba l olarak erken dönemde kaybedilmektedir. [1-4] letiflim (Correspondence): Dr. Görkem Aksu. Kocaeli Üniversitesi T p Fakültesi, Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dal, 4 1 3 8 0 K o c a e l i, Tu r k e y. Tel: +90-2 6 2-303 8 0 07 Faks (Fax): +90-2 6 2-303 8 0 0 3 e-posta (e-mail): aksugorkem@yahoo.com 95

Türk Onkoloji Dergisi 2. Epidemiyoloji Klinik ve patolojik olarak yumuflak doku sarkomlar n n çeflitli histolojik alt tipleri vard r. En s k görülen histolojik tip malign fibröz histiyositomad r (%25). Di er s k görülen alt tipler ise liposarkom (%15), leiyomyosarkom (%10), indiferansiye sarkom (%10), sinovyal sarkom (%10), malign periferal sinir k l f tümörü (%5), rabdomyosarkom (%5) ve fibrosarkomdur (%2-3). Histolojik alt tipler Tablo 1 de gösterilmifltir. S kl k aç - s ndan cinsiyet aras nda anlaml bir fark yoktur (Erkek/Kad n=1.1/1). Olgular n yaklafl k yar s 60 yafl ve üzerinde gözlenir. K rk yafl alt nda görülme s kl klar yaklafl k %20 dir. En s k metastaz flekli hematojen yay l md r. Lenf nodu metastaz s kl %5 in alt nda olup, epiteliyoid sarkom, sinovyal sarkom, rabdomyosarkom, berrak hücreli sarkom veya anjiyosarkom histolojik tiplerinde gözlenebilir. [1-3] 3. Etyoloji ve Risk Faktörleri Çeflitli çal flmalarda daha önce RT alm fl olan hastalarda, radyoterapi alanlar içinde sarkom geliflme riskinin 50 kat kadar artt gösterilmifltir. Tablo 1 Yumuflak doku sarkomlar n n histolojik alt tipleri Histolojik alt tip Malign fibröz histiyositom Liposarkom Leyomiyosarkom ndiferansiye sarkom Sinovyal sarkom Malign periferik sinir k l f tümörü Rabdomiyosarkom Fibrosarkom Ewing sarkomu Anjiyosarkom Osteosarkom Epiteliyoid sarkom Kondrosarkom Berrak hücreli sarkom Alveoler sarkom Malign hemanjiyoperistom Risk al nan radyasyon dozundan ba ms zd r ve RT sonras sarkom geliflme süresi yaklafl k 10 y ld r. Bu tip sarkomlar s kl kla RT sahalar n n nisbeten daha düflük doz alm fl olan alan kenarlar na yak n bölgelerde lokalizedirler ve genellikle yüksek g r a d l d r l a r. En s k histolojik tip osteosarkom olup, malign fibröz histiyositom, anjiyosarkom ve di er tipler de gözlenebilir. [3,5-7] Baz kimyasal ajanlara maruz kal nmas da yumuflak doku sarkomu geliflme riskini artt r r. Bunlar n bafll calar ; fenoksiasidik asit türevleri (tar m ve ormanc l k ile u raflanlar), klorofenoller (b çk fabrikas nda çal flanlar), thorotrast (radyoloji teknisyenleri), vinil klorid (plastik yap m ve dondurucu ajan olarak kullan l r) ve arseniktir (flarap yap m nda çal flanlar). [4,5] Daha önce KT alm fl olmak da yumuflak doku sarkomu geliflme riskini art ran di er bir faktördür. Özellikle çocukluk ça nda akut lenfositik lösemi nedeniyle alkilleyici ajanlar içeren (siklofosfamid, melphalan, prokarbazin, nitrozüre, klorambusil) KT rejimleri ile tedavi edilmifl olan çocuklarda ileriki yafllarda sarkom geliflme s kl nda art fl saptanm flt r. [4,8] Vücutta yabanc maddelere maruz kalma (flarapnel, kurflun, implant vb.) veya travma sonucu geliflen kronik inflamasyonun da sarkom geliflme riskini at rd yönünde çeflitli yay nlar vard r ancak kronik inflamasyon ile sarkom geliflimi aras ndaki iliflki kesin olarak ispatlanamam flt r. [1,4] Meme kanseri nedeniyle aksiler diseksiyon uygulanm fl hastalar n kronik lenfödem geliflmifl olan kollar nda yumuflak doku sarkomu s kl nda art fl saptanm fl ve bu durum Stewart-Treves sendromu olarak isimlendirilmifltir. Konjenital lenfödemi olan veya filaryazis i olan hastalarda ise alt ekstremite lenfanjiosarkomu s kl n n artt gösterilmifltir. [9] Genetik yap daki baz de iflkenliklerin de sarkom geliflme riskini art rd saptanm flt r. Ras onkogen ailesi ve N-myc, MDM-2, c-erb2 gibi onkogenlerdeki mutasyonlar yumuflak doku sarkomlu hastalarda s kça izlenir. Bu onkogenlerin varl, kötü prognoz göstergesi olarak kabul edilmektedir. Ayr ca, p53 tümör supresör geni mutasyonlar, 96

Yumuflak doku sarkomlar n n tedavisinde radyoterapinin rolü yumuflak doku sarkomlu hastalar n %30 ila 60 nda mevcuttur. [10,11] 4. Tan S kl kla ilk bulgu asemptomatik bir kitledir. Ekstremitelerde yerleflen tümörler, gövde veya retroperitonda yerleflen tümörlerden daha erken saptanabildiklerinden, tan an ndaki boyutlar, gövde veya bat ndakilerden daha küçüktür. Özellikle retroperitoneal bölge yerleflimli tümörlerin boyutlar tan an nda genellikle 10 cm veya üzerindedir. Boyut artt kça, çevredeki dokulara yapt klar bas ya ba l olarak çeflitli semptomlar geliflebilir (sinir bas s na ba l nörolojik bulgular veya obstrüksiyon bulgular gibi). Bafl-boyun bölgesi sarkomlar ise, genellikle daha erken dönemde bulgu vermelerine ra men, yerlefltikleri bölgenin kompleks anatomisi ve yak n komfluluklar nedeniyle daha ciddi semptomlara yol açarlar (orbital invazyon, intrakranyal uzan m, hava yolunun t - kanmas vb.). [1,2] Fizik muayeneyi takiben özellikle ekstremite ve pelvis yerleflimli lezyonlarda tercih edilmesi gereken görüntüleme yöntemi manyetik rezonans görüntülemedir (MRG). Retroperiton veya abdomenin görüntülenmesinde ise bilgisayarl tomografi (BT) yeterli olabilir. Yüksek gradl veya 5 cm nin üzerinde tümörü olan kiflilerde, akci ere yönelik BT ile de metastaz aç s ndan tarama önerilmektedir. Retroperitoneal veya intraabdominal sarkomlarda en s k metastaz bölgesi ise karaci er oldu undan, karaci ere yönelik ayr nt l görüntüleme (BT veya ultrasonografi (USG) ile) de tedavi yaklafl m n belirlemede dikkate al nmal d r. [12,13] Klinik muayene ve görüntülemeyi takiben yap lan ince-i ne aspirasyon biyopsisi ( AB) genellikle tan için yeterli olur. Ancak genel olarak önerilen, biyopsinin perkütanöz kor-biyopsi fleklinde al nmas d r çünkü; kor biyopsi ile al nan materyal daha fazlad r ve tümörün tipi ve grad n n daha kolay ve do ru olarak saptanmas na olanak tan r. Yap lan çal flmalarda yumuflak doku sarkomlar nda AB nin do ruluk oran %60-95 aras nda de iflen oranlarda bildirilmekte, kor biyopsi ile ise bu oran n %93-95 oran nda oldu u rapor edilmektedir. [14,15] Derin yerleflimli tümörlerde BT veya USG eflli- inde biyopsiler al nmal d r. Di er bir önemli husus ise; doku içinde tümoral implantasyonu önlemek amac yla; biyopsi al n rken i nenin izlemesi gereken rotan n, sonradan yap lacak cerrahi giriflim ve/veya radyoterapi alan içine dahil edilebilir o l m a s d r. Perkütanöz yolla tan için yeterli materyal al namad durumlarda veya kitlenin çok ufak oldu u ve eksizyonel biyopsi ile cerrahi s n rlar negatif olacak flekilde tam olarak eksize edilebilece i tümörlerde ise aç k biyopsi tercih edilmelidir. Biyopsi al n rken dikkat edilmesi gereken bir di er nokta ise, insizyonun ekstremitenin uzun eksenine uygun flekilde, uzunlamas na yap lmas d r. Aksi takdirde, insizyonun tamam n n radyoterapi alan na dahil edilmesi gerekti inden, paralel insizyonlar bu alana girecek dokular n miktar n art rmaktad r. [14-16] 5. Evreleme Evrelemede Amerikan Birleflik Kanser Komitesi (AJCC) taraf ndan yap lan ve en son 2002 y - l nda yay nlanan evreleme sistemi kullan lmaktad r (Tablo 2). [17] Bu evreleme, dermatofibrosarkoma protuberans hariç tüm histolojik tipler için geçerli olup, tümörler iyi diferansiye ile indiferansiye aras nda de iflen dört farkl histolojik grada ayr lm fllard r. Tümör boyutu ve histolojik grad, klinik evreyi belirleyen en önemli parametrelerdir. Lenf nodu metastaz ise, yaklafl k %5 oran nda görülmekle birlikte nodal tutulum direkt olarak evre IV kabul edilmektedir. Mevcut evreleme sisteminin en önemli eksi i; anatomik lokalizasyonu de- erlendirmeye dahil etmemesidir. Oysa ki retroperitoneal, bafl-boyun ve viseral sarkomlar n prognozunun, ekstremite yerleflimli olanlara göre daha kötü oldu u bilinmektedir. [1,2] 6. Tedavi Yaklafl mlar 6.1 Cerrahi Cerrahi yumuflak doku sarkomlar n n tedavisinde en önemli basama oluflturmaktad r. Ancak cerrahi yöntemlerinde son y llarda önemli de ifliklikler göze çarpmaktad r. Daha önceki y llarda radikal amputatif cerrahiler uygulanmakta iken son y llarda radyoterapi ve KT nin de katk lar ile organ koruyucu cerrahiler ön plana ç km flt r. 1985 y l nda 97

Türk Onkoloji Dergisi Tablo 2 Evreleme sistemi, AJCC (American Joint Committee on Cancer), 2002 T1 T2 N0 N1 M0 M1 Grad 1 Grad 2 Grad 3 Grad 4 S n flama Tümör 5 cm T1a: yüzeyel tümör T1b: derin yerleflimli tümör Tümör >5 cm T2a: yüzeyel tümör T2b: derin yerleflimli tümör Lenf nodu metastaz yok Bölgesel lenf nodu metastaz var Uzak metastaz yok Uzak metastaz var yi diferansiye Orta derecede diferansiye Kötü diferansiye ndiferansiye Evre 1 T1a,1b,2a,2b N0 M0 Grad 1-2 Evre 2 T1a,1b,2a N0 M0 Grad 3-4 Evre 3 T2b N0 M0 Grad 3-4 Evre 4 Herhangi bir T N1 M0 Herhangi bir grad Herhangi bir T N0 M1 Herhangi bir grad Amerikan Ulusal Sa l k Enstitüsü Konsensüs ünde, yüksek gradl sarkomlar da dahil olmak üzere yumuflak doku sarkomlar n n tedavisinde organ koruyucu tedavilerin uygulanmas önerilmifltir. [ 1 8 ] Cerrahi tedavinin temel prensibi, tümörün, cerrahi s n rlar negatif olacak flekilde genifl bir rezeksiyon ile eksize edilmesidir. Lokal nüks aç s ndan, cerrahi s n ra olan mesafe önem kazanmaktad r ve genel olarak 2 cm lik bir temiz s n r yeterli olarak kabul edilmektedir. Özellikle düflük gradl ve 5 cm den küçük sarkomlar n tedavisinde, bu flekilde yap lacak bir cerrahinin tek bafl na yeterli oldu u ve lokal nüks oranlar n n %10 lar n alt nda oldu u belirlenmifltir. [19] Yumuflak doku sarkomlar n n çevresinde, psödokapsül olarak adland r lan tümör çevresindeki reaktif dokular n oluflturdu u bir yap mevcuttur. Ancak sadece tümör ve bu kapsülün ç kart lmas cerrahi aç dan yeterli de ildir çünkü mikroskopik olarak tümör hücreleri kapsülü aflarak çevre dokular da invaze etmifl olabilirler. Öyle ki; sadece tümör ve kapsülün ç kar ld bu tip matrjinal veya intrakapsüler eksizyonlar sonras nda %35-65 lere varan lokal nüks oranlar bildirilmektedir. Tümör boyutu veya lokalizasyon nedeniyle yeterli cerrahi s n r elde edilemeyece i düflünülen olgularda ameliyat öncesi radyoterapi uygulanmal d r. [20] Cerrahi s n r pozitifli i lokal nüks oran n anlaml flekilde art rmaktad r. Ancak bafl-boyun bölgesi gibi baz anatomik lokalizasyonlarda ço u zaman, istenen cerrahi s n rlar elde edilemez. Bu gibi durumlarda ameliyat sonras radyoterapi mutlaka uygulanmal d r. Ayr ca cerrahi s n r pozitifli- i, lokal nüks üzerine etkili olup, genel sa kal m anlaml olarak etkilemedi inden, temiz s n rlar elde etmek için amputasyon vb. radikal giriflimler önerilmemektedir. [18,19] 6.2. Radyoterapi Amputasyon uygulansa dahi hastalarda uzak metastaza ba l yüksek ölüm oranlar n n saptan- 98

Yumuflak doku sarkomlar n n tedavisinde radyoterapinin rolü mas n takiben yumuflak doku sarkomlar n n tedavisinde organ koruyucu cerrahi teknikleri ve radyoterapi uygulamalar ön plana ç kmaya bafllam flt r. Çal flmalarda, radyoterapinin, ameliyat öncesi veya sonras dönemlerde uygulanmas veya KT ile kombine edilmesi ile, hastalarda amputasyona gerek kalmaks z n uzun süreli sa kal mlar elde edilmeye çal fl lm flt r. 6.2.1. Ameliyat Sonras Radyoterapi Suit ve Spiro taraf ndan 1994 y l nda yumuflak doku sarkomlar nda RT nin rolüyle ilgili yap lan bir derlemede; amputasyon yerine organ koruyucu cerrahi uygulanan hastalarda, 2 cm den daha yak n veya pozitif cerrahi s n r saptanan olgularda ameliyat sonras 60-65 Gy radyoterapi uygulanmas n n, tek bafl na radikal amputatif cerrahi tekniklerine eflit oranda lokal kontrol sa lad n belirtmifllerdir. [21] Wilson ve ark. taraf ndan yap lan di er bir çal flmada ise; ameliyat öncesi veya sonras radyoterapi ve konservatif cerrahi uygulanan hastalarda befl y ll k lokal kontrol oran %95 olarak saptanm flt r. Cerrahi s n rlar mikroskopik olarak pozitif olan 9 hastan n radyoterapi sonras nda sadece 1 tanesinde lokal nüks geliflmifl olmas da, yumuflak doku sarkomlar nda RT nin etkinli ini gösteren önemli bir bulgudur. [22] Pisters ve ark.n n [23] 1996 y l nda yapt bir çal flmada ise, 162 hasta cerrahi rezeksiyon sonras brakiterapi uygulananlar veya sadece takip edilenler iki gruba ayr lm flt r. Brakiterapi dozu olarak I- 192 implantasyonu ile 4-6 gün aras nda de iflen sürelerde 42-45 Gy RT uygulanm flt r. Befl y ll k genel sa kal mlar de erlendirildi inde, brakiterapi uygulananlarda genel sa kal m n anlaml olarak daha iyi oldu u saptanm flt r (%82 vs. %69, p=0.04). Yüksek gradl lezyonlarda lokal kontrol oranlar da anlaml flekilde brakiterapi lehine bulgu verirken (%89 vs. %66, p=0.0025), düflük gradl lezyonlarda brakiterapi uygulamas n n lokal kontrole anlaml katk sa lamad gösterilmifltir (%83 vs. %76, p=0.60). Befl y ll k hastal kspesifik sa kal mlar aras nda da anlaml tümör gradlar aç s ndan anlaml farkl l k saptanmam flt r. Bu bulgular da göstermektedir ki; yüksek gradl lezyonlarda brakiterapi lokal kontrolü anlaml flekilde artt rmaktad r ancak lokal nüksteki bu azalma, uzak metastaz ve hastal ks z sa kal m süresi üzerine anlaml katk yapmamaktad r. [23] Yang ve ark. [24] da, yüksek gradl 91 yumuflak doku sarkomlu hastay cerrahi sonras ameliyat sonras RT alanlar ve almayanlar olarak iki kola randomize etmifllerdir. Yaklafl k 10 y ll k ortalama takip süresi sonunda lokal kontrol RT uygulanan kolda anlaml flekilde daha iyi olarak bulunurken (0.0028), genel sa kal mlar aras nda fark saptanmam flt r. Çal flman n di er bir kolunda ise, 50 düflük gradl sarkom tan l hasta da benzer flekilde, ameliyat sonras RT alanlar veya almayanlar olarak iki kola ayr lm fllard r. Lokal kontrol bu hastalarda da RT uygulanan kolda anlaml flekilde daha iyi bulunurken, genel sa kal mda herhangi bir farkl l k saptanmam flt r. Bu bulgular ise; Wilson ve ark.n n bulgular n n aksine, düflük gradl sarkomlarda da ameliyat sonras RT nin lokal nüksü azaltmada anlaml katk sa layabilece ini düflündürtmektedir. [24] Ancak Geer ve ark.n n [25] ile Karakousis ve ark.n n [26] çal flmalar nda da Wilson ve ark.n n sonuçlar na benzer flekilde, düflük gradl sarkomlarda RT nin ilave katk s n n gösterilememesi, radyoterapinin esas olarak, yüksek gradl yumuflak doku sarkomlar nda etkili oldu u görüflünü ön plana ç kartm flt r. Ayr ca bugüne kadar pek çok genifl ölçekli çal flma ile yumuflak doku sarkomlar ndaki prognostik faktörler ortaya konmufltur. Singer ve ark.n n çal flmas nda, liposarkom, fibrosarkom ve malign sinir k l f tümörleri ile karfl laflt r ld nda, Ewing sarkomu, sinovyal sarkom ve anjiyosarkomlularda ölüm riskinin 13 kat daha fazla oldu u gösterilmifltir. Ayr ca yüksek grad, 10 cm den büyük tümör varl ve ileri yafl da di er kötü prognostik faktörler olarak bulunmufltur. [27] Coindre ve ark.n n [28] 546 olguyu inceledikleri çal flmalar nda ise; yüksek grad, derin yerleflimli tümörler, radyoterapi uygulanmamas ve yetersiz cerrahi lokal nüks için anlaml prognostik faktörler olarak bulunurken, yüksek grad ve derin yerleflimin ayn zamanda tümöre ba l mortaliteyi de artt rd gösterilmifltir. Adjuvan KT nin de, sadece grad 3 hastalarda mortaliteyi azaltmakta etkili 99

Türk Onkoloji Dergisi oldu u saptanm flt r. Memorial Sloan-Kettering Kanser Merkezinde tedavi edilen 1041 yumuflak doku sarkomlu hastan n incelenmesi sonucunda da; lokal nükse etkili faktörler olarak; 50 yafl, pozitif cerrahi s n rlar, lokal nüks ile baflvurma ve fibrosarkom ve malign periferik sinir k l f tümörleri bulunmufltur. Orta veya yüksek gradl tümör varl, 10 cm nin üzerindeki tümörler ve derin yerleflimin ise Coindre ve ark.n n bulgular ndan farkl olarak, lokal nüksten ziyade hastal ks z sa kal m ve uzak metastaz üzerine etkili oldu u belirlenmifltir. [29] Bu bulgular n fl nda, adjuvan radyoterapi günümüzde yak n veya mikroskopik pozitif cerrahi s n rl tümörlerde, yüksek gradl tümörlerde ve tümör çap >5-10 cm olan tümörlerde uygulanmaktad r. Tedavi alan belirlenirken, insizyon skar tamamen kapsan r ve tümör çevresindeki 5-7 cm lik sa lam dokular da RT alan na dahil edilir. Toplam doz, merkezler aras nda farkl l k göstermekle birlikte 60-70 Gy aras ndad r. 6.2.2. Ameliyat Öncesi Radyoterapi Yumuflak doku sarkomlar nda neoadjuvan radyoterapi de oldukça s k uygulanan bir tedavi fleklidir. Ameliyat öncesi dönemde uygulanan RT nin bafll ca avantajlar ; 1. Cerrahi nedeniyle doku bütünlü ü, dolay - s yla oksijenlenmesi bozulmam fl dokularda RT nin etkinli inin daha fazla olmas, 2. RT alanlar, ameliyat sonras planlamaya göre daha küçük olaca ndan, morbiditenin daha düflük olmas, 3. Ameliyat sonras dönemde yara iyileflmesi ve di er baz komplikasyonlar nedeniyle RT nin gecikme ihtimalinin bulunmas, 4. Cerrahi olarak konservatif rezeksiyona elveriflli olmayan tümörlerin, ameliyat edilebilir s n rlara çekilebilmesidir. Önemli dezavantajlar ise; 1. Ameliyat öncesi dönemde RT uygulananlarda, cerrahi sonras nda yara iyileflmesinin gecikmesi ve yara komplikasyonlar, 2. Ameliyat öncesi RT uygulanan tümörlerin rezeksiyonu s ras nda karfl lafl lan güçlükler ve baz olgularda RT sonras nda tümör-normal doku ayr m n n net olarak yap lamamas d r. Cheng ve ark. [30] 1996 y l nda, organ koruyucu cerrahi ve ameliyat öncesi veya sonras RT uygulanm fl toplam 112 hastay geriye dönük olarak de- erlendirmifllerdir. Befl y ll k hastal ks z sa kal m (%56 vs. %67, p=0.12) ve genel sa kal mlar (%75 vs. %79, p=0.94) aras nda RT tipleri aras nda anlaml bir farkl l k saptanmam flt r. Lokal kontrol oranlar aras nda da fark gözlenmemifltir (%83 vs. %91, p=0.41). Önemli bir bulgu ise, yara ile ilgili komplikasyonlar n ameliyat öncesi RT kolunda anlaml olarak daha fazla oldu udur (%31 vs. %8, p=0.0014). Prosnitz ve ark. [31] ise grad 2-3 yumuflak doku sarkomu olan toplam 97 hastaya ameliyat öncesi dönemde 50 Gy RT ve RT boyunca haftal k iki seans halinde termoterapi uygulam fllard r. Tümörlerin yar ya yak n (44 olgu) >10 cm çapl d r. Ekstremite lezyonlar nda bu tedavi ile %95 oran nda lokal kontrol sa lan rken, ekstremite d fl lezyonlarda bu oran %63 e inmifltir. Ancak lokal kontrol ile uzak metastaz ve sa kal m aras nda anlaml bir iliflki saptanmam flt r. On y ll k genel sa l k ve hastal ks z sa kal m oranlar ise s ras yla %50 ve %47 olarak bulunmufltur. Komplikasyon oranlar ise tek bafl na ameliyat öncesi RT uygulananlar ile benzerdir. Peat ve ark.n n [32] 137 sarkomlu hastay de erlendirdikleri di er bir çal flmada ise yara komplikasyon oranlar n n ameliyat öncesi RT uygulanan hastalarda daha fazla oldu unu gösterilmifltir. Bugüne kadar ameliyat öncesi RT ile ameliyat sonras RT yi karfl laflt ran tek randomize çal flma 0 Sullivan ve ark.n n çal flmas d r. [ 3 3 ] Bu çal flmada h a s t a l a r, 25 fraksiyonda toplam 50 Gy ameliyat öncesi RT alan kol (94 hasta) ve 33 fraksiyonda 66 Gy ameliyat sonras RT alan kol (96 hasta) olmak üzere iki gruba randomize edilmifllerdir. Ya r a komplikasyon oranlar ameliyat öncesi RT kolunda anlaml olarak daha yüksek bulunmufl (%35 vs. %17, p=0.01) ancak genel sa kal mda da ameliyat öncesi kolda s n rda da olsa anlaml bir iyileflme 100

Yumuflak doku sarkomlar n n tedavisinde radyoterapinin rolü saptanm flt r (p=0.048). Bu s n rl sa kal m avantaj na ra men, çal flmac lar, ameliyat öncesi RT n i n artm fl yara komplikasyon oranlar nedeniyle tümör lokalizasyonu ve tümör boyutu dikkate al narak seçilmifl hastalara uygulanmas n önermifllerdir. Bu bulgular da göstermektedir ki, yumuflak doku sarkomlar nda uygulanan ameliyat öncesi RT, ameliyat sonras RT ye benzer oranlarda etkinlik göstermektedir ancak özellikle büyük tümörlü hastalarda ve at ekstremite yerleflimli tümörlerde yara komplikasyon oranlar anlaml flekilde yüksek oldu undan seçilmifl olgularda ve geliflmifl RT teknikleri ile birlikte uygulanmal d r. 7. Radyoterapiye Ba l Erken ve Geç Yan Etkiler Radyoterapi s ras nda gözlenen en önemli erken yan etki yafl deskuamasyondur. Deskuamasyon, yüksek doz alan bölgelerde, özellikle fl n alanlar cilde tanjansiyel flekilde geçti inde daha belirgindir. Ayr ca ekstremitenin çap n n %50 sinden fazlas n n RT alan na dahil oldu u durumlarda veya konkomitan doksorubisin alanlarda da deskuamasyon riski artar. [1,2] Gövde yerleflimli sarkomlar nedeniyle RT alanlarda ise bulant -kusma, ishal ve trombositopeni geliflebilir. Majör yara komplikasyonu oran (cerrahi müdahale gerektirebilecek düzeydeki) hasta ameliyat sonras RT als n veya almas n, %10 civar ndad r. Ancak ameliyat öncesi RT veya brakiterapi alanlarda, özellikle cerrahiden sonraki ilk befl gün içinde yara iyileflme sorunu görülme s kl %15 e ç - kar. [1] RT nin uzun dönemdeki en belirgin yan etkisi ise eklem aç kl l ndaki k s tl l k ve kas gücünde azalma sonucu geliflen fl nlanan ekstremitenin ifllevlerindeki k s tlanmad r. K stlanma genellikle tedaviden bir y l sonra ortaya ç kmaya bafllar. Ayr ca RT alan n büyüklü ü ile orant l olarak, eklem kontraktürleri, ödem, a r ve kemik k r klar da uzun dönemde izlenebilir. Bu komplikasyonlar en aza indirebilmek amac yla, lenfatik drenaja izin verecek flekilde fl nlanan ekstremitenin sa lam bir k sm n n RT alan n n d fl nda b rak lmas önerilmektedir. Erken dönemde uygulanan fiziksel tedavi metodlar ile de eklem hareket aç kl n ve kas gücünü normal seviyede tutmak mümkün olabilir. Cerrahi s ras nda konulan greftler üzerine ise yüksek doz RT nin dahi olumsuz bir etkisi gösterilmemifltir. Ancak bu olgularda ameliyat sonras RT uygulamadan önce en az üç hafta beklenilmelidir. [1,2] Alt ekstremite sarkomu nedeniyle RT alan erkeklerde testislere koruyucu blok konularak fertilizasyonun korunmas na dikkat edilmelidir. 8. Takipte Pozitron Emisyon Tomografisinin (PET) Rolü Glukoz metabolizmas nda anlaml heterojenite bulunabilmesine ra men genel olarak sarkomalar yüksek FDG affinitesine sahiptir. [34] Bu nedenle yumuflak doku sarkomalar nda da di er malign tümörlerde oldu u gibi ilk tan, biyopsi yerinin saptanmas, evrelendirme, yeniden evrelendirme, gradeleme, tedaviye yan t n de erlendirilmesi, tedaviye ba l de ifliklerin nüks ile ay rt edilmesi, radyoterapi planlanmas endikasyonlar için FDG-PET k u l l a n l a b i l m e k t e d i r. [ 35 ] Radyoterapi sonras nda nüks/bakiye canl tümör dokusu varl ile tedaviye ba l de iflikliklerin ay rt edilmesinde BT ve MR gibi radyolojik yöntemlerin flüpheli oldu u durumlarda FDG-PET uygulamalar n n yararl oldu u baz çal flmalarda gösterilmifltir. [ 36 ] A n c a k bölgesel yang ve iyileflme süreçlerine ba l olarak bazen belirgin FDG tutulumunun da olabilece i ak lda tutulmal d r. [34] Son y llarda PET/BT gibi hibrid cihazlar n günlük kullan ma girmesi ile di er tümörlerde oldu u gibi yumuflak doku sarkomalar için de FDG nin etkinli ini art rm flt r. Hibrid cihazlar ile fonksiyonel bilgilerin ayr nt l yap sal bilgiler ile birlefltirilmesi sonucunda 1 cm den küçük lezyonlar n saptanmas daha da kolaylaflm fl ve böylece daha erken tan imkan ile birlikte yanl fl pozitiflik oranlar da azalt labilmifltir. [37] Literatüre göre FDG-PET ve PET/BT nin RT sonras cevab incelemede önemli bir rolü olabilece i gösterilmekle birlikte maliyet-etkinlik de erlendirilmesi için genifl hasta gruplar n n yer ald ileriye dönük araflt rmalara ihtiyaç vard r. 101

Türk Onkoloji Dergisi K A Y N A K L A R 1. McGinn CJ, Lawrence TS. Soft tissue sarcomas (excluding retroperitoneum). In: Perez CA, Brady LW, editors. Priciples and practice of radiation oncolo g y. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers; 1998. p. 2051-72. 2. Brennan MF, Alektiar KM, Maki RG. Soft tissue Sarcoma. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, editors. Cancer: principles and practice of oncology. 6th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2001. p. 1841-91. 3. Coindre JM, Terrier P, Guillou L, Le Doussal V, Collin F, Ranchere D, et al. Predictive value of grade for metastasis development in the main histologic types of adult soft tissue sarcomas: a study of 1240 patients from the French Federation of Cancer Centers Sarcoma Group. Cancer 2001;91(10):1914-26. 4. Zahm SH, Fraumeni JF Jr. The epidemiology of soft tissue sarcoma. Semin Oncol 1997;24(5):504-14. 5. Smith AH, Pearce NE, Fisher DO, Giles HJ, Teague CA, Howard JK. Soft tissue sarcoma and exposure to phenoxyherbicides and chlorophenols in New Zealand. J Natl Cancer Inst 1984;73(5):1111-7. 6. Fong Y, Coit DG, Woodruff JM, Brennan MF. Lymph node metastasis from soft tissue sarcoma in adults. Analysis of data from a prospective database of 1772 sarcoma patients. Ann Surg 1993;217(1):72-7. 7. Brady MS, Gaynor JJ, Brennan MF. Radiation-associated sarcoma of bone and soft tissue. Arch Surg 1992;127(12):1379-85. 8. Hardell L, Sandstrom A. Case-control study: soft-tissue sarcomas and exposure to phenoxyacetic acids or chlorophenols. Br J Cancer 1979;39(6):711-7. 9. Muller R, Hajdu SI, Brennan MF. Lymphangiosarcoma associated with chronic filarial lymphedema. Cancer 1987;59(1):179-83. 10. Vorburger SA, Hunt KK. Experimental approaches. In: Pollock RE, editor. Soft Tissue Sarcomas. Hamilton, Ontario, BC Decker, Inc; 2002. p. 89-109. 11. Latres E, Drobnjak M, Pollack D, Oliva MR, Ramos M, Karpeh M, et al. Chromosome 17 abnormalities and TP53 mutations in adult soft tissue sarcomas. Am J Pathol 1994;145(2):345-55. 12. Heslin MJ, Smith JK. Imaging of soft tissue sarcomas. Surg Oncol Clin N Am 1999;8(1):91-107. 13. Demas BE, Heelan RT, Lane J, Marcove R, Hajdu S, Brennan MF. Soft-tissue sarcomas of the extremities: comparison of MR and CT in determining the extent of disease. AJR Am J Roentgenol 1988;150(3):615-20. 14. Dupuy DE, Rosenberg AE, Punyaratabandhu T, Tan MH, Mankin HJ. Accuracy of CT-guided needle biopsy of musculoskeletal neoplasms. AJR Am J Roentgenol 1998;171(3):759-62. 15. Singer S. New diagnostic modalities in soft tissue sarcoma. Semin Surg Oncol 1999;17(1):11-22. 16. de Saint Aubain Somerhausen N, Fletcher CD. Softtissue sarcomas: an update. Eur J Surg Oncol 1999;25(2):215-20. 17. Demas BE, Heelan RT, Lane J, Marcove R, Hajdu S, Brennan MF. Soft-tissue sarcomas of the extremities: comparison of MR and CT in determining the extent of disease. AJR Am J Roentgenol 1988;150(3):615-20. 18. National Institute of Health consensus development panel on limb-sparing treatment of adult soft tissue sarcoma and osteosarcomas. Proceedings of Cancer Treatment Symposium, 1985. p. 1-5. 19. Cormier JN, Pollock RE. Soft tissue sarcomas. CA Cancer J Clin 2004;54(2):94-109. 20. Tanabe KK, Pollock RE, Ellis LM, Murphy A, Sherman N, Romsdahl MM. Influence of surgical margins on outcome in patients with preoperatively irradiated extremity soft tissue sarcomas. Cancer 1994;73(6):1652-9. 21. Suit HD, Spiro I. Role of radiation in the management of adult patients with sarcoma of soft tissue. Semin Surg Oncol 1994;10(5):347-56. 22. Wilson AN, Davis A, Bell RS, O'Sullivan B, Catton C, Madadi F, et al. Local control of soft tissue sarcoma of the extremity: the experience of a multidisciplinary sarcoma group with definitive surgery and radiotherapy. Eur J Cancer 1994;30A(6):746-51. 23. Pisters PW, Harrison LB, Leung DH, Woodruff JM, Casper ES, Brennan MF. Long-term results of a prospective randomized trial of adjuvant brachytherapy in soft tissue sarcoma. J Clin Oncol 1996;14(3):859-68. 24. Yang JC, Chang AE, Baker AR, Sindelar WF, Danforth DN, Topalian SL, et al. Randomized prospective study of the benefit of adjuvant radiation therapy in the treatment of soft tissue sarcomas of the extremity. J Clin Oncol 1998;16(1):197-203. 25. Geer RJ, Wo o d r u ff J, Casper ES, Brennan MF. Management of small soft-tissue sarcoma of the extremity in adults. Arch Surg 1992;127(11):1285-9. 26. Karakousis CP, Emrich LJ, Rao U, Khalil M. Limb salvage in soft tissue sarcomas with selective combination of modalities. Eur J Surg Oncol 1991;17(1):71-80. 27. Singer S, Corson JM, Gonin R, Labow B, Eberlein TJ. Prognostic factors predictive of survival and local recurrence for extremity soft tissue sarcoma. Ann Surg 1994;219(2):165-73. 28. Coindre JM, Terrier P, Bui NB, Bonichon F, Collin F, 102

Yumuflak doku sarkomlar n n tedavisinde radyoterapinin rolü Le Doussal V, et al. Prognostic factors in adult patients with locally controlled soft tissue sarcoma. A study of 546 patients from the French Federation of Cancer Centers Sarcoma Group. J Clin Oncol 1996;14(3):869-77. 29. Pisters PW, Leung DH, Woodruff J, Shi W, Brennan MF. Analysis of prognostic factors in 1,041 patients with localized soft tissue sarcomas of the extremities. J Clin Oncol 1996;14(5):1679-89. 30. Cheng EY, Dusenbery KE, Winters MR, Thompson RC. Soft tissue sarcomas: preoperative versus postoperative radiotherapy. J Surg Oncol 1996;61(2):90-9. 31. Prosnitz LR, Maguire P, Anderson JM, Scully SP, Harrelson JM, Jones EL, et al. The treatment of highgrade soft tissue sarcomas with preoperative therm o r a d i o t h e r a p y. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;45(4):941-9. 32. Peat BG, Bell RS, Davis A, O Sullivan B, Mahoney J, Manktelow RT, et al. Wound-healing complications after soft-tissue sarcoma surgery. Plast Reconstr Surg 1994;93(5):980-7. 33. O Sullivan B, Davis AM, Turcotte R, Bell R, Catton C, Chabot P, et al. Preoperative versus postoperative radiotherapy in soft-tissue sarcoma of the limbs: a randomised trial. Lancet 2002;359(9325):2235-41. 34. Jadvar H, Gamie S, Ramanna L, Conti PS. Musculoskeletal system. Semin Nucl Med 2004;34(4):254-61. 35. Bombardieri E, Aktolun C, Baum RP, Bishof- Delaloye A, Buscombe J, Chatal JF, et al. FDG-PET: procedure guidelines for tumour imaging. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003;30(12):BP115-24. 36. Bredella MA, Caputo GR, Steinbach LS. Value of FDG positron emission tomography in conjunction with MR imaging for evaluating therapy response in patients with musculoskeletal sarcomas. AJR Am J Roentgenol 2002;179(5):1145-50. 37. Kumar R, Chauhan A, Kesav Vellimana A, Chawla M. Role of PET/PET-CT in the management of sarcomas. Expert Rev Anticancer Ther 2006;6(8):1241-50. 103