KHDAK da Güncel Hedef Tedaviler Prof.Dr. Adnan Aydıner İstanbul Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü İstanbul
William, WN et al. Nature Reviews, 2009 a
Güncel Hedef Tedaviler EGFR İnhibitörleri EGFR: transmembran protein VEGF Ekstraselüler İnhibitörleri Transmembran Alan Alanı Multitarget Ajanlar Tirozin Kinaz Alanı İntraselüler Alan EGFR ve VEGF Kombinasyonları Ciardiello F, et al. N Engl J Med. 2008;358:1160-1174.
EGF Etki Mekanizması EGFR ailesi EGFR HER2 HER3 HER4 Ciardiello F, et al. N Engl J Med. 2008;358:1160-1174.
EGF Etki Mekanizması Anjiogenez Metastaz Shc TGFα Interleukin-8 bfgf VEGF PI3K Grb2 Ras Sos-1 AKT MEKK-1 Raf mtor MKK-7 JNK ERK MEK Apoptoz Direnç Proliferasyon Transkripsiyon
FDA Onaylı EGFR İnhibitörleri Ajan Yıl Hedef Kanser tipi Monoklonal Antikorlar Cetuximab (Erbitux) 2004 EGFR KRK, Baş-Boyun SCC Panitumumab (Vectibix) 2006 EGFR mkrk Trastuzumab (Herceptin) 1998 Her2/neu Meme Ca Küçük moleküller Lapatinib (Tykerb) 2007 EGFR, Her2 Meme Ca Gefitinib (Iressa) 2003 TK (EGFR) KHDAK Erlotinib (Tarceva) 2004 TK (EGFR) KHDAK, Pankreas Ca Sorafenib (Nexavar) 2005 Kinazlar (B-Raf, VEGFR2, EGFR) Renal Ca Temsirolimus (Toricel) 2007 mtor Renal Ca Everolimus (Afinitor) 2009 mtor Renal Ca
İleri Evre KHDAK için AB de Onay Alan Hedef Ajanlar Ajan Hedef Tipi Endikasyon Tedavi Protokolü Tedavi Seçeneği Bevacizumab VEGF MAb İkili kemoterapi ile kombine İlk seçenek* Erlotinib EGFR TKI Monoterapi İkinci seçenek Gefitinib EGFR TKI Monoterapi Tüm seçenekler * Squamoz olmayan Yetişkin hastalarda EGFR-TK mutasyonunu aktive eden lokal ilerlemiş veya metastatik KHDAK nın tüm seçeneklerinde onaylanmıştır. VEGF, vascular endothelial growth factor; EGFR, epidermal growth factor receptor; TKI, tyrosine kinase inhibitor; MAb, monoclonal antibody
EGFR ye Cevabı Belirleyen Parametreler Moleküler markırlar EGFR mutasyonları protein ekspresyonu EGFR kopya sayısı EGFR-TKI nin başarısında EGFR mutasyonları çok önemli Tedavideki başarı iyi bir hasta seçimi ile mümkün olabilir EGFR, epidermal growth factor receptor
EGFR mutasyon testi nedir? EGFR mutasyon testi analizi, EGFR genini kodlayan tümörün DNA'daki mutasyonların analizini içerir (örn. sıralama ile analiz edilir) Aşağıdakiler değildir: EGFR geninin DNA kopya sayısı amplifikasyonun ölçümü (FISH) Hücrede EGFR protein ekspresyonunun ölçümü (IHC) ARMS Amplification Refractory Mutation System Rosell et al 2009
KHDAK da EGFR mutasyonlarının önemi Gefitinib ve Erlotinibe iyi cevap veren hastalarda EGFR mutasyonu saptanmıştır EGFR mutasyonu: yapısal değişikliklere ve EGFR aktivasyonun artmasına neden olmuştur Asyalılarda, kadınlarda, hiç sigara içmemiş olanlarda ve adenokarsinoma tanısı alanlarda daha sıktır EGFR-TKI tedavisine yanıtta çok önemli bir parametredir
KRAS ve EGFR mutasyonları Sağkalım olasılığı 1.00 0.75 N RR (%) Median TTP (ay) Median OS (ay) EGFR+ / KRAS WT 47 68 13.1 24.5 EGFR WT / KRAS+ 41 0 3.3 13.0 EGFR WT / KRAS WT 83 5 3.1 11.8 P <0.001 <0.0001 0.002 0.50 0.25 0.0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Randomizasyon sonrası geçen süre (ay) Jackman et al Clin Cancer Res 2009
KRAS ve EGFR mutasyonları Sağkalım olasılığı 1.00 0.75 N RR (%) Median TTP (ay) Median OS (ay) EGFR+ / KRAS WT 47 68 13.1 24.5 EGFR WT / KRAS+ 41 0 3.3 13.0 EGFR WT / KRAS WT 83 5 3.1 11.8 P <0.001 <0.0001 0.002 0.50 0.25 0.0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Randomizasyon sonrası geçen süre (ay) EGFR mutasyonu olanlar değerlendirme dışı bırakılırsa, KRAS mutasyonu ve KRAS WT olanlarda TTP veya OS de fark yok Jackman et al Clin Cancer Res 2009
Akciğer Kanserinde KRAS ve EGFR: meta-analiz 17/252 çalışma (165 / 1008 mutant k-ras lı hasta) k-ras mutasyonunu varlığı TKI ne cevapsızlıkla ilişkili Sensitivite=0.21 [95% CI 0.16 0.28] Spesifisite=0.94 [0.89 0.97] FISH (+) EGFR ve mutant EGFR de TKI daha etkili
Klinik Çalışmalarda 15. yıl: Neredeyiz? Bazı harika sonuçlar! Veriler hala sınırlı İlaç türüne bağlı toksisiteler önemli sorun ( bazen biomarkır olarak kullanılmakta?) Etkinlik ve toksisite arasındaki denge farklı alanlarda kullanımı etkileyecek (uzun vadeli etkileri hakkında bilgiye ihtiyaç var) Direnç mekanizmalarının bulunması gerekli Konsensus kararı gerekli