TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ HematoLog 2013: 3 2 Dr. Zafer Gülbaş Anadolu Sağlık Merkezi (John Hopkins Afiliye), Kocaeli, Türkiye e-posta: Zafer.gulbas@anadolusaglik.org Anahtar Sözcükler Lenfoma, Transplantasyon, Otolog, Allojeneik ÖZET LENFOMA TEDAVİSİNDE TRANSPLANTASYON (Otolog ve Allojeneİk) Lenfomaların tedavisinde, otolog ve allojeneik kök hücre nakli kabul edilen tedavi yöntemidir.otolog kök hücre nakli; mantle hücreli lenfomada, T hücreli lenfomanın bazı alt tiplerinde, yüksek riskli B hücreli lenfomalarda ilk sıra tedavinin devamı olarak yapılması önerilmekte iken diğer lenfoma alt tiplerinde ilk nüks halinde yapılması önerilmektedir. Günümüzde; 70 yaşına kadar komorbiditesi olmayan hastalar bu tedaviden yararlanabilmektedir. İmmünoterapinin kemoterapiye ek kullanımı bu hastaların otolog nakilden yararlanma oranlarını azaltmıştır ve allojeneik nakilin giderek daha fazla yapılma eğilimi vardır. Allojeneik nakil için optimal zamanlama ve indikasyon randomize çalışma azlığı nedeni ile açık değildir ve klinik seçenek olarak belirtilmektedir. Ancak, son 10 yılda lenfomada yapılan allojeneik nakil sayısı EBMT verilerine gore 2 kat artmıştır ve hastalara bu tedavi seçeneği daha çok sunulmaktadır. Kötü riskli ve kemoterapi sonrası 1 yıl içinde nüks olan hastalar allojeneik nakil yönünden irdelenecek hasta grubudur. GİRİŞ Lenfomalar, heterojen bir grup hastalık olup farklı alt tipleri vardır (1,2,3). Lenfomanın farklı alt tipleri olsada tüm tiplerinde değişik zamanlarda transplant yapılması gerekmektedir. Transplantasyonun yerini ve zamanlamasını lenfomanın aggressifliği, tedaviye yanıtı belirlemektedir (1,2,3). Günümüzde lenfoma, sıklığı artan hastalıkların başında gelmektedir ve yılda Amerika da 9000 yeni Hodgkin lenfoma, 70 bin yeni non-hodgkin 558
LENFOMA TEDAVİSİNDE TRANSPLANTASYON 559 Tablo 1. Lenfomalarda sık görülen histolojik tiplere göre otolog ve allojeneik transplantasyon endikasyonları* Difüz büyük B hücreli lenfoma Otolog KHN Allojeneik KHNsibling/akraba dışı/ haplo CR1 Genellikle önerilmez Genellikle önerilmez yüksek risklilerde klinik seçenek PR1 (salvage tedaviye sensitif ) Klinik seçenek Klinik seçenek CR, PR>1 Standart Klinik seçenek Kemorefrakter Genellikle önerilmez Klinik seçenek Otolog nakil sonrası nüks Genellikle önerilmez Klinik seçenek TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Periferik T hücreli Lenfoma Otolog KHN Allojeneik KHNsibling/akraba dışı/ haplo CR1 Klinik seçenek Klinik seçenek PR1 (salvage tedaviye sensitif)+ Klinik seçenek Klinik seçenek CR/PR>1 Standart Klinik seçenek Kemorefrakter Genellikle önerilmez Hastaya göre Otolog nakil sonrası nüks Genellikle önerilmez Klinik seçenek Mantle hücreli Lenfoma Otolog KHN Allojeneik KHNsibling/akraba dışı/ haplo CR1/PR1 Standart Klinik seçenek CR/PR>1 Standart Klinik seçenek Kemorefrakter Genellikle önerilmez Klinik seçenek Otolog nakil sonrası nüks Genellikle önerilmez Klinik seçenek Foliküler Lenfoma Otolog KHN Allojeneik KHNsibling/akraba dışı/ haplo CR1/PR1 Genellikle önerilmez Genellikle önerilmez CR/PR>1 Standart Klinik seçenek Kemorefrakter Genellikle önerilmez Klinik seçenek Otolog nakil sonrası nüks Genellikle önerilmez Klinik seçenek * (1,2,3,45) den modifiye edilerek hazırlanmıştır
560 2013:3 2 HematoLog lenfoma tanısı konmaktadır. Bu hastalarında her yıl yaklaşık 5000 nine transplant yapılmaktadır (4,5). Ülkemizde Amerika dan farklı olarak Difüz büyük B hücreli lenfoma (DBBHL) daha sık ve foliküler lenfoma daha az görülmektedir. EBMT(European group for blood and marrow transplantation) verilerine gore son yıllarda lenfoma da otolog kök hücre naklinde bir miktar artış vardır ancak allojeneik kök hücre nakil artışı daha fazla olup 2000 den 2010 a iki kat artış göstermiştir (6). Lenfomada transplantasyondaki önemli bir konuda hastanın yaşı ve komorbid durumlardır. Günümüzde hastanın komorbid faktörü az, Karnofsky performansı %70 den fazla ise 70 yaşına kadar transplantasyon güvenli olarak yapılmaktadır (1-6). Diğer önemli bir konuda transplantasyon öncesi verilecek tedavi ile hastalığın kontrol altına alınması, en azından hastalığın parsiyal remisyona sokulmasıdır. Yazımızda heterojen bir hastalık olan lenfomada otolog ile allojeneik kök hücre nakli histolojik tiplere gore anlatılacaktır ve transplantasyon endikasyonları tablo olarak özetlenmiştir (Tablo 1). DİFÜZ BÜYÜK B HÜCRELİ LENFOMA (DBBHL) Lenfomaların yaklaşık 1/3 ünü oluşturmaktadır, heterojen hastalık olup tek hastalık değildir, moleküler çalışmalar biyolojisi hakkında bilgilerimizi arttırmaktadır ve en çok transplantasyon yapılan gruptur. Standart olarak R-CHOP tedavisi verilmektedir ve bu tedavi ile hastaların yaklaşık yarısı kür olmaktadır (1-6). Transplant yüksek riskli, primer dirençli ve nüks hastalarda ilk tanıda tedavinin devamı olarak yada sonraki dönemlerde yapılır. DBBHL-İlk Tanıda Tedavinin Devamı Olarak Otolog Transplantasyon: DBBHL da ilk tedavinin bir parçası olarak otolog nakilin gerekli olup olmadığı 13 çok merkezli prospektif randomize çalışma ile rituksimab öncesi araştırılmıştır ve bu çalışmaların 4 ünde hastalıksız yaşam ve toplam yaşamın otolog nakil yapılan hastalarda arttığı gösterilsede günümüzde rituksimab standart kullanıldığından bu çalışmaların pratik değeri yoktur (4,5). Rituksimab sonrası bu konuda en önemli çalışma SWOG S9704 prospektif randomize çok merkezli çalişmadır ve bu çalışma ASCO 2011 de özet olarak sunulmuştur (7). Bu çalışmada 65 yaşa kadar olan bulky evre II, III ve IV IPI sı yüksek ara riskli ve yüksek riskli hastalarda çok merkezli olarak 5 kür R-CHOP sonrası hastalar değerlendirilmiş en az kısmi yanıt elde edilen hastalar ilave 1 kür R-CHOP takiben otolog nakil yada 3 kür daha R-CHOP almak üzere randomize edilmiştir. Standart kemoterapi koluna 128 hasta, transplant koluna 125 hasta dahil edilmiştir. 2 yıllık hastalıksız yaşam %56 ya karşılık %69 ve hazard oranı 1.72 transplant lehine, toplam yaşam süresi ise %71 e karşı %74 ve hazard oranı 1.24 transplant lehine saptanmıştır. Bu fark IPI sı yüksek olan hastalarda istatiksel önemli saptanırkan ara yüksek IPI skoru olan hastalarda istatiksel öneme ulaşmayan iyileşme şeklinde saptanmıştır. Bu veriler tanıda IPI sı yüksek olan ve R-CHOP tedavisine yanıt veren DBBHL lı hastalarda başlangıç tedavisinin devamı olarak otolog transplantasyon yapılmasını kuvvetli olarak desteklemektedir. Ayrıca NMDP rehberinde IPI sı yüksek ve yüsek ara düzeyde olan DBBHL lı hastalarında R-CHOP ı takiben otolog nakil için değerlendirilmesini önermektedir (8)
LENFOMA TEDAVİSİNDE TRANSPLANTASYON 561 DBBHL-Nüks Hastalıkda Otolog Transplantasyon On yıl öncesinde yapılan Faz 2 ve faz 3 çalışmalarla nüks lenfomada otolog transplantasyonun üstünlüğü gösterilmiştir. Pharma çalışmasında (9). DHAP sonrası otolog transplantasyon yapılanlarda hastalıksız yaşam %5 e karşı %12 and toplam yaşam %53 e karşı %32 avantaj göstermiştir ve bugün nüks DBBHL de 60 yaş altına otolog nakil standart tedavidir. Ancak bu avantaj 12-18 aydan daha kısa sürede nüks olanlarda ve nüksde IPI sı 3-5 olanlarda azdır. Bu hastaların salvage tedaviye yanıtı 2 kür sonrası PET ile değerlendirildiğinde yanıt yeterli değilse otolog naklin yararı sınırlı kalmaktadır. IPI yüksek ve PET ile tedaviye parsiyel yanıt yok ise otolog nakle gitmek tartışmalıdır ve bir kısım merkez bu grup hastada otolog nakil yapmamaktadır (4,5,6). Hangi yaşa kadar nüks DBBHL da lenfomada otolog nakil yapılmalıdır sorusunada yanıt aranmıştır (10,11). CIBMTR ın çok merkezli birçok ülkedeki datayı retrospektif değerlendiren çalışmasında, 70 yaşa kadar organ fonksiyonları iyi ise otolog nakil yarar sağlamaktadır ancak bu yarar 60 yaş altındaki hastalardaki kadar fazla değildir(11). Diğer bir konuda nüks lenfomalarda salvage tedavide ne kullanılacağı ve rituksimab ın birlikte verilip verilmeyeceğidir. CORAL çalışmasında rituksimab, ifosfamide, carboplatin ve etoposide (R-ICE) ile rituksimab, cisplatin, cytarabine, and dexamethasone (R-DHAP) 3 kürün etkinliği karşılaştırılmış ve fark saptanmamıştır (12). Ancak Germinal center tipinde PFS, DHAP alanlarda daha uzun bulunmuştur. Yine nonrandomize çalışmalarda bortezomib ile EPOCH combine tedavisi ile non germinal center DBBHL de yanıtın oranlarının önemli derecede arttığı gösterilmiştir. Hazırlama rejimi olarak standart BEAM protokolü kullanılmaktadır ve diğer hazırlama rejimlerinin BEAM a üstünlüğü gösterilememiştir. Hazırlama rejimlerine radyoimmünoterapi eklenmeside ilave yarar sağlamamıştır. CORAL çalışmasında (12), Otolog nakil sonrası rituksimab kullanılmasının yararı gösterilememiştir ancak alt grup analizinde bayan hastalarda rituksimab idame tedavisinin yararlı olduğu saptamıştır bu da bayanlarda rituksimab serum düzeyinin yüksek olması ile bağlantılı bulunmuştur. Otolog nakil sonrası lenalidomide, ibrutinib kullanımının aktive B hücreli DBBHL da faydalı olabileceği belirtilmektedir. Ayrıca yeni monklonal antikorlardan anti programmed death 1 antikorunun=ct-011 kullanımının PFS yi arttırdığı açıklanmıştır (4,5,6). Önümüzdeki yıllarda otolog nakil sonrası konsolidasyon ve idame tedavisinin yeri açıklığa kavuşturulacaktır. DBBHL-Allojeneik Transplantasyon İmmunokemoterapi sonrası erken nüks olan yüksek riskli hastalarda, primer refrakter hastalarda, otolog nakil sonrası nüks olan hastalarda yapılır. Otolog nakil sonrası yaklaşık hastaların %20 sine allojeneik nakil yapılır. Allojeneik nakilde hazırlama rejimi olarak miyeloablatif rejim veya nonmiyeloablatif yada azaltılmış yoğunluklu rejim(ric) kullanılmaktadır. Miyeloablatif hazırlık rejiminde nüks dışı mortalite (NRM) yüksek ve nüks az iken, nonmiyeloablatif rejimde nüks dışı mortalite az iken, nüks riski fazladır. Hastalık yükü çok ve organ fonksiyonları iyi olan genç hastalarda miyeloablatif rejim kullanımı ve organ fonksiyonu iyi olmayan genç hastalar yada yaşlı hastalarda nonmiyeloablatif, azaltılmış yoğunluklu rejim kullanılması önerilir (4,5,6). TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
562 2013:3 2 HematoLog Gerek Lazarus ve ark. Larının CIBMTR çalışmasında (13), gereksede Fransız grubunun datası ve EBMT verilerinin (14) değerlendirilmesi de miyeloablatif nakilde 3 yıllık NRM %28- %56 arasında değişirken, nüks oranı %30-45 arası değişmektedir ve 3-5 yıllık PFS arasında fark saptanmamıştır. İmmunokemoterapi sonrası bir yılda nüks olan hastalar erken nüks kabul edilmektedir ve bu hastalara otolog nakil yerine allojeneik nakil önerilmektedir (15). Önceden rituksimab kullanmış ve tanıdan sonraki 1 yıl içinde nüks yada progrese olmuş IPI sı 2-3 olan hastalarda, performans %70 in üzerinde ve komorbidite indeksi 3 den az ise allojeneik transplantasyon yapılması üzerinde uzlaşılan durumdur (1-6,15). FOLİKÜLER LENFOMA (FL) Ülkemizde daha az görülmekle birlikte gelişmiş ülkelerde ikinci en sık görülen lenfomadır. Uzun doğal seyri olan hastalık olup klinik davranışı farklılık göstermektedir ve kemoimmünterapi ile kür sağlanmaz. Tedavi etkinliği ile maliyet ve yan etkileri değerlendirilerek tedavi planı yapılır. Asemptomatik hastalarda bekle-gör politikası izlenirken semptomatik hastalarda rituksimab içeren kemoterapiler kullanılır (1,2,5,6). FL Otolog Transplantasyon İlk tanıda otolog transplantasyon 3 prospektif randomize çalışma ile karşılaştırılmıştır ve standart kemoterapi ya da kemoimmünterapiye göre hastalıksız yaşamı otolog transplantasyon uzatsa da toplam yaşam süresi değişmemektedir (16,17). Başlangıç tedavisinin devamı olarak otolog transplantasyon önerilmez. Nüks foliküler lenfomada ise Faz ll ve Faz lll çalışmalar ile hastalıksız yaşam ve toplam yaşam süresini otolog transplantasyonun iyileştirdiği gösterildi. EBMT grubu 140 hastada Konvansiyonel kemoterapi ile purged ve unpurged otolog transplantasyonu karşılaştırdı. %46 ya karşın %71 ile otolog naklin avantajlı olduğu gösterildi (18). Netice olarak nüks foliküler lenfomada otolog transplantasyon önerilir. FL Allojeneik Transplantasyon Foliküler lenfomada graft versus lenfoma etkisi mecuttur. Miyeloablatif transplantasyonda transplant ilişkili mortalite yüksektir. RIC allo transplantasyon bu nedenle daha çok yapılmaktadır (4-6). Khiouri ve arkadaşları MD Anderson tek merkez çalışmalarında yüksek doz rituksimab ile RIC allo transplantasyon neticelerini 43 hastada yayınladılar; 6 yıllık hastalıksız yaşam %83, toplam yaşam ise %85 idi (19). CALGB grubu da 16 hastada benzer neticeleri buldu (20). Otolog nakil sonrası nüks olan hastalarda RIC rejim ile allojeneik nakil önerilir. MANTLE HÜCRELİ LENFOMA (MHL) Tüm lenfomaların %5-10 unu oluşturur. Konvansiyonel kemoterapi ile kür olmaz. MHL-Otolog Transplantasyon Mantle hücreli lenfomada CRI de kullanılması standart tedavidir. Rituksimab kullanımı ile birlikte tedavi etkinliği artmış olup yüksek doz cytarabine
LENFOMA TEDAVİSİNDE TRANSPLANTASYON 563 kullanımı ile mantle hücreli lenfomada hastalıksız yaşam ve toplam yaşam süresi uzamıştır(4-6). M.D. Anderson un Rituksimab HyperCVAD tedavisi (21) yanısıra Nordic lenfoma grubunun (22,23) maxi-chop ile yüksek doz cytarabine rituksimab kullanımı sonrası otolog kök hücre nakli çalışmaları ile 6 yıllık toplam yaşamı, hastalıksız ve progresyonsuz yaşam %70, %56 ve %66 ya çıkmıştır. 5 yıldan sonra da nüks gözlenmemiştir ve bu bazı hastaların bu şekilde tedavisi ile kür olabileceğini öngörmüştür. Nordic grubu aynı zamanda Mantle hücreli lenfoma da prognostik indeks geliştirmiştir. Kötü riskli olanların otolog nakil yerine erken allojeneik nakil adayı olduklarını belirtmişlerdir (23). MHL Allojeneik Transplantasyon Mantle hücreli lenfomaların çoğu yaşlı olduğundan az sayıda hastaya allojeneik transplantasyon yapılır. Miyeloablatif allojeneik transplantasyon mortalitesi bu grup hastada fazladır ve hastaların çoğu da yaşlı olduğundan azaltılmış yoğunluklu allojeneik transplantasyon sıklıkla yapılır. Tam ve arkadaşlarının (21) fludara, endoksan, rituksimab hazırlama rejimi ile allojeneik nakil yaptıkları 35 relapse refrakter mantle hücreli lenfomada 1 yıllık transplant ilişkili ölüm %9 dur. İngiliz kemik iliği transplantsayon derneği 70 relapse refrakter hastada 1 yıllık non-relapse hastalığı %18, 5 yıllık yaşamı %37, 5 yıllık hastalıksız yaşamı %14 olarak rapor ettiler (24). Fershe ve arkadaşları ise CIBMTR kayıtlarındaki 640 hastayı analize ettiler ve otolog ile allojeneik transplantasyonu karşılaştırdılar (25). 5 yıllık toplam yaşam her 2 grupta da benzer bulundu. Yapılan tüm bu çalışmaların mantle hücreli lenfomada allojeneik naklin etkili olduğunu ve graft versus lenfoma etkisinin varlığını göstermektedir. Non-relapse mortalite yüksek olup hastaların erken dönemde ve kemoterapiyi tolere edecekken allojeneik transplantasyon yapılması önerilmektedir. Otolog trasplantasyon sonrası ilk nüks ya da ilk tanıda uluslararası prognostik indeksi yüksek hastalar allojeneik trasplantasyona uygun hastalar olarak tanımlanır. TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ T HÜCRELİ LENFOMA (THL) Perferal T hücreli lenfomalı ve NK-T hücreli lenfomalı hastalar da heterojen bir grubu oluşturur. Sıklığı batı ülkelerinde %10-15, iken uzak doğuya doğru gittikçe artmaktadır. ALK(+) anaplastik büyük hücreli lenfoma hariç prognoz kötüdür. Periferal T hücreli lenfomalar spesifiye edilemeyen (NOS), angioimmünoblastik lenfoma ve anaplastik büyük hücreli lenfoma T hücreli lenfomaların çoğunluğunu oluşturur. Kemoterapi rezistansı ve kötü seyir en göze çarpan özelliktir. THL da, transplantasyon etkinliği hastalık kemoterapi sensitif iken yapılırsa artıyor ve en kritik konu olarak belirtiliyor (1,2,4,6). THL-İlk Tanıda Tedavinin Devamı Olarak Otolog Transplantasyon Konvansiyonel tedavi ile prognoz kötü olduğundan birçok merkez ilk tedavinin bir parçası olarak bu hastalara yüksek doz tedavi ve otolog transplantasyon etkinliğini araştırmıştır.
564 2013:3 2 HematoLog Coradini ve arkadaşları (26) prospektif faz ll çalışma yayınlamışlar ve başlangıç tedavisini takiben yapılan otolog transplantasyon ile 5 yıllık toplam yaşamı %50, hastalıksız yaşamı %40 olarak yayınlamışlardır ve bunun önemli bir iyileştirme etkisi olduğunu açıklamışlardır. Gel-Tamo çalışma grubu (27) ise T hücreli lenfomalarda CHOP, takiben otolog kök hücre nakli yapmıştır ve 2 yıllık toplam yaşamı %84, hastalıksız yaşamı %63 olarak bulmuşlardır. Başka bir çalışmada Reimer ve arkadaşları ise 3 yıllık toplam yaşam %48, hastalıksız yaşamı ise %36 saptanmıştır (28). Bütün bu ilk tedavinin parçası olarak yapılan otolog transplantasyon çalışmaları etkin ve güvenli tedavi olduğunu göstermektedir. Ancak hastaların %25-30 unda tedaviye direnç ve progresyon nedeniyle bu hastalar otolog nakle gidememektedir. Prospektif sadece konsolidasyon tedavisi olarak otolog kök hücre nakli ile kemoterapiyi karşılaştıran çalışmalar otolog naklin kesin rolünü aydınlatacak gözükmektedir. THL-Nüks Hastalıkda Otolog Transplantasyon Nüks T hücreli lenfomada da otolog kök hücre nakli etkilidir. Uzun süreli iyileşme %30-50 arasıdır (29,30). İlk tedavinin parçası olarak otolog nakil yapılmadı ise nüks T hücreli lenfomada otolog nakil standart etkili bir tedavidir (1,2,4,6). THL Allojeneik Transplantasyon T hücreli lenfomalarda graft versus lenfoma etkisinden yararlanmak için miyeloablatif ve nonmiyeloablatif azaltılmış yoğunluklu transplantasyonlar yapılmıştır. Allojeneik nakil T hücreli lenfomalarda kesin endikasyonlar açık değildir ancak hepatosplenik T hücreli lenfomada, yetişkinin T hücreli lösemilenfomasında, sistemik ekstranodal NK-T hücreli lenfomada başlangıç tedavisinin parçası olarak önerilir (1,2,4,6). Prognostik indeksi kötü, IPI sı yüksek olan hastalarda da allojeneik transplantasyon başlangıç tedavisinin bir parçası olarak hastalara sunulabilir. Fransızların yaptığı miyeloablatif rejim kullanılarak yapılan çalışmada (31) 5 yıllık toplam yaşam %57, hastalıksız yaşam %53 olarak saptanmıştır. En iyi neticede angioimmünoblastik T hücreli lenfomalarda 5 yıllık toplam yaşam ve hastalıksız yaşam %80 olarak bulunmuştur. 5 yılda transplant ilişkili ölüm yüksek olup %34 tür. Benzer bir çalışma azaltılmış yoğunluklu rejim kullanarak Corradini ve arkadaşlarınca yapılmıştır (32). 3 yıllık toplam yaşamı %81, hastalıksız yaşamı %64 olarak rapor etmişlerdir. Yapılan daha az olgu sayılı yayınlarda da benzer neticeler belirtilmiştir. Özet olarak transplantasyon ilişkili mortaliyeti azalmak için yaşlı ya da komorbiditesi olan genç hastalarda, azaltılmış yoğunluklu rejim kullanarak allojeneik nakil, genç hastalarda ise miyeloablatif nakil etkili bir tedavidir. HODGKIN LENFOMA (HL) Kemoterapi ± radyoterapi ile Hodgkin lenfomalı hastaların yaklaşık %80 inde uzun süreli iyileşme sağlanmaktadır. İlk sıra tedaviye yeterli yanıt vermeyen yada sonrasında nüks olan hastalarda prognoz iyi değildir. Bu hastalar transplantasyon türü tedavilere gereksinim gösterir (3,6).
LENFOMA TEDAVİSİNDE TRANSPLANTASYON 565 HL-Otolog Transplantasyon Nüks yada ilk sıra tedaviye yeterli yanıtı olmayan hastalarda standard olarak otolog kök hücre nakli yapılır (1,3). İngiliz lenfoma grubu (33), randomize çalışma ile yüksek doz kemoterapi ve otolog transplantasyonun salvage kemoterapiye üstünlüğünü %53 e karşın %10 gösterdi. Benzeri bulguları Alman Hodgkin Lenfoma grubuda gösterdi. DHAP yada İCE tedavi protokolleri 2 siklus verilip kontrol PET çekilip yanıt değerlendirilmektedir. PET de tutulum yoksa hastaların kür oranı yüksek, PET de tutulum sürüyorsa yanıt oranı düşmektedir (34,35,36). Primer refrakter hastalarda prognoz kötüdür.ancak bu grup hastalarda da otolog KHN ile %20-30 kür olma şansı vardır. Nüks 1 yıl içinde olmuşsa, ekstranodal tutulum varsa, ileri evre ise, anemi varsa kötü prognozu gösterir bu hastalarda allojeneik KHN yada otolog nakil sonrası brentiksumab gibi nüks önleyici ilave tedaviler önerilir (6). HL-Allojeneik Transplantasyon Miyeloablatif allojeneik nakilde nonnüks mortalite %48 gibi oldukça yüksek olup önerilmemektedir. Azaltılmış doz rejim (RIC) ile allojeneik nakilde mortalite oranları %23 e düşmüştür ve toplam survi daha uzamıştır (37,38,39). GVHD gelişirse prognoz daha iyidir. Nakil öncesi PET bulgularında hasta tam remisyonda ise kür şansı artıyor. Ayrıca allojeneik nakil sonrasıda brentiksumab gibi idame tedavileri önerilmektedir (6). TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ PRİMER SANTRAL SİNİR SİSTEMİ LENFOMASI Konvansiyonel olarak yüksek doz MTX ± kraniyal radyasyon, yüksek doz MTX+Cytarabine kullanılmaktadır. Uzun süreli neticeler kötüdür. Kraniyal radyoterapi demans ve nörotoksik etki yapmaktadır. Hastalara başlangıç tedavisinin parçası olarak ya da ilk nüksde otolog transplantasyon seçeneği verilmelidir. Uzun süreli hastalıksız yaşam otolog transplantasyon ile %40-50 dir (40,41). LENFOBLASTİK LENFOMA Akut Lösemi gibi tedavi edilen hastalık grubudur. Otolog naklin ilk tedavinin parçası olarak yapılması önerilmektedir. Allojeneik transplantasyon ise nüks, refrakter hastalarda önerilmektedir (42,43). BURKİTT LENFOMA Etkili kemoterapi protokolleri bulunmaktadır. Tekrarlayan hastalık durumunda otolog nakil öncelikle önerilir. Allojeneik transplantasyonun üstünlüğü gösterilmemiştir. Otolog nakil sırasında parsiyel remisyonda olan ya da kemoterapiye dirençli olanlarda neticeler daha kötüdür. Yüksek riskli ve hastalık progresyonu olan refrakter hastaların bir kısmı da otolog nakle yanıt verebilir. Sweetenham ve arkadaşları, 3 yıllık sörviyi, ilk remisyondaki hastalarda %72, kemosensitif nüksde %37, kemorefrakter nüks hastalarda %7 oranında buldular (44).
566 2013:3 2 HematoLog Allojeneik Transplantasyon ise otolog nakil sonrası nüksü azaltmak ya da nüks olan hstalarda tekrar remisyonu ve uzun süreli yaşamı sağlamak için yapılmaktadır. Miyeloablatif allojeneik transplantasyonda mortalite yüksek olup nonmiyeloablatif azaltılmış azaltılmış yoğunluklu rejimlerle transplantasyon yapılmaktadır. Kaynaklar 1. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Clinical Practice Guidelines in Oncology. Non-Hodgkin s Lymphomas. V.I.2013. 2. Schouten C, Sureda A. HSCT for non-hodgkins lymphoma. The EBMT Handbook. Haematopoetic Stem Cell transplantation 2012. 414-429. 3. Sureda A,Schouten C. HSCT for Hodgkins lymphoma. The EBMT Handbook. Haematopoetic Stem Cell transplantation 2012. 430-445. 4. Ayala E, Tomblyn M. Hematopoietic cell transplantation for lymphomas. Cancer Control. 2011;18(4):246-257. 5. Ayala E. Hematopoietic Cell Transplantation for B-Cell Lymphoma:An Update. Cancer Control. 2012;19(3):175-186. 6. Jantunen E, Sureda A. The Evolving role of stem cell Transplants in Lymphomas. Biol Blood Marrow Transplant 2012;18:660-673. 7. Stiff PJ, Unger JM, Cook J, et al. Randomized phase III US/Canadian intergroup trial (SWOG S9704) comparing CHOP ± R for eight cycles to CHOP ± R for six cycles followed by autotransplant for patients with high-intermediate (H-Int) or high IPI grade diffuse aggressive non-hodgkin lymphoma (NHL). J Clin Oncol. 2011;29(suppl):8001. Abstract. 8. Recommended Timing for Transplant Consultation. http://bethematch.org/ Physicians/When_to_Transplant/Referral_Guidelines.asp- july 2013 9. Philip T, Guglielmi C, Hagenbeek A et al. Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-hodgkin s lymphoma. N Engl J Med 1995; 333(23):1540-1545 10. Jantunen E, Itala M, Juvonen E, et al. Autologous stem cell transplantation in elderly (>60 years) patients with non-hodgkin s lymphoma: a nation-wide analysis. Bone Marrow Transplant. 2006;37(4):367-372. 11. Lazarus HM, Carreras J, Boudreau C, et al. Influence of age and histology on outcome in adult non-hodgkin lymphoma patients undergoing autologous hematopoietic cell transplantation (HCT): a report from the Center For International Blood & Marrow Transplant Research (CIBMTR). Biol Blood Marrow Transplant. 2008;14(12):1323-1333. 12. Gisselbrecht C, Glass B, Mounier N, et al. Salvage regimens with autologous transplantation for relapsed large B-cell lymphoma in the rituximab era. J Clin Oncol. 2010;28:4184-4190. 13. Lazarus HM, Zhang MJ, Carreras J, et al. A comparison of HLAidentical sibling allogeneic versus autologous transplantation for diffuse large B-cell lymphoma: a report the CIBMTR. Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16(1):35-45. 14. Sirvent A, Dhedin N, Michallet M, et al. Low nonrelapse mortality and prolonged long-term survival after reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation for relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma: report of the Société Française de Greffe de Moelle et de Thérapie Cellulaire. Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16(1):78-85.
LENFOMA TEDAVİSİNDE TRANSPLANTASYON 567 15. Klyuchnikov E vet al. Allogeneic hematopoietic cell transplantation for diffuse large B cell lymphoma: who, when and how? Bone Marrow Transplantation (2013), 1 7. 16. Al Khabori M, de Almeida JR, Guyatt GH et al. Autologous stem cell transplantation in follicular lymphoma: a systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2012; 104(1):18-28. 17. Ladetto M, De Marco F, Benedetti F et al. for Gruppo Italiano Trapianto di Midollo Osseo (GITMO): Intergruppo Italiano Linfomi (IIL). Prospective, multicenter randomized GITMO/IIL trial comparing intensiver-hds) versus conventional (CHOP-R) chemoimmunotherapy in high-risk follicular lymphoma at diagnosis: the superior disease control of R-HDS does not translate into an overall survival advantage. Blood 2008; 111(8):4004-13 18. Schouten HC, Qian W, Kvaloy S, et al. High-dose therapy improves progressionfree survival and survival in relapsed follicular non-hodgkin s lymphoma: results from the randomized European CUP trial. J Clin Oncol. 2003;21(21):3918-3927. 19. Khouri IF, McLaughlin P, Saliba RM, et al. Eight-year experience with allogeneic stem cell transplantation for relapsed follicular lymphoma after nonmyeloablative conditioning with fl udarabine, cyclophosphamide, and rituximab. Blood. 2008;111(12):5530-5536. 20. Shea T, Johnson J, Westervelt P, et al. Reduced-intensity allogeneic transplantation provides high event-free and overall survival in patients with advanced indolent B-cell malignancies: CALGB 109901. Biol Blood Marrow Transplant. 2011;17(9):1395-1403. 21. Tam CS, Bassett R, Ledesma C, et al. Mature results of the M. D. Anderson Cancer Center risk-adapted transplantation strategy in mantle cell lymphoma. Blood. 2009;113(18):4144-4152. 22. Andersen NS, Pedersen L, Elonen E, et al. Primary treatment with autologous stem cell transplantation in mantle cell lymphoma: outcome related to remission pretransplant. Eur J Haematol. 2003;71:73-80. 23. Geisler CH, Kolstad A, Laurell A, et al. The Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index (MIPI) is superior to the International Prognostic Index (IPI) in predicting survival following intensive fi rst-line immunochemotherapy and autologous stem cell transplantation (ASCT). Blood.2010;115(8):1530-1533. 24. Cook G, Smith GM, Kirkland K, et al. Outcome following reducedintensity allogeneic stem cell transplantation (RIC AlloSCT) for relapsed and refractory mantle cell lymphoma (MCL): a study of the British Society for Blood and Marrow Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16(10):1419-1427. 25. Fenske TS, Carreras J, Zhang M, et al. Outcome of patients with mantle cell lymphoma undergoing autologous versus reduced-intensity allogeneic transplantation. Ann Oncol. 2011;22(suppl 4):iv87. 26. Corradini P, Tarella C, Zallio F et al. Long-term follow-up of patients with peripheral T-cell lymphoma treated up-front with high-dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation. Leukemia 2006; 20(9):1533-1538. 27. Rodriguez J, Conde E, Gutierrez A et al. Frontline autologous stem cell transplantation in high-risk peripheral T-cell lymphoma: a prospective study from The Gel-Tamo Study Group. Eur J Haematol 2007; 79(1):32-38 28. Reimer P, Rüdiger T, Geissinger E, et al. Autologous stem-cell transplantation as first-line therapy in peripheral T-cell lymphomas: results of a prospective multicenter study. J Clin Oncol 2009; 27(1):106-113. TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
568 2013:3 2 HematoLog 29. Kewalramani T, Zelenetz AD, Teruya-Feldstein J et al. Autologous transplantation for relapsed or primary refractory peripheral T-cell lymphoma. Br J Haematol 2006; 134(2):202-207. 30. Song KW, Mollee P, Keating A et al. Autologous stem cell transplant for relapsed and refractory peripheral T-cell lymphoma: variable outcome according to pathological subtype. Br J Haematol 2003; 120(6):978-985. 31. Le Gouill S, Milpied N, Buzyn A, et al. Graft-versus-lymphoma effect for aggressive T-cell lymphomas in adults: a study by the Société Francaise de Greffe de Moëlle et de Thérapie Cellulaire. J Clin Oncol. 2008;26(14): 2264-2271. 32. Corradini P, Dodero A, Zallio F, et al. Graft-versus-lymphoma effect in relapsed peripheral T-cell non-hodgkin s lymphomas after reduced-intensity conditioning followed by allogeneic transplantation of hematopoietic cells. J Clin Oncol. 2004;22(11):2172-2176. 33. Linch DC, Winfi eld D, Goldstone AH, et al. Dose intensifi cation with autologous bone-marrow transplantation in relapsed and resistant Hodgkin s disease: results of a BNLI randomised trial. Lancet. 1993;341:1051-1054. 34. Josting A, Rudolph C, Mapara M, et al. Cologne high-dose sequential chemotherapy in relapsed and refractory Hodgkin lymphoma: results of a large multicenter study of the German Hodgkin Lymphoma Study Group (GHSG). Ann Oncol. 2005;16:116-123. 35. Moskowitz CH, Nimer SD, Zelenetz AD, et al. A 2-step comprehensive high-dose chemoradiotherapy second-line program for relapsed and refractory Hodgkin disease: analysis by intent to treat and development of a prognostic model. Blood. 2001;97:616-623. 36. Schot BW, Zijlstra JM, Sluiter WJ, et al. Early FDG-PET assessment in combination with clinical risk scores determines prognosis in recurrent lymphoma. Blood. 2007;109:486-491. 37. Sureda A, Robinson S, Canals C, et al. Reduced-intensity conditioning compared with conventional allogeneic stem-cell transplantation in relapsed or refractory Hodgkin s lymphoma: an analysis from the Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol. 2008;26:455-462. 38. Robinson SP, Sureda A, Canals C, et al. Reduced intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation for Hodgkin s lymphoma: identification of prognostic factors predicting outcome. Haematologica. 2009;94:230-238. 39. Anderlini P, Saliba R, Acholonu S, et al. Reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation in relapsed and refractory Hodgkin s disease: low transplantrelated mortality and impact of intensity of conditioning regimen. Bone Marrow Transplant. 2005;35:943-951. 40. Ekenel M, Iwamoto FM, Ben-Porat LS, Panageas KS, Yahalom J, DeAngelis LM, et al. Primary central nervous system lymphoma: the role ofconsolidation treatment after a complete response to high-dose methotrexate-based chemotherapy. Cancer 2008;113(5):1025-31. 41. Illerhaus G, Müller F, Feuerhake F, Finke J. High-Dose chemotherapy and autologous stem-cell transplantation for primary CNS lymphoma:updated results from a pilot and phase II study. ASH Annual Meeting Abstracts. Blood 2008 Nov;112(11):Abstract 3594.
LENFOMA TEDAVİSİNDE TRANSPLANTASYON 569 42. Levine JE, Harris RE, Loberiza FR Jr, Armitage JO, Vose JM, Van Besien K, et al. A comparison of allogeneic and autologous bone marrow transplantation for lymphoblastic lymphoma. Blood 2003 Apr;101(7):2476-82. 43. Labar B, Suciu S, Zittoun R, Muus P, Marie JP, Fillet G, et al. Allogeneic stem cell transplantation in acute lymphoblastic leukemia and non-hodgkin s lymphoma for patients <or=50 years old in first complete remission: results of the EORTC ALL-3 trial. Haematologica 2004;89(7):809-17. 44. Sweetenham JW, Pearce R, Taghipour G, Blaise D, Gisselbrecht C, Goldstone AH. Adult Burkitt s and Burkitt-like non-hodgkin s lymphoma outcome for patients treated with high-dose therapy and autologous stem-cell transplantation in first remission or at relapse: results from the European Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol 1996 Sep;14(9):2465-72. 45. Marks D et al. BSBMT Indications for Adult BMT. http://bsbmt.org/indicationstable/ july 2013 TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ