Neoadjuvan Sistemik Tedavi: Kime? Ne zaman? Ne şekilde?

Neoadjuvan Sistemik Tedavi: Kime? Ne zaman? Ne şekilde? Dr. Başak Oyan Uluç Yeditepe Üniversitesi Hastanesi Tıbbi Onkoloji Bölümü 12.4.13, Kocaeli

Terminoloji Neoadjuvan tedavi Primer sistemik tedavi Preoperatif tedavi İndüksiyon tedavi

Kime? Ne zaman? Ne amaçla? Inoperabl meme kanseri Operabl meme kanseri

Kesin Endikasyon: Inoperabl Hasta Lokal ileri evre, inoperabl meme kanseri (Evre IIIB, IIIC) T4 (T4a-c) N3 İnflamatuvar meme kanseri (T4d) AMAÇ: Inoperabl Operabl = OS ve DFS de artış Neoadjuvan: Standart tedavi yaklaşımı

Kesin Endikasyon Yok, Verilebilir I. Lokal ileri evre, operabl meme kanser (Evre IIIA) T3N1 N2? II. Adjuvan kemoterapi endikasyonu olan erken evre meme kanseri

Operabl hasta: Neoadjuvan vs. Adjuvan Avantajlar T ve N evresinde düşme: operabilite, meme koruyucu cerrahi Subklinik uzak metastazların erken tedavisi Uzun süreli sonlanım (OS) için erken belirteç (pcr) Dezavantajlar Tedavi sırasında progresyon: Operabl İnoperabl Bunun yararı gösterilmedi Standart prognostik faktörlerin kaybolması (T, N vb) Tedaviye yanıtın in vivo değerlendirmesi Etkisiz ilacın verilmesinin önlenmesi Araştırma: Biolojik sonlanımların araştırılması

NSABP- B18 N: 1593 Fisher et al. J Clin Oncol. 1997; 15(7):2483-2493 Wolmark et al. J Natl Cancer Inst Monogr 2001;30:96-102.

NSABP-B18: Tümör yanıtı Primer tümör yanıtı Nodal yanıt: Nod negatif hastalar pcr: %9 hiç tümör yok, %4 noninvasiv rezidü var

Neoadjuvan: Artmış meme koruyucu cerrahi Adjuvan NeoAdjuvan Mutlak fark: %8

NSABP-B18: Neoadjuvan vs. adjuvan Hastalıksız ve genel sağkalım farkı yok DFS OS 16 yıllık izlem sonuçları Rasgoti et al. J Clin Oncol. 2008; 265(5):778-85

NSABP-B18: pcr ın sonuca etkisi DFS OS pcr olan hastada Artmış hastalıksız sağkalım (HR: 0.47) Artmış genel sağkalım (HR: 0.28) Rasgoti et al. J Clin Oncol. 2008; 265(5):778-85

Neoadjuvan ile adjuvan kemoterapiyi karşılaştıran randomize çalışmalar Author Local Distant Breast And No.of Follow-up Failure Failure Survival Conservation Group Patient Stage (months) Rate Rate Rate (PST vs. AST) Fisher, NASBP 1,523 T1-3, N0-1, M0 96 * * * 67% versus 60% P=0.002 Gianni, ECTO 892 T1-3, N0-1, M0 23 NA NA NA 71% versus 35% P < 0.0001 Van der Hage, 698 T1c-4d, N0-1, M0 56 * * * 37% versus 21% Eortc NA Jakesz, ABCSG 423 T1-3, N0-2, M0 NA * * *NA Scholl, S6 390 T2-3, N0-2, M0 66 * * * 82% versus 77% Hastalıksız ve genel sağkalım: Benzer MKC: Neoadjuvan kolunda artmış Mastektomi için uygun olup, tedavi sonrası lumpektomi yapılanlarda lokal nüks daha fazla

Operabl hastada Adjuvan vs. Neoadjuvan: Metaanaliz 9 randomize çalışma: 3946 hasta Mortalite RR 1.00 (CI 0.9-1.12 Progresyon RR 0.99 (CI (0.91-1.07) Uzak nüks RR 0.94 (CI (0.83-1.06) Lokal-bölgesel nüks RR 1.22 (CI (1.04-1.43) Lokal-bölgesel nüks, neoadjuvan sonrası RT verilip, cerrahi yapılmayanlarda artmış. Mauri D, et al; JNCI 2005

Operabl olan her hasta neoadjuvan tedaviye uygun mu? HASTA SEÇİMİ Tedaviye yanıt olasılığı yüksek olan hastalara verilmeli En önemli belirleyici tümör alttipi (fenotipi)

Neoadjuvan kemoterapiye yanıtı etkileyen faktörler Tümör fenotipi: En önemli faktör Moleküler subtip pcr Normal meme benzeri %0 Luminal A (ER+, Her2-) %7-10 Luminal B (ER+, Her2+) %28 Her2(+) %45 Bazal-benzeri %35-45 Tedavide kullanılan ilaçlar ve süreleri Rouzier, Clin CancRes 05; Carey, Clin Canc Res 07

Kesin Endikasyon Yok, Verilebilir I. Lokal ileri evre, operabl meme kanser (Evre IIIA) T3N1 N2? Amaç: 1. Mastektomi >Meme koruyucu cerrahi II. Adjuvan kemoterapi endikasyonu olan erken evre meme kanseri Amaç: 1. Daha iyi kozmetik sonuç 2. Kemosensitivitenin saptanması İlaç geliştirmede hızlanma 3. Araştırma -> Cevabı belirleyen markerların saptanması

Günümüzde İlaç Geliştirme Süreci Zaman (10-15 yıl) ve para kaybı 1 milyar $

Trastuzumab ın adjuvan tedaviye ulaşma süreci

Neoadjuvan kemoterapi çalışmalarının yorumlanması ve karşılaştırılmasında sorunlar Heterojen hasta grupları Erken evre Lokal ileri- operabl Lokal ileri-inoperabl İnflamatuvar Farklı amaç ve hedef Farklı tümör alttipleri pcr tanım farklılıkları pcr (meme) pcr (meme+ln) pcr (invasiv+noninvasiv) pcr (invasiv)

Ne şekilde? Hangi ajanlar? Hangi sıra ile? Süre?

Hedef nedir? Patolojik tam yanıt (pcr) Bunu sağlamak için en etkin tedavi verilmeli

Etkin Neoadjuvan Kemoterapi Taksan eklenmesi NSABP-B27 Aberdeen GeparDuo Dose dense tedaviler GeparDuo AGO

Farklı neoadjuvan rejimlerini karşılaştıran randomize çalışmalar Taksan veya dose-dense tedaviler Meme Yazar ve Grup n Evre Rejim ccr(%) pcr(%) * koruma oranı (%) NSABP-B27 2,411 T1-3, N0-1, M0 AC x 4 40 9.8 61 AC x 4, Doc x 4 65 18.7 63 Von Minckwitz 913 T2-3, N0-2, M0 AT x 4 q2w 32.5 7.7 65 Antrasiklin + taksan: pcr (%14->%26) ve MKC Epi x 3, Tax x 3 q2w 18 66 Antrasiklin ve taksan: Ardışık daha iyi (GEPARDUO) AC x 4, Doc x 4 57.4 16.1 75 Untch, AGO 475 T2-4d, N0-2, M0 ET x 4 NA 10 55 Von minckwitz 248 T2-3, N0-2 AT x 4 q2w 5.7 10.3 69 Dose dense kullanım: pcr ve MKC GABG AT x 4 q2w + Tam 12.5 9.1 69 Penault-Llorca 200 NA AC NA 6 45 France AT 15 56 Buzdar, Houston 174 T1-3, N0-1, M0 FAC x 4 24 18 35 Tax x 4 27 6 46 Smith (Aberdeen/ 104 T2-4, N0-2, M0 CVAP x 8 33 15.4 48 TAX301) CVAP x 4, Tax x 4 56 30.8 67 Green 258 T1-3, N0-1 Pqwkx12, FACx4 NA 28.8 NA pq3wkx4, FACx4 13.6 ACCOG 363 ATx6 20 12 20 ACx6 17 16 20 *ccr: Klinik CR, pcr: İnvasiv ve in situ tümör yok

Antrasiklin ve taksana farklı ajanların eklenmesinin katkısı var mı? Kapesitabin Gemcitabin eklenmesinin katkısı yok.

Triple negatif hastalık Cisplatin

Triple negatif ve BRCA-1 mutant meme kanserinde neoadjuvant Cisplatin Patient Population Stage Regimen Pathological Complete Response, n (%) BRCA1 mutation 1 (n = 25) I III* Cisplatin 75 mg/m 2 q3w X4 18 (72%) Triple negative 2 (n = 28) II - III Cisplatin 75 mg/m 2 q3w X4 6 (22%)** Triple negative 3 (n = 51) II - III Cisplatin 75 mg/m 2 q3w X4 + bevacizumab 15 mg/ kg q3w X3 8 (16%) Triple negative 4 (n = 78) II - III Multiple cisplatin - based*** NA (32%) *Includes T1 (n = 10) and N0 (n = 18) **Including both patients with identified BRCA1 mutations ***Retrospective study subgroup analysis 1 Gronwald et al. J Clin Oncol 2009; 27(suppl):7s (abstract 502) 2 Garber et al. Breast Cancer Res Treat 2006; 105(suppl1):S149 (abstract 3074) 3 Ryan et al. J Clin Oncol 2009; 27(suppl):18s (abstract 551) 4 Leone et al. J Clin Oncol 2009; 27(suppl):37s (abstract 625)

Triple negatif hastalıkta cisplatin Standart tedaviye üstün mü? Standart tedaviye eklenmeli mi?

GEICAM 2006-03: Faz II, Bazal-benzeri MK, Neoadjuvan EC->T±Carboplatin Hasta grubu: Tm 2 cm + basalbenzeri MK R a n d o m i z e N=94 EC (90/600 mg/m2) q3w x 4 T (100 mg/m2) q3w x 4 EC (90/600 mg/m2) q3w x 4 T (75 mg/m2) +carboplatin (AUC:6) q3w x 4 + Bazal benzeri: Er-/PR-/Her2-/CK 5 ve CK6 ve/veya EGFR + Alba et al. ASCO 2011

Standart tedaviye carboplatin eklemek pcr ı arttırmıyor pcr (p: 0.6064) EC->T: %35 EC->T+Car: %30 Mastektomi oranı aynı Zaten alkilleyici almış olan hastalarda platinin ek yararı olmayabilir.

Standart neoadjuvan kemoterapi rejimi Ardışık verilen antrasiklin-bazlı rejim ve taksan ACx4-> 4x Docetaxel ACx4-> Paclitaxel (3 haftada bir, haftalık) Adjuvan tedavide verilen her rejim, neoadjuvan için de uygun 8 kür Tedavi cerrahi öncesi tamamlanmalı

Neoadjuvan kemoterapinin sıralaması fark eder mi?

Antrasiklin-Taksan sıralaması Taksan Antrasiklin Doz intensitesi daha iyi Taksan Antrasiklin pcr daha yüksek RDI=relative dose intensity Grade 4 toxicity occurred in 18% of patients in Doc EC group vs 40% in EC Doc group Wildiers et al. Lancet Oncol 2010;11:219

Kemoterapiye biyolojik ajan eklenmesi Anti-Her2 tedaviler Bevacizumab

Her2 (+) hastalık Kemoterapi + Anti-Her2 tedavi

Her-2 (+): Neoadjuvan kemoterapi ile pcr pcr: %20-65 En yüksek pcr: Taksan + tras Antrasiklin-bazlı KT+tras

Her-2 (+) Meme Kanserinde Neoadjuvan tedavi: Faz III çalışmalar KT ± Trastuzumab MD Anderson NOAH

KT ± Trastuzumab: Faz III çalışmalar MD Anderson çalışması Evre II-IIIA Her-2 (+) N=42 N: 23 N: 19 Paclitaxel q3wkx4 +trastuzumab qwkx12 Paclitaxel q3wkx4 FECx4 + trastuzumab qwkx12 Ek 22 hasta FECx4 C e r r a h i NOAH çalışması Paclitaxel +doxo+ Paclitaxel + trastuzumab Lokal ileri ve trastuzumab q3wk x3 q3wkx3 inflam. MK Her-2 (+) N=235 Paclitaxel q3wk x3 Paclitaxel+doxo q3wkx3 Lokal ileri ve inflam. MK Her-2 (-) N=99 Paclitaxel+doxo q3wkx3 Paclitaxel q3wk x3 Tras q3wkx4 + CMF q4wkx3 CMF q4wkx3 CMF q4wkx3 C e r r a h i

KT ± Trastuzumab: pcr Buzdar A, et al. Clin Cancer Res. 2007;13(1):228-233 Gianni L, et al. Lancet. 2010;375(9712):377-384.

Sorular Neoadjuvan tedavide en etkin anti-her2 ajan hangisidir? Trastuzumab Lapatinib Pertuzumab İkili anti-her2 inhibisyonu daha mı iyi? AntiHer2 tedavinin yanına kemoterapi şart mı?

Her-2 (+) Meme Kanserinde Neoadjuvan tedavi: Faz III çalışmalar KT ± Trastuzumab MD Anderson NOAH KT+ trastuzumab vs. KT + Lapatinib NeoALTTO GeparQuinto KT+Trastuzumab vs. KT+pertuzumab vs. KT +tras+pertu vs. Pertu+tras NEOSPHERE (faz II)

KT + Lapatinib vs. KT+ trastuzumab: Faz III çalışmalar NeoALTTO çalışması Operable, HER2-(+) (N = 455) GeparQuinto çalışması HER2-(+) T4, T3 T2 (HR-/N+) T1 (HR-/pN SLN +) (N = 455) Baselga et al: Lancet 2012; 379: 633 Untch et allancet Oncol 2012, 13: 135

KT + Lapatinib vs. KT+ trastuzumab: pcr T vs L: P=0.34 60 50 T vs T+L P=0.0001 %51.3 40 30 20 %24.7 L %29.5 T L + T %22.7 L T %30 P =0.04 Lapatinib Trastuzumab L+T 10 0 Neo ALLTO GEPARQUINTO Trastuzumab=Lapatinib Tras+Lapa>Trastuzumab Trastuzumab > Lapatinib Baselga et al: Lancet 2012; 379: 633 Untch et allancet Oncol 2012, 13: 135

Pertuzumab

HER Ailesi: Ligandın Bağlanması, Dimerizasyon, ve Fosforilazyon Pertuzumab: Her2 dimerizasyonunu engeller HER1/3 HER1/3 (Açık) (Kapalı) Lıgand Bağlanma noktası Pertuzumab: Domain 2 Trastuzumab: Domain 4 Ligand Dimerizasyon HER2 (Açık) Fosforilazyon Alt İleti Yolllarının Aktivasyonu Roskoski. Biochem Biophys Res Commun. 2004;319:1; Herbst. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004;59(suppl):21.

NeoSphere Çalışması BC = breast cancer; FEC 5-fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide; H = trastuzumab; P = pertuzumab; T = docetaxel Gianni L, et al. Cancer Res. 2010;70(24 Suppl): Abstract S3-2.

pcr oranı Kemoterapisiz %17 pcr 50 p = 0.01 40 16.8 mutlak fark 30 20 10 29.0% 45.8% 16.8% 24.0% 0 TH THP HP TP ITT, intent- to- treat; pcr, pathological complete response; H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxel Gianni L. Lancet Oncol. 2012 Jan;13:25.

HER-2 (+) meme kanserinde Neoadjuvan kemoterapi: Sonuç Sitotosik ajan: Taksan ve antrasiklin verilmeli Trastuzumab Kemoterapiye eklemeli: pcr 2 kat artar (%25 %45-65) Çalışma protokolü dışında antrasiklinle konkomitan verilmemeli (Kardiotoksisite riski) Lapatinibe göre daha etkin gözüküyor Kemoterapi + lapatinib Standart değil Lapatinib Yan etki fazla (diyare) ve hasta uyumu daha az İkili anti-her2 tedavi + kemoterapi pcr da artış Standart değil Bir grup Her2+hastada kemoterapi olmaksızın ikili anti-her2 tedavi yeterli olabilir. Standart değil

NEOADJUVAN KEMOTERAPİ + BEVACİZUMAB GeparQuinto NSABP B-40

Kemoterapi ± Bevacizumab: Sonuç pcr da artış yok Meme koruyucu cerrahide artış yok Altgruplara göre yarar: GeparQuinto: Triple negatif meme kanserinde NSABP-B40: Hormon (+) meme kanserinde Sonuç: Neoadjuvan kemoterapiye bevacizumab eklenmemeli

Ara değerlendirmede kemoterapiye yanıtsız hastada farklı kemoterapiye geçmenin faydası var mı? Aberdeen GeparTrio

GEPAR-TRIO Çalışması pcr OP 4 x NX %6 No Change R OP 4 x TAC %5 Kor biopsi: uni/bilateral ct2-4 cn0-3 Tm 2 cm* NX Vinorelbine Capecitabine Palpasyon / USG CR/ PR R OP TAC x 6 TAC Docetaxel Doxorubicin CTX +G-CSF OP TAC x 8 * Düşük risk dahil edilmemiş (T2 + ER/PgR pos. + cno + G1/2 + > 35 y) Huober et al. J Clin Oncol 2009; 27 (suppl): 12s (A524).

2 kür TAC sonrası klinik yanıt olmayanlarda vinorelbine+capecitabine TAC ile devam etmeye üstün mü? Cevapsız hastalarda, NX e geçilmesi pcr, klinik yanıt oranını artırmamış. Cevaplı hastalarda pcr: TACx6 = TACx8 Von Minckwitz et al. JNCI 2008; 100:552 Von Minckwitz et al. JNCI 2008; 100:542

Neoadjuvan sırasında erken yanıta göre tedavi değiştirme pcr oranını arttırmıyor Hastalıksız ve genel sağkalımda artış Her2 nonluminal ve triple negatif hastalık için geçerli değil Sorun: Kemoterapi direnci

Neoadjuvan tedavi ile pcr elde edilemeyenlerde adjuvan tedavinin yeri var mı?

AC-T içeren neoadjuvan tedavi sonrası adjuvan kemoterapi veya biyolojik tedavi kullanımının rolünü araştıran büyük prospektif randomize çalışma yoktur

Neoadjuvan tedavi sonrası rezidü kalanda adjuvan tedavi Hastaların %20-30 unda pcr pcr olmayan: Daha kötü prognoz Neoadjuvan sonrası adjuvan vermenin gösterilmiş yararı yok AC-T sonrası rezidü kalanda standart yaklaşım: Postop RT Adjuvan hormonal tedavi Her-2 (+): Trastuzumab total 1 yıl Preop kemoterapi (en az 4-6 kür) tamamlanmadıysa, postop tamamlanabilir.

Neoadjuvan kemoterapi sırasında progresyon: Önemli bir sorun mu?

Neoadjuvan kemoterapi sırasında progresyon: Önemli bir sorun mu? R/SD PD Progresyon: %0.9-7.6 ER/PR (+) %0.9-1.8 ER (-) ve HER-2(+) %7.6 Triple neg %4.2 Her-2(+): Trastuzumab alanda progresyon yok Günümüz modern tedavileri ile önemli bir sorun değil Caudle A S et al. JCO 2010;28:1821-1828

Neoadjuvan kemoterapinin kaç kür verilmeli?

Neoadjuvan kemoterapi süresi Endikasyona göre ve tedavi sırasındaki yanıta göre değişir LİMK olmayan operabl tümör: 4 kür yeterli olabilir 4-8 kür Planlanan kemoterapi, cerrahi öncesi tamamlanmalı

NEOADJUVAN HORMONAL TEDAVİ ER (+), Her2 (-) meme kanseri Kemoterapi ile pcr: <%10

Neoadjuvan hormonal tedavi çalışmaları Ajanlar n Süre Kli yanıt (%) USG yanıt(%) MKC (%) B24 T vs L 337 4 ay 36 vs 55 P<0.001 IMPACT T vs A vs A+T Neoadjuvan 330 3 ay AI, 36 tamoxifene vs 37 vs 39 üstün Klinik obj yanıt NS (%50) USG yanıtı PROACT T vs A 451 3 ay vs 50 MKC (%40) 314 * NS Semiglazov T vs E 151 3 ay 40 vs 76 P <0.05 ACOSOG Z1031 E vs L vs A 375 4 ay 60 vs 70 vs 65 NS 25 vs 35 P=0.04 20 vs 24 vs 28 NS 27 vs 36 NS 37.5 vs 60.5 NS NS 35 vs 45 P=0.02 22 vs 46 vs 26 P=0.03 31 vs 43 P=0.04 20 vs 37 P <0.05 Similar NS * Only hormonal therapy pcr %3 Eiermann et al Ann Ocol 2001; 12:1527 Smith et al JCO 2005;23: 5108 Cataliottiet al Cancer 2006 Semiglazov et al JCO 2005;23 :A530 Ellis et al. SABCS 2010

Neoadjuvan hormonal tedavi vs kemoterapi Semiglazov GEICAM Ajanlar n Süre Kli yanıt (%) E/A vs Adria +pacli Exe ± gose (premenop) vs EC D 121 118 3 ay x4 65 vs 64 NS USG yanıt (%) 40 vs 46 NS Postmenopozal ER (+), Her-2 (-) Kemoterapi 24 hf ve AI ile benzer yanıt Toksisite daha az 48 47 24 hf 48 vs 66 NS pcr (%) MKC (%) 3 vs 6 NS 33 vs 24 P=0.058-0 vs 6 65 vs 51 NS GEICAM: >%50 premenopozal Premeonopozal: KT daha iyi Postmenopozal: KT = AI Luminal MK: kemoterapiye yanıtsız değil Semiglazov et al cancer 2007;110:244 Alba et al. JCO 2010: A500

Neoadjuvan Hormonal Tedavi süresi ne olmalı? GB07 Study En az 4 ay Daha uzun kullanım MKC şansını arttırabilir. Carpenter et al SABCS 2009 Abs# 1082

Neoadjuvan hormonal tedavi alanlarda sağkalımı predikte eden faktörler Neoadjuvan kemoterapi: pcr Neoadjuvan hormonoterapi: pcr %3 pcr: Sağkalım üzerine etkisi yok Tedavi sonrası pt Nodal durum Ki-67 ER durumu Tedavi sonrası evre 0-1 Düşük PEPİ (0) PEPI skoru (Preop Endokrin Prognostik İndex) Düşük relaps riski Adjuvan kemoterapi yararı beklenmez Tedavinin 2-4. haftasında yüksek Ki67 düzeyi olanlarda neoadjuvan kemoterapi veya cerrahi? Ellis et al. JNCI 2008; 100: 1380

Neoadjuvan hormonal tedavi-sonuç Kimlerde yanıt yüksek? ER pozitiflik düzeyi: Allred skor 6 Kimlere verilebilir? Inoperabl, postmenopozal, kuvvetli ER (+) ve Her2 (-), düşük grad, ve kemoterapi verilmeyecek/istemeyen hasta Bu hastalarda ilk tercih kemoterapi Premenopozal hastalara verilebilir mi? Kemoterapi tercih edilmeli Süresi ne olmalı? Optimum süre belirsiz En az 4 ay Daha uzun süre MKC oranını arttırabilir

SONUÇ

Neoadjuvan kemoterapi KİME? NE ZAMAN? Adjuvan sistemik tedavi endikasyonu olan herkese Kesin endikasyon: Lokal ileri ve inoperabl NE ŞEKİLDE? Antrasiklin ve taksan bazlı olmalı Süre: 4-8 kür Her-2 (+) Trastuzumab eklenmeli, cerrahi sonrası 1 yıla tamamlanmalı Antrasiklinle kombinasyondan kaçınmalı

Neoadjuvan sistemik tedavi Neoadjuvan hormonal tedavi Inoperabl, yüksek ER (+), Her2 (-), postmenopozal, kemoterapi verilmek istenmeyen hasta Aromataz inhibitörü tercih edilmeli En az 4 ay verilmeli

Multidisipliner yaklaşım şarttır Medikal onkoloji Meme cerrahisi Radyasyon Onkoloji Patoloji Radyoloji

Teşekkür ederim