Endokrinolog için Renal Kemik Hastalığı (Renal Osteodistrofi) Olgu Tartışması Dr. Hüseyin DEMİRCİ Kırıkkale ÜTF, Endokrinoloji BD
Renal Osteodistrofi (ROD) Kronik böbrek hastalığında görülen, farklı kemik patolojileri ile ortaya çıkan, kompleks kemik hastalıklarının tanımıdır Gonzalez EA, Martin KJ. Comprehensive Clinical Nephrology. 2007, 869-881
Terminoloji Karmaşası! Renal Osteodistrofi mi? Kronik Böbrek Hastalığı (KBH)-Kemik Mineral Bozukluğu (KMB) mu? ROD nin klasik tanımı, KBH ile ilişkili farklı klinik tabloları ve kemik anormalliklerini kapsamaz ISN-KDIGO çalışma grubunun 2005 de İspanya da yapılan toplantısında, KBH nın bir komplikasyonu olarak gelişen kemik, mineral bozukluklarını ve kalsifik kardiyovasküler anormallikleri kapsayan daha geniş bir klinik sendromu tarifleyen KBH-KMB teriminin kullanılması tavsiye edildi KDIGO CKD MBD Work Group. Kidney International 2009; 76 (Suppl 113): S1 S130
Türkiye Kronik Böbrek Hastalığı Prevalansı Araştırması Chronic REnal Disease In Turkey CREDIT (2009) 18 yaş üzerinde 10872 kişi üzerinde; 23 ilde yürütülmüştür. TÜRKİYE DE KBH SORUNU: %15,7 KBH (Evre 1-5) Hasta Sayısı: 7.307.315
Soru-1: Son 3 ayda kaç ROD vakası ile karşılaştınız? A. 0 B. 1 C. 2 D. 3 E. 4 ve daha fazla
COSMOS : Avrupa KBH- KMB Güncel Tedavi Sonuçları K/DOQI Hedefleri içinde bulunan Hasta Oranları 21 AVRUPA Ülkesi Çok Merkezli Gözlemsel Çalışma 4500 Hemodiyaliz Hastası Cannata-Andia. NDT Pus 2008 İzlem Süresi: 3yıl
Böbrek=Nefrolog ROD KBH-KMB patogenezini daha kesin belirlemek ve efektif tedavi oluşturmak için nefrolog olmayan uzmanların da işbirliği ve ilgisi istenmelidir Endokrinolog, nefrolog, kardiyolog, patolog ve ortopedistten oluşan bir ekip tarafından tedavi edilmelidir j Bone Miner Metab 2008;24:434
VAKA 60 y K Şikayeti: Yaygın kemik ağrısı Hikayesi: Bir kaç yıldır gittikçe artan kemik ağrısı yakınması var. Bu nedenle fizik aktivitesi yetersiz, çoğu kez evde istirahat etmeyi tercih ediyor. Son 1 aydır artan, özellikle bacak kemiklerindeki ağrı nedeniyle ftr plk ne başvurmuş. Burada bakılan AKŞ ve Ca olması nedeniyle endokrinoloji plk ne yönlendirilmiş.
Özgeçmiş: 20 yıldır DM ve HT 10 yıldır Diyabetik retinopati 5 yıldır HD (Haftada 3 kez) Kullandığı ilaçlar: Humulin N 1x15 ü, Cozaar 1x100 mg, Phosex 3x2 tb, Rocaltrol 2x0.5 µg Hasta son zamanlarda iştahının azaldığını, yemekleri her zamankinden az yediğini, bu nedenle insülini azaltmasına rağmen kan şekerinin geceleri daha fazla olmak üzere sık sık düştüğünü söylüyor Hastaneye gelmeden önceki gece sabaha karşı şekeri düşmüş ve şeker almış
FM: TA: 125/60, Sistem muayenesinde belirgin patoloji yok
Laboratuvar-Ocak 2011 AKŞ (mg/dl) 190 Ca (mg/dl) 10.2 TKŞ (mg/dl) 198 Düzeltilmiş Ca 10.84 HbA 1 c (%) 8.2 P (mg/dl) 6.2 BUN (mg/dl) 112 Parathormon (pg/ml) 68 Kreatinin (mg/dl) 7.2 25(OH) vit D (ng/ml) 33 Na (meq/l) 141 Hb 12.5 K (meq/l) 4.1 Htc 36.5 T. Protein (g/dl) 6.4 BK 8800 Albumin (g/dl) 3.2 Plt 220000 AST (U/L) 23 TG/T. Kolesterol (mg/dl) 187/154 ALT (U/L) 27 HDL/LDL (mg/dl) 43/107 ALP (U/L) 100
Temmuz 2010 Ekim 2010 Ocak 2011 Kalsiyum 9.7 9.8 10.2 Düzeltilmiş Kalsiyum 10.02 10.52 10.84 Fosfor 6 5.9 6.2 Albumin 3.6 3.1 3.2 Alkalenfosfataz 128 108 100 HbA1c 7.8-8.2 Parathormon 147 138 68 25(OH)vitD 27-33
Soru-2: Hangi tip ROD? A. Hiperparatiroid kemik hastalığı (Osteitis fibrosa) B. Osteomalazi C. Adinamik kemik hastalığı
Renal Oteodistrofi Yüksek Döngülü ROD (Osteitis Fibroza) Düşük Döngülü ROD Mikst Tip ROD Adinamik Kemik Hastalığı (AKH) Osteomalazi Al ile ilişkili Al ile ilişkisiz
ROD için önerilen Kemik histomorfometrisine göre TMV sınıflaması Turnover Mineralizasyon Volüm Hiperparatiroid Yüksek N Yüksek Adinamik Düşük N/AN Düşük Osteomalazi Düşük AN N Mikst Yüksek AN N Moe SM ve ark. Kidney Int 2006
Diyaliz Hastalarında Histomorfometri ile Belirlenmiş Değişik ROD Formlarının Yüzdeleri 1993 ABD HD (n=117) 1993 ABD PD (n=142) 2000 İspanya PD (n=57) 2000 Tayland %30 PD (n=56) 2002 İsrail HD (n=96) OF 51 30 37 34 50 Mikst 11 4 0 20 20 Adinamik 36 61 63 41 24 Osteomalazi 2 6 0 5 6 Moe MS. PDI 24: 2004
(%) Ülkemizde ROD tipleri (İzmir) 224 HD hastası 80 70 60 50 40 %75 inde PTH <150 pg/ml 30 Kemik biyopsisi 20 10 Normal histoloji yok; Al depozisyonu yok 0 AKH HKH OM MKH %70 den fazlası adinamik kemik hastalığı G. Aşçı, EDTA Kongresi 2007
Prediyalitik Dönemde ROD Spektrumu SHPT 9 % Mikst 18 % Normal 38 % OM 12 % AKH 23 % Spasovski GB, et al. NDT, 2003
sıklık (%) AKH: %10-50, Son 15 yılda artış 60 Dünyadaki değişim 50 40 30 20 10 0 1983 1985 1987 1989 1991 1993 1995 1997 1999 2001 HPK Miks OM AKH Malluche HH ve ark. NDT 2003
Adinamik Kemik Hastalığındaki Artışın Olası Nedenleri PTH nın aşırı baskılanması Yüksek Ca içeren diyalizat kullanımı Ca içeren P-bağlayıcı kullanımı Uygunsuz D vitamini kullanımı Diyaliz popülasyonundaki değişim Daha yaşlı popülasyon Artan diyabetik hasta
Adinamik Kemik Hastalığı Tanım Histopatolojik olarak, kemikte tüm hücresel aktivitelerde azalma ile karakterize düşük döngülü bir renal osteodistrofi formudur
Aluminyum nedenli AKH Aluminyum - 1970-1980 lerde sık - Rölatif PTH eksikliği (Al): Kemikte mineralizasyonu bozar, osteoblast proliferasyonunu ve kollojen üretimini azaltır Paratiroid hücrelerinin proliferasyonunu ve aktifleşmesini engeller Kemik hücrelerine Ca giriş-çıkışını engeller Hiperkalsemi yaparak PTH nın salınımını azaltır
AKH Fizyopatolojisi (hipotez) Mg ++ Vit.D Rx VDR polimorfizm İyi P kontrolü Diyabet Rölatif Hipoparatiroidizm Osteoblastik PTH reseptör downregülasyonu Diyabet İleri yaş Yaş Malnutrisyon Üremik toksinler SAPD Kemik Yapım Hızı Growth faktörler Serum Ca Vit.D Rx Ca alımının artması (Ca içeren P bağlayıcılar) (Diyalizattaki Ca fazlalığı) Couttenye MM et al. Kidney International, 1999;56 (Suppl 73)
AKH Sonuçları Kırık riskinde artış Hiperkalsemiye eğilim Morbidite ve mortalitede artış Vasküler kalsifikasyon
Soru-3: Bu vakada kesin tanı için ne yapalım? A. Serum kemik alkalen fosfatazı B. DXA ile KMD C. Kemik biyopsi D. Direkt lomber grafi
AKH-Laboratuvar PTH düşük-normal Ca hiperkalsemi eğilimi Ca içeren fosfor bağlayıcılar D vitamini tedavisi Kemik ALP ALP normal düşük-normal
Hemodiyaliz Hastalarında Düşük Döngülü ROD Tanısında Kullanılan Biyokimyasal Belirteçler Parametre Cut-off Sensitivite Spesifite ALP 82.5 U/l % 75 % 100 Kemik ALP 12.9 ng/ml % 100 % 93.7 Coen G, et al. NDT,1998:13
Kemik markerları ve kemik histolojisi Bu konudaki bulgular çelişkili, yeni çalışmalar gerekli KBH evre 3-5D hastalarında kemik döngüsü markerlarının rutin olarak ölçümünü önermiyoruz (yapım: b-alp, osteokalsin, prokollojen tip I, terminal polipeptit; yıkım:tartarat rezistan asit fosfataz, tip I kollejen crosslinked telopeptit, cross-laps, pridolin, deoksipridolin) KDIGO kılavuzu 2009
Hemodiyaliz Hastalarında Düşük Döngülü ROD Tanısında Kullanılan Biyokimyasal Belirteçler Parametre Cut-off Sensitivite Spesifite PTH 79.7 pg/ml % 88.9 % 90.6 Coen G, et al. NDT,1998:13
AKH ve PTH PTH (pg/ml) Parametre Serum Kalsiyum (mg/dl) PTH (pg/ml) Serum Kalsiyum (mg/dl) Değer < 200 > 10 < 150 > 10 AKH için pozitif prediktif değer (%) 60 82.5 Salusky IB, et al. JASN, 2001;12
PTH nın kemik histolojisiyle ilişkisi PTH ve kemik oluşum hızı arasındaki ilişki çalışmalarda çelişkilidir: eski çalışmalar PTH ve kemik oluşum hızı arasında korelasyon gösterirken; yeni çalışmalarda bu bulgu yok KDIGO kılavuzu 2009
Kemik histolojisini göstermede PTH ve diğer biyokimyasal göstergeler Hiç bir çalışmada PTH nın başka bir biyomarker ile kombinasyonunun ek yarar getirdiği gösterilememiştir KDIGO kılavuzu 2009
Değişik PTH testleri diğer problemdir Biyopsi pratik olmadığından, PTH ölçümlerinin hedef değerlerin dışında olması tanısal değerlendirmede kullanılabilir KDIGO kılavuzu 2009
Kronik Böbrek Hastalığında DEXA Kemik mineral dansitesini ölçer, ancak kemik kalitesi (kemik mimarisi, remodelling oranı, yapısı, mineralizasyonu) hakkında bilgi vermez ROD tipi ile DEXA bulguları ilişkisi bilinmemektedir KBH evre 3-5D olan ve KMB bulguları bulunan hastalarda DEXA ile KMD ölçümü rutin olarak önerilmez. Çünkü bu tetkik genel popülasyondaki gibi kırık riskini göstermez ve ayrıca renal osteodistrofinin tipinin ayırımı konusunda yararı yoktur KDIGO kılavuzu 2009
AKH-TANI VE AYIRICI TANI Dinamik kemik biyopsisi (çift tetrasiklin işaretleme ile) ve histomorfometrik inceleme Altın standarttır. Çünkü renal osteodistrofi kompleks bir bozukluktur ve biyokimyasal tetkikler altta yatan histolojiyi çok iyi yansıtmamaktadır Normal kemik dokusu Mineralize kemik Aktif kemik oluşumu Osteoid Mineralize lameller kemik Sellüler bölge TS işaretleme Salusky IB, et al. JASN, 2001;12
Adinamik Kemik Hastalığı Histolojik Bulguları Kemik döngüsünde azalma Osteoblast sayısında ve aktivitesinde azalma Osteoklast sayısında ve aktivitesinde azalma Kemik yapım oranında azalma Normal veya azalmış osteoidler Hruska KA et al., NEJM,1995; 333(3) Salusky IB, et al. JASN, 2001;12
KBH evre 3-5D hastalarında aşağıdaki durumlarda kemik biyopsisi düşünülmelidir: Açıklanamayan kırık Süregen kemik ağrısı Açıklanamayan hiperkalsemi Açıklanamayan hipofosfatemi Olası aluminyum intoksikasyonu Bisfosfanatlarla tedavi öncesi Şiddetli ilerleyici vasküler kalsifikasyon Paratiroidektomi öncesi KDIGO kılavuzu 2009
Lateral vertebra gr. Radyolojik Bulgular Vasküler Kalsifikasyon Femoral arter kalsifikasyonu Pelvik arter kalsifikasyonu
Soru-4: Vakada en uygun tedavi yaklaşımı nedir? A. Aktif D vitamini ve kalsiyum asetatı keserim B. Kalsiyum asetat yerine kalsiyum karbonat veririm C. Tedavi değişikliği yapmam
ADİNAMİK KEMİK HASTALIĞI Korunma SAPD tedavisi gören İleri yaşlı Diyabetik Malnutrisyonu olan Öyküsünde steroid kullanımı olan Vitamin D ve Al veya Ca içeren fosfor bağlayıcı tedaviler esnasında AKH gelişebileceği akılda tutulmalıdır
ADİNAMİK KEMİK HASTALIĞININ TEDAVİSİ AKH plazma PTH düzeyi yükseltilerek ve kemik döngüsü hızlandırılarak tedavi edilebilir
AKH da Tedavi PTH sekresyonunu uyarmak için Hiperkalsemiden sakınmak Aktif vitamin D 3 kullanırken dikkatli olmak Düşük Ca içeren (1.25 mmol/l) diyalizat kullanmak Ca içeren fosfor bağlayıcılardan sakınmak Al ve Ca içermeyen fosfor bağlayıcıları tercih etmek Hipofosfatemi varlığında Diyalizata fosfor eklemek Vücuda Al girişini önlemek
Vitamin D Analogları 1.Kuşak Vit D - Kalsitriol ( 1,25 (OH)2 D3 ) hiperkalsemi, hiperfosfatemi riski 2. Kuşak Vit D - Alfakalsidol ( 1-alfa (OH) D3), Doxercalciferol (1-alfa(OH)D2) hiperkalsemi, hiperfosfatemi riski 3. Kuşak Vit D (Selektif Vitamin D reseptör aktivatörleri) - Paricalcitol (19-nor-1-alfa-25(OH)2 D2) - Maxicalcitol (22-oxa-1a,25-dihydroxyvitamin D3) Hiperkalsemi ve hiperfosfatemi riski daha az PTH baskılama etkinliği daha fazla Palmer SC, et al. Ann Intern Med 2007;147:840-53
D Vitamini Tedavisi ne zaman kesilmeli? Ca >10.2 mg/dl P> 6 mg/dl PTH < 150 pg/ml Ca X P > 55 KDIGO kılavuzu 2009
Diyalizat kalsiyum miktarını düşürmek 23 PD hastası, 16 ay süresince Diyalizat Ca 1.0 ve 1.62 mm, 2 kemik bx; 1.0 mm diyalizat kalsiyum gr: Daha düşük serum Ca, daha az hiperkalsemi PTH düzeyinde % 300 artış Kemik yapım hızında anlamlı artış, 14/9 u hala adinamik Haris A, Kidney Int 2006
Fosfor bağlayıcı ilaç kullanımında sorunlar Aluminyum İçeren Fosfor bağlayıcılar Alumiyum Toksisitesi Riski!!! Al ensefalopatisi Adinamik kemik hastalığı Eritropoetine dirençli mikrositik anemi Ca tuzları hiperkalsemi!!! metastatik kalsifikasyon riskinde artış!!! Adinamik kemik hastalığı riski
Kalsiyum içeren fosfor bağlayıcılar Hiperkalsemi Arterial kalsifikasyon Azalmış PTH düzeyi (150 pg/dl altında) Adinamik kemik hastalığı varlığında kullanılmamalıdır. KDIGO kılavuzu 2009
Sevelamer - Ca ve Al içermeyen bir fosfor bağlayıcıdır - Hiperfosfatemi kontrolünde benzer etkinliktedir Qunibi WY, et al. Kidney Int 65; 2004 - Kemik volümü, osteoblast yüzeyi ve kemik döngüsünü arttırıyor Mathew S, J Am Soc Nephrol 2006 - Kemik yapım hızında artış, AKH sıklığında % 66 dan % 55 e düşüş Ferreira A, J Am Soc Nephrol 2008
Sevalemer ile Ca içeren fosfor bağlayıcıların karşılaştırılması Tüm nedenli mortalite Kardiyovasküler mortalite -0.02-0.01 [-0.06 0.02] [-0.04 0.02] -0.2-0.1 0 0.1 0.2 Hospitalizasyon Kalsifikasyon skoru Ciddi yan etki Ciddi olmayan yan etki Ciddi GIS yan etki Ciddi olmayan GIS yan etki Hiperkalsemi Anlamlı fark yok Sevelamer ile hafifçe daha az Anlamlı fark yok Anlamlı fark yok Sevelamer ile % 33 daha sık Anlamlı fark yok Sevelamer ile % 21 daha az Tonelli M, et al. Nephrol Dial Transplant 22; 2007
Soru 5: Hastayı ne zaman kontrole çağıralım? A. On beş gün sonra B. Bir ay sonra C. Üç ay sonra D. Kontrole gerek yok
Tedavi değişikliğinden sonra parametrelerin takip sıklığı Serum Ca ve P düzeyleri ilk 1 ay her 2 haftada bir, sonra ayda bir Plazma PTH düzeyleri en az 3 ay boyunca aylık, hedef değerlere ulaşınca 3 ayda bir ölçülmelidir K/DOQI kılavuzu 2003
Hedef KBH evre GFR (ml/dk) PTH (pg/ml) Kalsiyum (mg/dl) Fosfor (mg/dl) CaXP (mg 2 /dl 2 ) 3 30-59 35-70 8.4-10.2 2.7-4.6 < 55 4 15-29 70-110 8.4-10.2 2.7-4.6 < 55 5 <15-diyaliz 150-300 8.4-9.5 3.5-5.5 < 55 K/DOQI kılavuzu 2003
VAKA Bir ay sonraki değerler Ocak 2011 Şubat 2011 Kalsiyum 10.2 9.4 Düzeltilmiş Kalsiyum 10.84 10.04 Fosfor 6.2 6.1 Albumin 3.2 3.2 Alkalenfosfataz 100 116 Parathormon 68 95 25(OH)vitD 33 32
Adinamik Kemik Hastalığı-Çıkarımlar Adinamik kemik hastalığı masum değil Kardiyovasküler hastalık ve mortalite riski KBH da muhtemel en sık kemik lezyonu Bozulmuş kalsiyum metabolizmasıyla ve baskılanmış PTH ile ilişkili Bir kısmı iyatrojenik! Kalsiyum yükünü azaltmak ve PTH sekresyonunu uyarmak en önemli koruyucu ve tedavi edici yaklaşım
Yanıtlanması gereken sorular Yapılan yeni çalışmalar ışığında kalsiyum, fosfor ve PTH düzeyleri ve Ca x P için yeni hedeflerin belirlenmesi gerekir mi? Prognozu iyileştirmek açısından kalsiyum, fosfor ve PTH kontrolü eşit derecede mi önemlidir; değilse hangisi daha öncelikli hedef olmalıdır? Kemik döngüsü ve mortalite açısından düşük PTH mı, yoksa yüksek PTH mı daha tehlikelidir? D vitamini kullanımının sağkalım avantajı olduğunu gösteren çalışmalar nedeniyle, bu ajanların kullanımını biraz daha liberalleştirelim mi?
Sabrınız için teşekkürler