Radyoterapiye Bağlı İkincil Kanserler Dr. Meral Kurt Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Radyasyon Onkolojisi AD 2. Ulusal Kanser Kongresi 213
Radyoterapiye Bağlı İkincil Kanserler Erken tanı, tedavi yöntemleri ve destek bakımdaki gelişmeler sonucu kanserden sağ kalanların sayısı artmıştır ve tüm kanserler birlikte ele alındığında 5 yıllık sağ kalım oranı %66 dır (SEER/S. F. Altekruse 21). Radyoterapi tüm kanser hastalarının %5 de kullanılan bir tedavi yöntemidir; Kanser rekürrens riskini azaltır, Tümör kontrolünü ve sağ kalımı geliştirir.
Radyoterapiye Bağlı İkincil Kanserler İlk kanser tedavisinin tetiklemesi ve uzamış sağ kalım, İkincil kanser geliştirme riski taşır. İkincil kanserler bütün kanser tanılarının %18 ni oluşturur. En sık görülen kanserler arasında 3. sırada yer alır. (SEER/ A. B. Gonzales 211 ) Toplum ile karşılaştırıldığında kanserden sağ kalanlar %14 daha fazla riske sahiptir; -Yaşam tarzı, -Genetik faktörler, -İlk kanser tedavisi ile ilişkilidir.
Radyoterapiye Bağlı İkincil Kanserler Kanser tanılı sağ kalan erişkinlerde Radyoterapiye bağlı ikincil kanser riski <%1 tür (SEER/ A. B. Gonzales 211 ). Radyoterapiden kaynaklanan kanserlerin karakteristik özellikleri -İlk kanser ve ikincil kanserin histolojik özellikleri farklıdır, -İkincil kanser ilk kanserin Radyoterapi alanı içinde veya alan kenarına yakındır, -İkincil kanser gelişimi için 5 yıl veya daha fazla latent periyod gereklidir.
Radyoterapiye Bağlı İkincil Kanserlerde Artma Endişesi Meme ve prostat kanseri nedeni ile tedavi görmüş erken evre hastalarda 15 yıllık sağ kalım beklentisi yaklaşık %75 tir. Tahmini radyasyonun indüklediği kanser gelişim riski 198 lerde tedavi görmüş prostat kanserli +1 yıl yaşam beklentisi olan hastada %1,25 tir (SEER/ A. B. Gonzales 211 ).
Radyoterapi/Cerrahi ile tedavi edilmiş 2, prostat kanserli hastada ikincil kanser oranları (1984 to 25) vs. matched prostate cancer patients who underwent surgery Proportion with no second primary cancer 1..8.6 Surgery Radiotherapy 14% 28%.4.2. Data from William Beaumont Hospital 5 1 15 2 25 Time (years) Huang et al 211
Erişkinlerde Radyoterapi sonrası ikincil kanserlerin görülme sıklığı (SEER/ A. B. Gonzales 211 ).
Lifetime attributable cancer risk per 1 6 individuals exposed to 1 mgy Orta yaşta radyasyona maruz kalanlarda yaşam boyu kanser riski yüksektir 5 From BEIR-VII (26) 4 4 3 2 Female 2 Shuryak et al 21 1 Male 1 2 3 4 5 6 7 8 Age at Exposure BEIR BEIR-VII 2 4 6 8 Age at Exposure Gençlik döneminde tedavi edilmiş, yaşam beklentisi fazla hastalarda RT bağlı ikincil kanserlerin önemi artmaktadır. *Biologycal Effect of Ionizing Radiation
Excess lifetime risk Işınlama sırasında yaşın fonksiyonu olarak yaşam boyu absolu risk 6 4 3 4 2 2 1 ALL CANCERS 8 6 4 2 LIVER CANCER 3 COLON CANCER 2 1 6 LUNG CANCER 4 2 12 8 BREAST CANCER 12 STOMACH CANCER 8 3 2 BLADDER CANCER 2 4 6 8 4 4 1 2 4 6 8 2 4 6 8 Age at exposure (years) Excess lifetime risks per.1 Gy per 1 5 persons 2 4 6 8 Blue = BEIR VII (26) Red = 21 analysis Shuryak et al JNCI 21
Erişkinlerde Radyoterapi sonrası ikincil kanserlerin görülme sıklığında radyasyon dozu ile orantılı artma eğilimi vardır (SEER/ A. B. Gonzales 211 ).
Erişkinlerde Yüksek doz RT uygulaması sonrası geçen latent dönem ile ikincil kanser görülme sıklığı artar (SEER/ A. B. Gonzales 211 ). Latency 5 9 yrs Latency 1 14 yrs Latency 15+ yrs 1st cancer site RR(95% CI) RR(95% CI) RR(95% CI) p-trend Oral/pharynx (excl lip) 1.12(.99 1.27) 1.14(.95 1.38).95(.74 1.22).34 Rectum * 1.13(.94 1.35) 1.33(1.3 1.7).91(.64 1.27).54 Larynx 1.57(1.8 2.36) 1.4(.66 1.7) 1.29(.75 2.3).45 Lung (non-small cell) 1.12(.98 1.27) 1.37(1.12 1.65) 1.62(1.23 2.9).79 Female breast 1.17(1.5 1.3) 1.42(1.24 1.62) 1.56(1.34 1.81).13 Cervix (external beam) * 1.18(.79 1.75) 1.55(1. 2.4) 2.59(1.84 3.68).32 Endometrium (external beam) * 1.3(1.8 1.56) 1.99(1.6 2.47) 2.18(1.78 2.65) <.1 Prostate (external beam) * 1.39(1.29 1.5) 1.59(1.41 1.8) 1.91(1.53 2.38).31 Thyroid *.89(.49 1.55) 1.3(.47 2.14) 1.21(.64 2.17).47
Güncel radyoterapiye bağlı ikincil kanser gelişim riskini saptarken Retrospektif epidemiyoloji çalışmalarında radyoterapi protokollerinde; - Toplam verilen doz farklı, -Fraksiyonasyon ve doz rate farklı, -Normal doku doz dağılımı farklıdır.
Radyoterapiye Bağlı İkincil Kanserler IMRT X 3B KRT Modern IMRT tekniği normal dokuların yüksek doz alan miktarını minimize eder Fakat düşük doz alan normal dokuların geniş bir volümünün artmasına sebep olur -Çok alan sayısı, -Daha fazla sızıntı, -Daha yoğun serpinti. Yüksek doz alan küçük volüm=3b KRT? Düşük doz alan geniş volüm=imrt?
Cancer Risk İkincil Kanser IMRT vs. 3BKRT Radyasyonun indüklediği karsinogenezde doz-cevap eğrisinin şekli anahtar rol oynar High doses don t matter High doses do matter OR total dose IMRT yüksek dozu minimize ederek yardımcı olamaz IMRT nin ekstra düşük dozları kötüdür total dose IMRT yüksek dozları minimize ederek yardımcıdır IMRT nin ekstra düşük dozları daha az önemlidir
Yüksek dozlarda Karsinogenezisin Standart Modeli: Onkojenik transformasyon& Hücre ölümü arasındaki ilişki Gray 1965 SURVIVAL ONCOGENIC TRANSFORMATION TRANSFORMATION DOSE
Breast cancer excess relative risk Epidemiyoloji çalışmalarında yüksek dozlarda risk küçük değildir B Median age at exposure:23 Median attained age: 42 5 4 3 A-bomb data Hodgkins data Standard model RT-induced breast cancer 2 1 5 1 15 2 25 3 35 4 45 Dose (Gy) Hodgkins data: Travis 3, Van Leeuwen 3
Lung cancer excess relative risk V36 Epidemiyoloji çalışmalarında yüksek dozlarda risk küçük değildir A Median age at exposure:45 Median attained age: 58 15 A-bomb data Hodgkins data Standard Model 1 RT-induced lung cancer 25 2 15 12 8 5 1 4 5 5 1 15 2 25 3 35 4 45 Dose (Gy) Hodgkins data: Gilbert 23
Radyoterapi sürecinde hücre sayıları ve takip eden normal doku repopulasyonu End RT Radiation-induced pre-malignant cells Sachs & Brenner 25
Yüksek dozlarda kanser riskinde 3. önemli mekanizma: Organ repopulasyonu sürecinde premalign hücrelerin proliferasyonudur Sachs & Brenner 25
Yüksek dozda kanser riskini nasıl hesaplamalıyız? Hangi organa, yaşa ve cinsiyete spesifiktir? 1. Düşük dozlarda (~2 Gy) tahmini risk değerleri (yaş, cinsiyet ve spesifik organ) A-bombası yaşayanlarından elde edilmiştir 2. Düşük dozlardaki relatif risk Batı toplumlarındaki belirli yaş ve cinsiyetteki populasyona uyarlanırken standart model kullanılmıştır 3. Fraksiyone edilmiş yüksek dozlara mekanistik model kullanılarak düşük doz riski ekstrapole edilmiştir 4. (initiation/killing/repopulation) Sachs & Brenner 25
Breast cancer excess relative risk Radyasyonun indüklediği meme kanseri:yüksek dozlarda tahmini relatif risk B Median age at exposure:23 Median attained age: 42 5 4 Hodgkins data Repopulation model Mean Simplified exposure age: model 23 3 2 1 5 1 15 2 25 3 35 4 45 Dose (Gy) Brenner et al 26 JNCI 98: 1974-86 (26) PNAS 12:134-5 (25)
Radyasyonun indüklediği akciğer kanseri: Yüksek dozlarda tahmini relatif risk A 1 5 Lung cancer excess relative risk15 Median age at exposure:45 Median attained age: 58 Hodgkins data Repopulation model Mean Simplified exposure model age:45 5 1 15 2 25 3 35 4 45 Dose (Gy) 25 2 15 1 5 12 8 4 Brenner et al: JNCI 98: 1974-86 (26) PNAS 12:134-5 (25)
Cancer Risk İkincil Kanser IMRT vs. 3BKRT Radyasyonun indüklediği karsinogenezde doz-cevap eğrisinin şekli anahtar rol oynar High doses don t matter High doses do matter OR total dose IMRT yüksek dozu minimize ederek yardımcı olamaz IMRT nin ekstra düşük dozları kötüdür total dose IMRT yüksek dozları minimize ederek yardımcıdır IMRT nin ekstra düşük dozları daha az önemlidir
ERR contribution / unit dose Volume exposed to given dose Excess relative risk after 2 years Modern Radyoterapi Protokolleri için ikincil kanser riski tahmininde bu yaklaşımları kullanabiliriz 7 Bilateral breast DVH 6 3 year old female, 35 Gy mantle RT, 2 fractions + 5 4 3 2 1 Breast cancer ERR after 2 years 3 year old female, 2 fractions 1 2 3 4 Dose (cgy) 1 2 3 4 Dose (cgy) Contributions of different doses to the overall risk ERR = 2.1 [1.1, 6.1] V1 V5 Koh et al 27 1 2 3 4 Dose (cgy)
Radyoterapiye Bağlı İkincil Kanserler Radyoterapide: -Doz, -Doz hızı, -Işınlanan volümün boyutu, -Doz dağılımı dikkate alınarak Maksimal tolerabl doz yerine, minimal effektif doz kullanılabilir Tubiana M,Radiotherapy and Oncology 29
Teşekkürler