HİPERTERMİK PERFÜZYON KEMOTERAPİSİ (HİPEK) PERİTONEAL MALİGN MEZOTELYOMA Dr. Mehmet Emin Kalender Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi 5. Türk Tıbbi Onkoloji Kongresi, Antalya 20.03.2014
VAKA SUNUMU
VAKA SUNUMU 40 yaşında kadın Şikayeti: Karın ağrısı, halsizlik, ağızda tat bozukluğu Şikayetleri 4-5 gün önce başlamış. Karın ağrısı epigastrik bölgede, yemekle ilişkisiz. Alt ve üst endoskopide bir patoloji saptanmamış. Özgeçmiş: Obezite, HT, appendektomi.
Laparoskopik kolesistektomi op. Batında nodülariteler. Biyopsi: Epitelyal tip MM. Batın BT: Çok yaygın olmayan peritoneal tm. Karaciger metastazı yok. Plevrada nodül ve sıvı yok. Hastanın asbest maruziyeti yok. CA 125: 11 IU/mL (0-35). Tam kan sayımı: Hafif anemi ve hafif trombositoz.
1 ay sonra Peritonektomi operasyonu. 4 lt asit. Diafragm, ince barsak, kolon ve uterusta hafif hastalık var. Komplet sitoredüksiyon yapılmış. HİPEK: Cisplatin (50 mg/m 2 ) ve of adriamisin (15 mg/m 2 ) 90 dakika 41.5 C de uygulanmış. Paklitaxel 20 mg/m 2 : İntraperitoneal 5 siklus uygulanmış. Hasta post-op kemoterapi kabul etmemiş.
Post-op patolojik inceleme: Omentum: 400 200 50 mm Makroskopik olarak peritonda yaygın tm. Malign mezotelyoma (Epitelyal tip) Nükleer atipi: Minimal-orta. Mitoz: (nadir) <1/10 high-power field. Tümör nekrozu yok.
2 yıl sonra epigastrik ağrı, reflü, karın ağrısı, kabızlık şikayeti. Batın BT: Normal. Laparotomi ve ikinci peritonektomi op. İnce barsak ve sağ kolonda adezyonlar, barsak ve mezenterde az sayıda nodül. Patoloji: Malign mezotelyoma (Makroskopik olarak yaygın olmayan peritoneal hastalık.) Ağrının sebebi adezyon olarak kabul ediliyor.
Adezyonlar opere edilmiş, intraoperatif USG, şüpheli yerlerden biyopsi alınmış. Per-op tekrar HİPEK (Cisplatin 200 mg + mitomisin C 25 mg/90 dakika/41.5 C). Hasta postoperatif kemoterapiyi yine kabul etmemiş.
7 ay sonra paraspinal kitle: Opere edilmiş. Patoloji: Fibrozis ve hafif kronik inflamasyon. 11 ay sonra adezyon ve herni tamiri içim tekrar laparotomi. 2 ay sonra adezyon ve abse nedeniyle tekrar laparotomi. Antibiyoterapi ile yaraları iyileşmiş. Tanıdan itibaren geçen süre: 7 yıl Hayatta ve sağlıklı.
MALİGN MEZOTELYOMA
Malign Mezotelyoma Nadir bir kanser tipi. Erkeklerde daha sık. Hastaların çoğu tanı sırasında ileri evrede. Mezotelyomaların %10-20 si peritonda gelişir. Medyan sağkalım yaklaşık 1 yıl. Kür çok nadir.
Malign Mezotelyoma Etyolojik faktörler: Asbestozis (Amphibole fiber) Genetik faktörler (?) Asbeste maruz hastalarda genelde ileri yaşlarda ortaya çıkar (Medyan 58 yaş) (Asbest maruziyetinden ortalama 20-49 yıl sonra). Asbest maruziyeti olan ülkelerde insidansı yüksek.
Peritoneal Malign Mezotelyoma Prognoza göre 7 farklı patolojik tip 3 farklı grupta sınıflandırılmış (Washington Cancer Institute): 1. Kötü prognoz: Sarkomatoid, deciduoid ve bifazik tip. 2. Intermediate prognoz: Papiller ve epitelyal tip. 3. İyi prognoz: Düşük grad ve multikistik tip.
PMM Evreleme
PMM: Peritoneal cancer index Peritoneal cancer index ( pci ). (0-39). Cerrahi sırasında veya pre-op BT ile hesaplanır. Agresif komplet sitoredüksiyon ve palyatif debulking cerrahi girişim kararında önemli.
Tedavi Seçenekleri Cerrahi, Kemoterapi, Radyoterapi. Tedavi; deneyimli, multidisipliner bir ekip tarafından yürütülmelidir.
Malign Mezotelyoma Mezotelyoma, biyolojik davranışı açısından diğer solid tümörlere benzememektedir. Mezotelyoma hücrelerinde proteaz eksikliği nedeniyle plevra, periton önemli bir sınırlayıcı engel olarak hastalığın uzun süre lokal evrede kalmasını sağlamaktadır.
Malign Mezotelyoma Mezotelyomalı hastaların %85 inde uzak organ metastazı saptanmamaktadır. Hastaların çoğunda lokal tutulumlara bağlı olarak genel durumun bozulduğu ve ölüme yol açtığı düşünülmektedir (En sık ölüm sebepleri: Barsak obstrüksiyonu, kaşeksi ve pulmoner emboli). Lokal kontrol: HİPEK??
Malign Mezotelyomada Cerrahi Sırasında Hipertermik Perfüzyon Kemoterapisi (HİPEK)
HİPEK HİPEK 20 yılı aşkın süredir değişik kanser türlerinde uygulanmaktadır (Over, appendiks, kolorektal, mide ca, vs). Hipertermi: Hücre kültüründe 42.5-43 C ısıya maruziyet tümör hücrelerinde normal hücrelere göre daha öldürücü. Hayvan ve insan hücre modellerinde hipertermi ile KT ajanlarının sitotoksik etkileri artmakta.
HİPEK Hipertermi tek başına bile sitotoksiktir ( heat shock proteinleri oluşumu). Kanser dokularında termoregülasyon iyi değildir, sınırlı vazomotor cevap vardır ve uzun süre ısı maruziyeti ile masif hücre yıkımı gerçekleşir.
Hipertermik Kemoterapi HİPEK uygulanan kemoterapötik ajanın etkinliğini arttırır: 1. İlacın periton/plazma konsantrasyonu yüksek, 2. Hipertermi ile sinerjistik etki (İlacın permeabilitesi artar) 3. Post-op erken dönemde uygulandığı için post-op adezyonlar gelişmediğinden ilaç tüm yüzeylere yayılır.
Hipertermik Kemoterapi Agresif sitoredüktif cerrahi ile periton ve batında rezidüel hastalık kalmayacak şekilde makroskopik hastalık temizlenir. HİPEK ile mikroskopik hastalık hedeflenir. (IP KT penetrasyonu 2-5 mm tümör boyutu ile sınırlı). Peritoneal Malign Mezotelyomada İP kullanılmış ajanlar: Cisplatin ± doksorubisin Cisplatin ve mitomisin Mitomisin 5-Fluorourasil ve paklitaksel
İntraperitoneal Hipertermik Kemoterapi HİPEK etkinliğini etkileyen en önemli faktör debulking cerrahi sonrası CC-score sonucudur. ( The completeness of the Cancer resection ) Cerrah tarafından hesaplanır. CC-0: Makroskopik rezidüel kanser yok. CC-1: Rezidüel nodül <2.5 mm, CC-2: Rezidüel nodül 2.5-25 mm arası, CC-3: Rezidüel nodüller >25 mm.
HİPEK nasıl uygulanır? Cerrahi girişim ile maksimum sitoredüksiyon KT ajanı (Cisplatin) 2-2.5 lt peritoneal diyaliz solüsyonu ile 42 C de dilüe edilir. Belmont hipertermi pompası ile tek kateterden intraperitoneal ( inflow catheter ) bölgeye uygulanır. Aynı zamanda intraabdominal drenaj kateterinden drene edilir. 60 dk süre ile uygulanır. HİPEK sonrası renal komplikasyonları önlemek için: 50 ml/kg/24 saat %0.9 NaCl, dekstroz veya TDP infüzyonu.
HİPEK Genellikle Cisplatin veya türevleri kullanılsa da başka kemoterapik ilaçlar da tek başına veya ek olarak kullanılmaktadır. Değişik çalışmalarda cisplatin dozu 50-400 mg/m2 arasında uygulanmıştır. İlaç dozu arttıkça etkinlik artar. Nefrotoksisite (!!!!).
HİPEK ÇALIŞMALARI
HİPEK Diffüz malign peritoneal mezotelyomada sitoredüktüf cerrahi ve per-op HİPEK faz I-II çalışmalarında sağkalım faydası gözlenmiş. (Cerrahi girişim + sistemik KT ile medyan sağkalım: 6-15 ay) (Sadece intraperitoneal KT ile medyan sağkalım: 6-9 ay)
HİPEK
National Cancer Institute, USA. 49 PMM hastası Sitoredüktif cerrahi sonrası HİPEK (Cisplatin) Post-op 7-10 gün arası bir defa intraperitoneal 5-FU + Paklitaksel infüzyonu (EPIC) (Early Postoperative Intraperitoneal Chemotherapy. Post-op komplikasyon: %25 Medyan PFS: 17 ay Medyan sağkalım: 92 ay 5 yıllık sağkalım: %59
15 PMM hastası. 1989-2004. Fransa. Sitoredüktif cerrahi sonrası HİPEK (Cisplatin ve Mitomisin C) Cerrahi sonrası 11 (%75) hastada CC skoru 0-1. Post-op ölüm yok. Medyan sağkalım 5 yıllık Tüm hastalar (n:14) 35.6 ay Sağkalım (%) CC 0-1 hastalar (n:11) 37.8 ay 43.8 CC 2-3 hastalar (n: 3) 6.5 ay (p<0.01) 0 Anlamlı prognostik faktörler: Debulking cerrahi ve tümör yaygınlığı
Washington Cancer Institute, USA. 100 PMM hastası. 69 hastada Sitoredüktif cerrahi. Sitoredüktif cerrahi sonrası HİPEK (Cispl+Doksorubisin) Post-op 1-5 gün arası intraperitoneal Paklitaksel infüzyonu (EPIC) (Early Postoperative Intraperitoneal Chemotherapy). Grad 3-4 morbidite: %24 ve %11. Post-op mortalite: %5. Tüm hastalar medyan sağkalım: 52 ay. 1,3,5 ve 7. yıl OS: %78, %55, %46, %39.
Bu çalışmanın 2007 yılında güncellenmiş verileri: Sitoredüktif cerrahi sonrası HİPEK ve EPİC uygulanan 62 PMM hastası. Medyan sağkalım: 79 ay. 3 yıllık sağkalım: %58 5 yıllık sağkalım: %50
22 MPM hastası. 1989-2006. Fransa. Sitoredüktif cerrahi sonrası HİPEK. 11 hastada optimal sitoredüktif cerrahi. Post-op ölüm yok. Tüm hastalarda medyan sağkalım: 36.9 ay. Anlamlı tek prognostik faktör: Maksimum sitoredüksiyon
Çok merkezli (8 merkez), 401 PMM hastası. Ortalama yaş: 50. Erkek hasta oranı: %56. Medyan takip süresi: 33 ay. Farklı HİPEK rejimleri. 187 (%46) hastada komplet sitoredüksiyon. 33 (%8) hastaya HİPEK uygulanmamış. Per-op komplikasyon: %46. Post-op mortalite: %2. Medyan sağkalım: 53 ay. 3 ve 5 yıllık sağkalım: %60 ve %47.
National cancer Institute, Milan, İtalya. 83 PMM hastası. Sitoredüktif cerrahi sonrası HİPEK HİPEK: Cispl+ Doksorubisin veya Cispl+ Mit C Operatif mortalite: %2.4 Medyan sağkalım: 44 ay. 5 yıllık sağkalım: %49.5 10 yıllık sağkalım: %45.5
Istituto Nazionale Tumori, Milan, İtalya. 108 PMM hastasına sitoredüktif cerrahi sonrası HİPEK (cisplatin + doksorubisin veya mitomycin-c) Post-op mortalite: %1.9, Major morbidite: %38.9 Medyan takip süresi: 48.8 ay. Medyan sağkalım: 63.2 ay. Medyan PFS: 25.1 ay. OS ve sağkalımla ilişkili parametreler: epitelyal histolojik alt tip, lenf nodu negatifliği, Ki 67 %10
HİPEK ajanlarından hangisi daha etkili olabilir??
Wake Forest Medical Center, USA. 15 yıllık periyot. 38 PMM hastası. Ortalama yaş: 55 Erkek/ kadın: 2 %65 oranında R0-1 ve R2a rezeksiyon. HİPEK ilaç: Mitomisin C ve son 7 yıl Cisplatin. 5 yıllık sağkalım: %17. Cispl vs Mit C: Medyan OS: 40.8 ay vs 10.8 ay.(p>0.05) 3 yıllık sağkalım: %80 vs %42
PERİTONEAL MALİGN MEZOTELYOMADA HİPEK İÇİN PROBLEMLER
PROBLEMLER Optimal sitoredüksiyon için hangi hastalar uygundur? Optimal sitoredüksiyon zor ve %46 ya ulaşan oranlarda morbiditeye sebep olabiliyor. Cerrahi merkez tecrübesi. Nadir bir hastalık olduğundan çalışmalar faz I/II. Etkinlik ve güvenlik için level 1 kanıt yok. Merkezlerde farklı HİPEK protokolleri. Hangi protokol etkili??
GAZİANTEP ÜNİVERSİTESİ TECRÜBESİ
Malign plevral effüzyonlu 44 hasta. Grup 1: Plörektomi/dekortikasyon/akciger rezeksiyonu sonrası HİPEK (19 hasta) (E/K: 14/5) Grup 2: Talk plörodezis (13 hasta) (E/K: 6/7) Grup 3: VATS yöntemi ile plörektomi/dekortikasyon (12 hasta) (E/K: 7/5)
Median sağkalım: Grup 1, 2 ve 3: 15 ay, 6ay ve 8 ay. (p<0.05) 1 yıllık sağkalım oranları: Grup 1, 2 ve 3: %54.7, %0.6 ve %0.8 (p<0.05) Grup 2 ve 3 arasında anlamlı sağkalım farkı yok.
Metastatik plevral malignitelerde; Sitoredüktif cerrahi sonrası HİPEK uygulaması ile talk plörodezis ve plörektomi/dekortikasyon girişimlerine göre daha iyi sağkalım gözlenmiştir.
SONUÇ MPM'de tedavi multidisiplinerdir, Uygun PMM hastaları optimal sitoredüksiyon sonrası HİPEK uygulaması için uygun merkezlere refere edilebilir. ( 5th International Workshop on Peritoneal Surface Malignancies).
SORU veya KATKI?????
TEŞEKKÜRLER